常見(jiàn)消化道反應(yīng)

1、會(huì)計(jì)學(xué)1常見(jiàn)消化道反應(yīng)常見(jiàn)消化道反應(yīng)第1頁(yè)/共65頁(yè)第2頁(yè)/共65頁(yè)第3頁(yè)/共65頁(yè)化療等相關(guān)治療所導(dǎo)致的嘔吐化療等相關(guān)治療所導(dǎo)致的嘔吐第4頁(yè)/共65頁(yè)化療等相關(guān)治療所導(dǎo)致的嘔吐化療等相關(guān)治療所導(dǎo)致的嘔吐第5頁(yè)/共65頁(yè)第6頁(yè)/共65頁(yè)預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐 Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天化療化療24小時(shí)小時(shí)突破性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐解救性止吐預(yù)防性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗治療失敗治療失敗阿霉素類阿霉素類第7頁(yè)/共65頁(yè)分型分型第8頁(yè)/共65頁(yè)0度度 無(wú)無(wú)1度度 惡心惡心2 度度 短暫嘔吐短暫嘔吐3度嘔吐

2、需治療度嘔吐需治療4度度 難以控制的難以控制的 嘔吐嘔吐第9頁(yè)/共65頁(yè)化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué)化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué)第10頁(yè)/共65頁(yè)第11頁(yè)/共65頁(yè)Adapted from Andrews PL, Naylor RJ, Joss RA. Supportive Care Cancer. 1998;6:197-203. 5-羥色胺(5-HT3)-氨基丁胺大麻酚類乙酰膽堿多巴胺(D2)嘔吐嘔吐惡心惡心組胺P物質(zhì)(NK-1)內(nèi)啡肽類美國(guó)美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物在批準(zhǔn)藥物在CINV領(lǐng)域上市領(lǐng)域上市 不同神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的嘔吐不同神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的嘔吐第12頁(yè)/共65頁(yè) 確立確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)個(gè)致

3、吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用HIGH 高度致吐風(fēng)險(xiǎn)高度致吐風(fēng)險(xiǎn)90%MODERATE中度致吐風(fēng)險(xiǎn)中度致吐風(fēng)險(xiǎn) 30-90%LOW 輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)10-30%MINIMAL 輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)輕微致吐風(fēng)險(xiǎn) 1500 mg/m2達(dá)卡巴嗪達(dá)卡巴嗪MechlorethamineStreptozocincarmustine順鉑順鉑 75 mg/m2伊立替康伊立替康蒽環(huán)類蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1500 mg/m2異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2DOXORUBICINEPIRUBICINIdarubicin紫杉醇紫

4、杉醇多西他賽多西他賽 (iv & 口服口服)吉西他濱吉西他濱卡培他濱卡培他濱培美曲塞培美曲塞VP-165-FuBortezomibEtoposideMethotrexateMitomycintopotecan西妥昔單抗西妥昔單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗利妥昔單抗貝伐單抗貝伐單抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼厄洛替尼厄洛替尼MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2010第13頁(yè)/共65頁(yè)處理處理鑒別發(fā)生嘔吐的鑒別發(fā)生嘔吐的 原因，排除其他因素原因，排除其他因素: 腦轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腸梗阻、電解質(zhì)紊亂等。腸梗阻、電解質(zhì)紊亂等

5、。心理疏導(dǎo)及治療心理疏導(dǎo)及治療避免醫(yī)源性因素，（減少口服藥，及胃腸道不避免醫(yī)源性因素，（減少口服藥，及胃腸道不良反應(yīng)藥物）良反應(yīng)藥物）進(jìn)行預(yù)防性用藥進(jìn)行預(yù)防性用藥個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥第14頁(yè)/共65頁(yè)第15頁(yè)/共65頁(yè)+非5-HT3拮抗劑組合不同種類的5-HT3拮抗劑無(wú)差別（短效）第16頁(yè)/共65頁(yè)+不同種類的5-HT3拮抗劑無(wú)差別（短效）靜脈用藥與口服用藥療效相似第17頁(yè)/共65頁(yè)第18頁(yè)/共65頁(yè)第19頁(yè)/共65頁(yè)第20頁(yè)/共65頁(yè)第21頁(yè)/共65頁(yè)第22頁(yè)/共65頁(yè)第23頁(yè)/共65頁(yè)第24頁(yè)/共65頁(yè)第25頁(yè)/共65頁(yè)4種5-HT3受體拮抗劑防治急性嘔吐Meta分析l經(jīng)MEDLINE、C

6、ANCERLIT、EMBASE檢索l納入44個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)lN=12343名患者l按順鉑或非順鉑方案分組比較K. Jordan,A. Hinke,A. Grothey,et al.Support Care Cancer 2007;15:1023-1033第一代5-HT3受體拮抗劑療效評(píng)價(jià)第26頁(yè)/共65頁(yè)昂丹司瓊 vs 托烷司瓊N=11個(gè)臨床研究格拉司瓊 vs 托烷司瓊N=12個(gè)臨床研究p=0.018第27頁(yè)/共65頁(yè)4種5-HT3受體拮抗劑Meta分析結(jié)果l格拉司瓊格拉司瓊3mg止吐效果優(yōu)于昂丹司瓊止吐效果優(yōu)于昂丹司瓊8mg，與，與24mg或或32mg昂丹司瓊相當(dāng)昂丹司瓊相當(dāng)l格拉司瓊略優(yōu)于

7、托烷司瓊格拉司瓊略優(yōu)于托烷司瓊l昂丹司瓊與托烷司瓊療效相當(dāng)，其略優(yōu)于多拉司瓊昂丹司瓊與托烷司瓊療效相當(dāng)，其略優(yōu)于多拉司瓊第28頁(yè)/共65頁(yè)Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 6 (February 20), 2005: P1289-1294 2005 American Society of Clinical Oncology. 5-HT3 受體拮抗劑受體拮抗劑 VS 安慰劑安慰劑 遲發(fā)性嘔吐絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低遲發(fā)性嘔吐絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 8.2%5-HT3 +地塞米松地塞米松 VS 地塞米松地塞米松 遲發(fā)性嘔吐絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低遲發(fā)性嘔吐絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 2.6%5個(gè)研

8、究 n=17165個(gè)研究 n=2240提示：提示：l第一代第一代5-HT3受體拮抗劑的止吐療效主要發(fā)受體拮抗劑的止吐療效主要發(fā)揮在急性期揮在急性期(第第1天天)l對(duì)于第對(duì)于第2-5天的遲發(fā)性嘔吐幾乎沒(méi)有作用，天的遲發(fā)性嘔吐幾乎沒(méi)有作用，其止吐效力來(lái)自地塞米松其止吐效力來(lái)自地塞米松l目前批準(zhǔn)遲發(fā)性嘔吐適應(yīng)癥的目前批準(zhǔn)遲發(fā)性嘔吐適應(yīng)癥的5-HT3受體拮受體拮抗劑僅有帕洛諾司瓊抗劑僅有帕洛諾司瓊第29頁(yè)/共65頁(yè)第30頁(yè)/共65頁(yè)NOHNHSS帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊( (歐賽歐賽) )5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑帕洛諾司瓊與5-HT3受體拮抗劑結(jié)合后，受體構(gòu)象可發(fā)生變化，使其更適合于功

9、能的需要* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478第31頁(yè)/共65頁(yè)l第一代短效第一代短效5-HT3受體拮抗劑僅與受體拮抗劑僅與細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)合，細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)合，與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)。與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)。l半衰期半衰期9hl帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合后，產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，誘發(fā)受體

10、內(nèi)陷。受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，l歐賽既使與5-HT3受體分離仍可長(zhǎng)時(shí)間抑制,從而發(fā)揮長(zhǎng)效止吐作用。l半衰期=40h帕洛諾司瓊變構(gòu)效應(yīng)誘發(fā)受體內(nèi)陷發(fā)揮長(zhǎng)效止吐效應(yīng)歐賽歐賽第一代第一代5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑5-HT3受體受體帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊受體內(nèi)陷后與受體內(nèi)陷后與5-HT的親和性降低的親和性降低第32頁(yè)/共65頁(yè)藥物藥物與受體結(jié)合力（與受體結(jié)合力（pki）半衰期（半衰期（h）Palonosetron10.4540dolasetron7.67.5ondansetron8.394.0granisetron8.918.9第33頁(yè)/共65頁(yè)帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊10.4托烷司瓊托烷司瓊8.81格

11、拉司瓊格拉司瓊8.42昂丹司瓊昂丹司瓊8.07l帕洛諾司瓊受體親和力是昂丹司瓊的100倍，是格拉司瓊的30倍。1-2第34頁(yè)/共65頁(yè)1st vs 2st 5-HT3受體拮抗劑 第一代短效第一代短效5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)相似相似獨(dú)特獨(dú)特作用機(jī)理作用機(jī)理競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，簡(jiǎn)單雙分子結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，簡(jiǎn)單雙分子結(jié)合變構(gòu)性拮抗，引發(fā)受體內(nèi)陷變構(gòu)性拮抗，引發(fā)受體內(nèi)陷分類分類短效短效長(zhǎng)效長(zhǎng)效半衰期半衰期4-9h40h作用時(shí)間作用時(shí)間1天天2-3天天給藥方式給藥方式每天給藥每天給藥隔日給藥或隔日給藥或0.75mg沖擊給沖擊給藥藥適用范圍適用范圍急性嘔吐急性嘔吐急性和遲發(fā)性嘔吐急

12、性和遲發(fā)性嘔吐不良反應(yīng)不良反應(yīng)低低相似或更低相似或更低NCCN止吐指止吐指南南列入列入首選首選第35頁(yè)/共65頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)0.25mg首次沖擊劑量0.75mg +DEX第36頁(yè)/共65頁(yè)奠定帕洛諾司瓊預(yù)防奠定帕洛諾司瓊預(yù)防中度致吐化療中度致吐化療(MEC)首選地位的首選地位的3個(gè)關(guān)鍵性個(gè)關(guān)鍵性III期臨床期臨床lStudy 1 歐洲III期 帕洛諾司瓊 VS 昂丹司瓊 N=570lStudy 2 北美III期 帕洛諾司瓊 VS 多拉司瓊 N=583 lStudy 3 中國(guó)II期 帕洛諾司瓊 VS 格拉司瓊 N=223第37頁(yè)/共65頁(yè)* 帕洛諾司瓊0.25mg VS 多拉司瓊 P= 0.017 帕洛

13、諾司瓊0.75mg VS 多拉司瓊 P = 0.025* 帕洛諾司瓊0.25mg VS 昂丹司瓊 P= 0.0003* 帕洛諾司瓊0.75mg VS 昂丹司瓊 P 50mg/m(n=639) 體重體重58公斤公斤45%NSCLC43%BC43% AC/EC5-Fu(n=475)EPI 85 mg/m ADM 59mg/m格拉司瓊格拉司瓊40g/kg iv d193%初治初治Saito M et al. Lancet Oncol. 2009;10(2):115-24 第40頁(yè)/共65頁(yè)無(wú)惡心患者比例無(wú)惡心患者比例無(wú)嘔吐患者比例無(wú)嘔吐患者比例P=0.67P=0.0023P=0.0058P=0.71

14、45P=0.0002P=0.0117帕洛諾司瓊+地塞米松 VS 格拉司瓊+地塞米松防治HEC全程和延遲性惡心/嘔吐更勝一籌HEC(重度致吐化療)第41頁(yè)/共65頁(yè)第42頁(yè)/共65頁(yè)DEX：地塞米松 20 mg 化療前15 min i.v. 帕洛諾司瓊+DEX VS 昂丹司瓊+DEX預(yù)防重度致吐化療CINV北美和歐洲673對(duì) III期臨床M.S. Aapro,S.M. Grunberg,G.M. Manikhas,et al.A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron

15、in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449. 完全緩解率CR:無(wú)嘔吐和無(wú)解救藥物無(wú)嘔吐患者比例*P0.05*PD3: 增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚(2B級(jí)推薦)第48頁(yè)/共65頁(yè)MASCC:腫瘤支持多國(guó)協(xié)作組織第49頁(yè)/共65頁(yè)第50頁(yè)/共65頁(yè)注：以上數(shù)據(jù)觀察時(shí)間為第注：以上數(shù)據(jù)觀察時(shí)間為第1-7天天第51頁(yè)/共65頁(yè)第第1天給藥天給藥AUC0.75mg：0.25mg0.

16、25mg iv d1-3給給藥藥AUC第第3天天:第第1天天第第1天給藥天給藥AUC0.5mg：0.25mg0.25mg iv d1,3,5給給藥藥AUCd3:d1天天和和AUCd5:d1美國(guó)健康受美國(guó)健康受試者試者(n=80)1美國(guó)腫瘤患美國(guó)腫瘤患者者(n=161)2日本健康受日本健康受試者試者(n=32)1中國(guó)健康受中國(guó)健康受試者試者(n=9)5美國(guó)健康受試者美國(guó)健康受試者(n=16)3中國(guó)健康受試者中國(guó)健康受試者(n=30)6美國(guó)睪丸癌患者美國(guó)睪丸癌患者(n=41)42.2倍倍2.3倍倍3.3倍倍3.2倍倍2.05倍倍1.7倍倍1.22和和1.32倍倍注：藥時(shí)曲線下面積(AUC)代表藥物

17、的生物利用度(藥物在人體中被吸收利用的程度) ，AUC大則生物利用度高，反之則低。 1. Randall Stoltz, et al .J Clin Pharmacol 2004;44:520- 531.2. P. Eisenberg, et al. Annals of Oncology 2004;15: 330337.3. Thomas L. Hunt, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:589-596.4. Lawrence H. Einhorn,Mary J. Brames,Robert Dreicer,et al.Palonosetron plus dex

18、amethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin chemotherapy for germ cell cancer.Support Care Cancer.2007,15:1293-13005. 彭學(xué)清,曾玲,周述香,等.我國(guó)健康受試者體內(nèi)帕洛諾司瓊的藥物動(dòng)力學(xué)研究.中南藥學(xué).2007,5(4):322-3256. 陳艷,丁莉坤,孟玲燕,等.鹽酸帕洛諾司瓊注射液人體藥代動(dòng)力學(xué)研究. 中國(guó)新藥雜志.2007,16(1

19、0)：806-809第52頁(yè)/共65頁(yè)患者患者% %l1237例預(yù)防CINV研究中各治療組發(fā)生率2%的不良反應(yīng)l帕洛諾司瓊使用劑量較低,對(duì)中樞影響較小，患者因而更少服用鎮(zhèn)靜劑預(yù)防焦慮、失眠M(jìn).Asif A,Siddiqui,Lesley J.Scott.Palonosetron.Drugs 2004; 64(10):1125-1132.第53頁(yè)/共65頁(yè)帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊+地塞米松地塞米松1天給藥天給藥N=24連續(xù)連續(xù)2天給藥天給藥N=24連續(xù)連續(xù)3天給藥天給藥N=25便秘便秘3（12.5%）4（16.7%）2（8%）頭痛頭痛1（4.2%）4（16.7%）3（12%）失眠失眠1（4.2%）3

20、（12.5%）2（8%）胃脹胃脹03（12.5%）1（4%）第54頁(yè)/共65頁(yè)去除重復(fù)給藥限制藥代動(dòng)力學(xué)增加：l11例癌癥患者，隔日靜脈給予帕洛諾司瓊0.25 mg,連續(xù)3天,1d-5d平均血藥濃度為4234%。l12例健康志愿者,每天靜脈給予帕洛諾司瓊0.25 mg,連續(xù)3天,1d-3d平均血藥濃度為1045%2010-6-5相同部分：相同部分：化療前約化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時(shí)間為注射時(shí)間為30秒以上。秒以上。帕洛諾司瓊中國(guó)說(shuō)明書的3次修改因?yàn)轭l繁(每日連續(xù)或隔日交替)給藥的安全性和有效性未評(píng)價(jià)，因此不推薦7天內(nèi)重復(fù)給藥。2

21、008.2.27目前尚無(wú)證據(jù)表明：增加劑量或多次重復(fù)給藥的有效性優(yōu)于推薦用法。2009.7.7第55頁(yè)/共65頁(yè)老年老年(65(65歲歲) )合并心血管疾病患者安全性高合并心血管疾病患者安全性高QTc間期間期總體發(fā)生機(jī)率總體發(fā)生機(jī)率65歲歲300名老年患者名老年患者(192人存在心臟疾患人存在心臟疾患)老年亞老年亞組分析組分析3ms4ms5msl3個(gè)III期臨床試驗(yàn)表明，整體人群和65歲老年(30%存在心臟疾患)患者應(yīng)用帕洛諾司瓊對(duì)QTc間期的影響比昂丹司瓊或多拉司瓊更小，均沒(méi)有臨床意義。l2008.2 美國(guó)FDA根據(jù)Palonosetron上市后4年的臨床經(jīng)驗(yàn)，刪除了說(shuō)明書中有關(guān)帕洛諾司瓊引

22、發(fā)QTc間期延長(zhǎng)的警示性條款。 Eisenberg P,Figueroa-Vadillo J,Zamora R,et al.Caner. 2003 Dec 1;98(11):2473-82 Gralla R,Lichinitser M,Van Der Vegt A,et al.Ann Oncol. 2003 Oct;14(10):1570-7 Aapro MS,Grunberg SM,Manikhas GM,et al. Ann Oncol. 2006 Sep;17(9):1441-9 Aapro MS,Macciocchi A,Gridelli C.J Support Oncol. 2005

23、 Sep-Oct;3(5):369-74第56頁(yè)/共65頁(yè)重度化療重度化療多日化療多日化療中度化療中度化療代表藥物代表藥物小劑量順鉑小劑量順鉑 75 mg/m2伊立替康伊立替康蒽環(huán)類蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1.5 g/m2歐賽歐賽0.25mg iv d1 地塞米松地塞米松8mg iv 2-3天天代表藥物代表藥物大劑量順鉑大劑量順鉑 50 mg/m2 乳腺癌乳腺癌AC方案方案環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 1.5g/m2歐賽歐賽0.25mg iv d1,3或或5 +地塞米松地塞米松 8mg iv 3-4天天(為了進(jìn)一步提高止吐效為了進(jìn)一步提高止吐效果可將地塞米松首日增果可將地塞米松首日增至至20mg) 代表：代表：順鉑多日劑量分割方案順鉑多日劑量分割方案血液腫瘤化療方案血液腫瘤化療方案骨髓移植骨髓移植隔日給藥隔日給藥或每日給藥或每日給藥(歐賽的給藥頻次主要根歐賽的給藥頻次主要根據(jù)血液腫瘤的化療強(qiáng)度據(jù)血液腫瘤的化療強(qiáng)度而定而定)第57頁(yè)/共65頁(yè)1. 帕洛諾司瓊單藥2. 帕洛諾司瓊單藥+DEX3. 帕洛諾司瓊隔日給藥+DEX 20mg (max)4. 帕洛諾司瓊+DEX+其他止吐藥(胃復(fù)安/苯海拉明) 或抗焦慮抑郁