醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第六章 細胞因子

1、 第六章 細胞因子 Cytokine (CK)細胞因子概念由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)低分子量可溶性蛋白質(zhì)。具有。具有調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進造血，以及促進細胞活化、增殖和促進造血，以及促進細胞活化、增殖和分化等功能。分化等功能。細胞因子的產(chǎn)生細胞因子的產(chǎn)生v 正常細胞正常細胞( (靜息少，活化后大量產(chǎn)生靜息少，活化后大量產(chǎn)生) ) 如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等。IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12 IL-1

2、2 和和 IL-18IL-18、TNFTNF與與TNFTNF受體超家族受體超家族主要由主要由巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子一、細胞因子的共同特性二、細胞因子的分類三、細胞因子的生物學(xué)活性四、細胞因子受體五、細胞因子與臨床細胞因子細胞因子一、細胞因子的共同特性1.1.多為小分子多肽多為小分子多肽2.2.在較低的濃度下即有生物學(xué)活性在較低的濃度下即有生物學(xué)活性3. CK3. CK通過通過CKCK受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)自分泌自分泌 autocrine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)血液循環(huán)遠距離作用遠距離作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比作用于比鄰細胞鄰

3、細胞作用于分泌細作用于分泌細胞自身胞自身細胞因子分泌的方式細胞因子分泌的方式4. 4. 以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮效應(yīng)以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮效應(yīng)5.5.具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性5.5.具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性不同不同CK生物活性可相互影響，表現(xiàn)為促進或拮抗效應(yīng)生物活性可相互影響，表現(xiàn)為促進或拮抗效應(yīng)一、細胞因子的共同特性二、細胞因子的分類三、細胞因子的生物學(xué)活性四、細胞因子受體五、細胞因子與臨床細胞因子細胞因子1 1）根據(jù)產(chǎn)生細胞的種類分：）根據(jù)產(chǎn)生細胞的種類分：淋巴因子淋巴因子: IL-2

4、: IL-2、3 3、4 4、5 5、6 6、9 9、1010、1111、 1212、1313、 TNF-TNF- 、IFNIFN單核因子單核因子:IL-1 :IL-1 、8 8、TNF-TNF- 、 IFN-IFN- 二、細胞因子的分類2 2） 細胞因子的功能分類細胞因子的功能分類v白細胞介素白細胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL)v干擾素干擾素(Interferon, IFN)(Interferon, IFN)v集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) (colony stimulating factor

5、, CSF) v腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)(Tumor necrosis factor,TNF)v生長因子生長因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF)v趨化因子趨化因子(chemokine CK)(chemokine CK)1、白細胞介素 介導(dǎo)白細胞或其他細胞間相互作用的細胞因子（IL-1IL-35）IL-2：紅色A、B、C、D（螺旋）IL-2R：黃、綠和藍（、）IL-2 及其受體的空間衍射結(jié)構(gòu)圖和填充圖IL-2v19761976年發(fā)現(xiàn)，稱為年發(fā)現(xiàn)，稱為T T細胞生長因子，細胞生長因子，后統(tǒng)一命名為后統(tǒng)

6、一命名為IL-2IL-2；v主要由主要由T T細胞產(chǎn)生；細胞產(chǎn)生；v人人IL-2IL-2定位于第定位于第4 4號染色體；號染色體；v對對T T、NKNK、B B、M M均有活化作用；均有活化作用；v臨床用于抗腫瘤（如臨床用于抗腫瘤（如LAKLAK細胞）；治細胞）；治療感染性疾?。ㄈ缫腋?、療感染性疾病（如乙肝、AIDSAIDS）；）；免疫佐劑等免疫佐劑等TIL(TIL(腫瘤浸潤細胞腫瘤浸潤細胞) ) + +IL-2IL-2體外體外 LAKLAK淋巴因子激活的殺傷細胞 IL-1 IL-1 發(fā)熱發(fā)熱, , 促進促進T T、B B細胞增殖分化細胞增殖分化 IL-3 IL-3 刺激骨髓多能干細胞的增殖分

7、化刺激骨髓多能干細胞的增殖分化 IL-7IL-7： 誘導(dǎo)胸腺細胞分化、前誘導(dǎo)胸腺細胞分化、前T T和前和前B B增殖增殖stem cell factor IL-4IL-4：促進：促進B B細胞增殖分化，誘導(dǎo)細胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細胞發(fā)生細胞發(fā)生IgIg類類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgEIgE或或IgGIgG類抗體類抗體 抑制抑制Th1Th1細胞細胞IL-5: IL-5: 促進促進B B細胞增殖分化，誘導(dǎo)細胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細胞發(fā)生細胞發(fā)生IgIg類類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgAIgA類抗體類抗體 刺激刺激T T細胞增殖分化細胞增殖分化IL-6IL-6：促進：促進T T、B B細胞增

8、殖分化細胞增殖分化IL-8IL-8： 趨化因子趨化因子 IL-10IL-10：抑制性細胞因子，抑制：抑制性細胞因子，抑制TH1TH1細胞細胞 合成分泌細胞因子合成分泌細胞因子IL-13: IL-13: 抑制單核巨噬細胞合成分泌炎性抑制單核巨噬細胞合成分泌炎性 細胞因子（細胞因子（IL-1IL-1、6 6、8 8和和TNF-TNF- ）2 2、干擾素、干擾素( (interferon,IFNinterferon,IFN) ) 干擾素是機體受病毒或其他干擾素誘生干擾素是機體受病毒或其他干擾素誘生劑刺激巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞產(chǎn)生的具劑刺激巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的糖

9、蛋白。有多種生物學(xué)活性的糖蛋白。 1 1）特點：）特點： a) a) 廣譜抗病毒廣譜抗病毒； b)b) 誘導(dǎo)抑制誘導(dǎo)抑制病毒的蛋白而不是殺病毒；病毒的蛋白而不是殺病毒； c) c) 免疫調(diào)節(jié)；免疫調(diào)節(jié)； d) d) 抗腫瘤；抗腫瘤；2) 2) 根據(jù)來源和理化性質(zhì)：根據(jù)來源和理化性質(zhì)：IFN-IFN- IFN-IFN- IFN-IFN- 主要主要由由pDCpDC、淋巴細胞產(chǎn)生、淋巴細胞產(chǎn)生主要主要由成纖維細胞產(chǎn)生由成纖維細胞產(chǎn)生主要主要由活化由活化T T細胞產(chǎn)生細胞產(chǎn)生I I型型IFNIFNIIII型型IFNIFN3）Actions of type I ( , ) interferons3) A

10、ctions of interferon- -1b3 3、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNFtumor necrosis factor, TNF）體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細胞而得名體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細胞而得名 低血糖TNF 的生物學(xué)活性殺瘤、抑瘤作用：直接或激活NK、巨噬細胞免疫調(diào)節(jié)作用促進炎癥反應(yīng)，是重要的致炎因子抗病毒作用致熱作用4、集落刺激因子 刺激不同造血干細胞增殖、分化，使之在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。5 5、生長因子、生長因子 可刺激細胞生長的因子，包括可刺激細胞生長的因子，包括:TGF-(transforming growth

11、factor)、EGF(epidermis growth factor)、VEGF(vascular endothelium growth factor)、FGF(fibroblast growth factor) 等。等。6 6、趨化性細胞因子、趨化性細胞因子一組具有趨化作用的細胞因子一組具有趨化作用的細胞因子, ,能吸引免疫細胞到免疫應(yīng)能吸引免疫細胞到免疫應(yīng)答局部答局部, ,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。 根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)進行分類：根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)進行分類：一、細胞因子的共同特性二、細胞因子的分類三、細胞因子的生物學(xué)活性四、細胞因子受體五、細胞因子與臨床細

12、胞因子細胞因子第三節(jié)第三節(jié) 細胞因子的生物學(xué)活性細胞因子的生物學(xué)活性v一）調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答：一）調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答： DC DC （IFN-IFN- 上調(diào)上調(diào)MHCMHC ） 巨噬細胞活化（巨噬細胞活化（IL-2IL-2等）等） 中性粒細胞（中性粒細胞（IL-1/8/TNF-IL-1/8/TNF-誘導(dǎo)）誘導(dǎo)） NK NK細胞（細胞（IL-15IL-15促分化）促分化）v二）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：二）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答： B B細胞（細胞（IL-4/5/6/13IL-4/5/6/13） T T細胞（細胞（IL-2/7/18/12IL-2/7/18/12）v三）刺激造血：三）刺激造血：CSFCSF，S

13、CFSCFv四）促進凋亡，直接殺傷靶細胞：四）促進凋亡，直接殺傷靶細胞：TNFTNFv五）促進傷口的修復(fù)：五）促進傷口的修復(fù)：TGFTGF、VEGFVEGF細胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用細胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用一、細胞因子的共同特性二、細胞因子的分類三、細胞因子的生物學(xué)活性四、細胞因子受體五、細胞因子與臨床細胞因子細胞因子 * CK必須通過與特異受體結(jié)合而發(fā)揮作用；必須通過與特異受體結(jié)合而發(fā)揮作用； * CKR與與CK高親和力結(jié)合，故微量高親和力結(jié)合，故微量CK可產(chǎn)生顯效；可產(chǎn)生顯效；一、細胞因子受體的分類：一、細胞因子受體的分類： * CKRCKR可分為免疫球蛋白超家族

14、受體、可分為免疫球蛋白超家族受體、類細胞因子受體、類細胞因子受體、類細類細胞因子受體胞因子受體、腫瘤壞死因子受體超家族、趨化因子受體腫瘤壞死因子受體超家族、趨化因子受體第四節(jié)第四節(jié) 細胞因子受體細胞因子受體（cytokine receptor, CKRcytokine receptor, CKR）多種多種類類CK受體共用亞單位受體共用亞單位公有鏈公有鏈Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Commen and private chain二、可溶性細胞因子受體二、可溶性細胞因子受體 * 某些某些CKR自膜脫落自膜脫落 可溶性可溶性CKR 拮抗拮抗CK作用作用一、細胞因子的共同特性二、細胞因子的分類三、細胞因子的生物學(xué)活性四、細胞因子受體五、細胞因子與臨床細胞因子細胞因子第五節(jié)第五節(jié) 細胞因子與臨床細胞因子與臨床細胞因子與疾病的發(fā)生細胞因子與疾病的發(fā)生* 疾病的起因（疾病的起因（“細胞因子風(fēng)暴細胞因子風(fēng)暴”）* 疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）*治療與判斷疾病的預(yù)后（感染性疾?。┲委熍c判斷疾病的預(yù)后（感染性疾?。? 監(jiān)測機體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情監(jiān)測機體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情細胞因子及其相關(guān)生物制品細胞因子及其相關(guān)生物制品