第3章化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

1、第三章 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化 2014級(jí)衛(wèi)生毒理學(xué) 主要內(nèi)容第一節(jié) 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)（掌握）一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、吸收三、分布四、排泄第二節(jié) 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化（掌握）一、生物轉(zhuǎn)化的意義二、生物轉(zhuǎn)化酶三、生物轉(zhuǎn)化類型四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（熟悉）第三節(jié) 毒物動(dòng)力學(xué)（了解）9/24/20213（biotransportation）吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 （biotransformation）代謝代謝消除消除（elimination）代謝和排泄代謝和排泄9/24/202149/24/20215 第一節(jié)第一節(jié) 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化學(xué)毒物

2、在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；參與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的交換及生化反參與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的交換及生化反應(yīng)和生理過程。應(yīng)和生理過程。一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)9/24/20216生物膜特點(diǎn)生物膜特點(diǎn)流動(dòng)鑲嵌模型；流動(dòng)鑲嵌模型；由脂質(zhì)、蛋白和糖組成；由脂質(zhì)、蛋白和糖組成；厚度約厚度約7 7 9nm9nm。9/24/20217生物膜結(jié)構(gòu) 1.磷脂雙分子層：對(duì)水溶性物質(zhì)具有屏障磷脂雙分子層：對(duì)水溶性物質(zhì)具有屏障作用，而對(duì)多數(shù)脂溶性物質(zhì)無此作用。作用，而對(duì)多數(shù)脂溶性物質(zhì)無此作用。2.鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、酶、結(jié)構(gòu)蛋白。酶

3、、結(jié)構(gòu)蛋白。3.膜孔：親水性氨基酸，膜孔：親水性氨基酸，4nm70nm。9/24/20218(二二)化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾濾 過過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式：吞噬，其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式：吞噬， 胞飲胞飲 9/24/20219 外源化學(xué)物順濃度差通過生物膜外源化學(xué)物順濃度差通過生物膜的過程。的過程。（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion）也稱脂溶擴(kuò)散。）也稱脂溶擴(kuò)散。 特點(diǎn)：不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。 毒理學(xué)意義：在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過

4、簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的。不需要載體不需要載體無飽和性無飽和性無競(jìng)爭(zhēng)性無競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不消耗能量9/24/202111影響因素影響因素?cái)U(kuò)散效率擴(kuò)散效率脂脂/水分配系數(shù)水分配系數(shù)解離狀態(tài)解離狀態(tài)9/24/202112擴(kuò)散速率擴(kuò)散速率R=KA（c1-c2）/dR:擴(kuò)散速率，擴(kuò)散速率，K特定外源化學(xué)物的擴(kuò)散常特定外源化學(xué)物的擴(kuò)散常數(shù)，數(shù)，A生物膜的面積，生物膜的面積，（c1-c2）生物膜生物膜兩側(cè)的濃度梯度，兩側(cè)的濃度梯度，d生物膜的厚度生物膜的厚度。9/24/202113脂脂/水分配系數(shù)水分配系數(shù)（lipid/water partit

5、ion coefficient） 即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值的比值。脂脂/水分配系數(shù)過低或過高的物質(zhì)均水分配系數(shù)過低或過高的物質(zhì)均不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。9/24/202114解離狀態(tài)解離狀態(tài) 處于解離狀態(tài)的物質(zhì)極性大，脂處于解離狀態(tài)的物質(zhì)極性大，脂溶性差，不易通過生物膜的脂相進(jìn)行溶性差，不易通過生物膜的脂相進(jìn)行擴(kuò)散；而處于非解離狀態(tài)的反之。擴(kuò)散；而處于非解離狀態(tài)的反之。9/24/2021159/24/2021169/24/2021172.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（special t

6、ransport） 為化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)為化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。（1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。需要載體需要載體飽和性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)9/24/202119需有載體參加；需有載體參加；外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；該系統(tǒng)需消耗能量；該系統(tǒng)需消耗能量；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制；可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制；可飽和?？娠柡?/p>

7、。 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（Oatp）家族； 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Oat）家族； 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Oct）家族； 肽類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Pept）。 幾種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)幾種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC）超家族：）超家族：l多藥耐受（Mdr）蛋白家族；l多耐受藥物蛋白（Mrp）家族；l乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶質(zhì)載體（溶質(zhì)載體（solute carriers,SCL）超家族：）超家族：9/24/202121 利用載體，順濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，利用載體，順濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，也稱載體擴(kuò)散。也稱載體擴(kuò)散。易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）需要載體需要

8、載體飽和性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性 易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不消耗能量9/24/202123易化擴(kuò)散特點(diǎn)易化擴(kuò)散特點(diǎn)9/24/202124吞噬作用吞噬作用：固態(tài)顆粒物質(zhì)：固態(tài)顆粒物質(zhì)如煙、塵等于細(xì)胞膜接觸如煙、塵等于細(xì)胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，后，改變了膜的表面張力，使其外包或內(nèi)陷，將異物使其外包或內(nèi)陷，將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞。包裹進(jìn)入細(xì)胞。胞飲作用胞飲作用：液態(tài)微滴或大：液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)分子物質(zhì)經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。入細(xì)胞。其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式 9/24/202125二、 吸 收吸收（吸收（absorptionabsorption）：）：是指化學(xué)毒

9、物從是指化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。過程。三條主要途徑：胃腸道三條主要途徑：胃腸道 呼吸道呼吸道 皮膚皮膚 9/24/202126（一）經(jīng)胃腸道吸收（一）經(jīng)胃腸道吸收化學(xué)物的吸收可在整個(gè)胃腸道進(jìn)行，化學(xué)物的吸收可在整個(gè)胃腸道進(jìn)行，但主要是在小腸，其次是胃但主要是在小腸，其次是胃。吸收方式：吸收方式：主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，也可以，也可以通過濾過、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及胞飲、吞通過濾過、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。噬作用。弱酸性物質(zhì)主要在胃內(nèi)和十二指腸吸弱酸性物質(zhì)主要在胃內(nèi)和十二指腸吸收收弱堿性物質(zhì)主要在小腸吸收弱堿性物質(zhì)主要在小腸吸收9/

10、24/202127經(jīng)胃腸道吸收的影響因素經(jīng)胃腸道吸收的影響因素1.1.胃腸道的酸堿度胃腸道的酸堿度2.2.外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；3.3.胃腸道的蠕動(dòng)情況；胃腸道的蠕動(dòng)情況；4.4.胃腸道中某些物質(zhì)和菌群（可以改變某胃腸道中某些物質(zhì)和菌群（可以改變某些化學(xué)毒性）。些化學(xué)毒性）。9/24/202128 意義意義：可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)。數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)。但有些物質(zhì)如苯并（但有些物質(zhì)如苯并（a）芘，可通過淋巴管吸收，）芘，可通過淋巴管吸收，不需經(jīng)過肝

11、臟而直接進(jìn)入體循環(huán)分布至全身。不需經(jīng)過肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)分布至全身。（二）經(jīng)呼吸道吸收： 吸收物質(zhì)：氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠類（煙、霧、粉塵）； 吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散（氣態(tài)物等）； 吸收速度：迅速（僅次于靜脈注射）；9/24/202130對(duì)氣態(tài)物質(zhì)的吸收及影響因素對(duì)氣態(tài)物質(zhì)的吸收及影響因素 主要通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收影響因素： 分壓差大吸收速度快； 血/氣分配系數(shù)：當(dāng)肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達(dá)到平衡時(shí)，血液與肺泡空氣中的濃度比。系數(shù)高吸收速度快； 溶解度和分子量：脂溶性物質(zhì)：脂/水分配系數(shù)大易吸收；非脂溶性物質(zhì)：溶解度高，分子量小易吸收。 肺通氣量和血流量：通氣量 吸收量 ；血流量 吸收量 對(duì)顆

12、粒物的吸收對(duì)顆粒物的吸收： 主要受顆粒大小的影響。 進(jìn)入呼吸道顆粒物的歸宿： 10m，大部分沉積在上呼吸道； 5-10 m，大部分阻留在氣管和支氣管； 1-5 m，可到達(dá)呼吸道深部，部分到達(dá)肺泡； 1m，在肺泡內(nèi)沉積。不同直徑的粉塵粒子在呼吸道中的阻留不同直徑的粉塵粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉塵呼吸性粉塵15m15m15m非吸入性粉塵非吸入性粉塵上呼吸道上呼吸道支氣管支氣管細(xì)支氣管細(xì)支氣管肺泡肺泡101015m15m5 510m10m5m5m氣管氣管 沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿： 吸收進(jìn)入血液； 隨粘液咳出； 進(jìn)入淋巴系統(tǒng)； 長(zhǎng)期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。9/24/202135 （三）經(jīng)皮

13、膚吸收（三）經(jīng)皮膚吸收9/24/2021361.1.化學(xué)物的理化性質(zhì)?；瘜W(xué)物的理化性質(zhì)。脂水分配系數(shù)接近于脂水分配系數(shù)接近于1 1的化學(xué)物易于通過皮膚吸收。的化學(xué)物易于通過皮膚吸收。2.2.皮膚血流速度和出汗情況。皮膚血流速度和出汗情況。3.3.皮膚完整性：皮膚的角質(zhì)層是其限速屏障。皮膚完整性：皮膚的角質(zhì)層是其限速屏障。4.4.人體不同部位：由于人體不同的不部位其角質(zhì)層厚度不同，人體不同部位：由于人體不同的不部位其角質(zhì)層厚度不同，因此其吸收速度不同。因此其吸收速度不同。不同部位皮膚對(duì)毒物的通透性不同：不同部位皮膚對(duì)毒物的通透性不同：陰囊腹部額部手掌陰囊腹部額部手掌足底足底經(jīng)皮吸收的影響因素經(jīng)皮

14、吸收的影響因素9/24/202137 （四）其他途徑吸收四）其他途徑吸收 腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射 9/24/202138三、三、 分分 布（布（distributiondistribution） 分布是化學(xué)毒物通過吸收進(jìn)入血液或分布是化學(xué)毒物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過程。散到全身各組織細(xì)胞的過程。 組織或器官的組織或器官的血流量血流量和和對(duì)化學(xué)毒物的對(duì)化學(xué)毒物的親和力親和力是影響化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素。是影響化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素。9/24/2021391.1.不易通過細(xì)胞膜的，

15、分布受限，僅存在不易通過細(xì)胞膜的，分布受限，僅存在 血液中；血液中；2.2.能迅速通過細(xì)胞膜的，分布全身；能迅速通過細(xì)胞膜的，分布全身；3.3.某些能與蛋白結(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高脂溶某些能與蛋白結(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高脂溶 性，在機(jī)體某部位蓄積。性，在機(jī)體某部位蓄積?；瘜W(xué)物分布后的結(jié)局化學(xué)物分布后的結(jié)局9/24/202140蓄積蓄積 ：化學(xué)毒物的吸收化學(xué)毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對(duì)較高的速度超過代謝與排泄的速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。9/24/202141 貯存庫（貯存庫（storage depot）凡是化學(xué)毒物蓄積的部位。凡是化學(xué)毒物蓄積的

16、部位。非靶器官貯存可減輕急性毒性，但非靶器官貯存可減輕急性毒性，但形成或增加慢性毒性。形成或增加慢性毒性。多個(gè)組織器官可成為貯存庫：血漿多個(gè)組織器官可成為貯存庫：血漿蛋白貯存庫最重要。蛋白貯存庫最重要。9/24/202142體內(nèi)貯存庫體內(nèi)貯存庫1 1、血漿蛋白、血漿蛋白2 2、肝和腎、肝和腎3 3、脂肪組織、脂肪組織4 4、骨骼組織、骨骼組織9/24/202143 1、血漿蛋白作為貯存庫、血漿蛋白作為貯存庫 結(jié)合后的化學(xué)毒物由于分子量增大，不能結(jié)合后的化學(xué)毒物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長(zhǎng)化學(xué)毒物的毒作用。

17、延緩消除過程和延長(zhǎng)化學(xué)毒物的毒作用。9/24/202144 化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合可降低血游離型化學(xué)毒物濃度，此可能增加胃腸道或腎小管與血液的濃度梯度，增加從胃腸道或腎小管向血液的擴(kuò)散。 化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合是化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的可逆的，與血漿，與血漿中游離型化學(xué)毒物形成動(dòng)態(tài)平衡。游離型化學(xué)毒中游離型化學(xué)毒物形成動(dòng)態(tài)平衡。游離型化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用，游離型化學(xué)毒物濃物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用，游離型化學(xué)毒物濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。 9/24/202145 不同的化學(xué)毒物與血漿蛋白的結(jié)合是有競(jìng)爭(zhēng)性的，結(jié)合力更強(qiáng)的化學(xué)毒物可取代已被結(jié)合的化學(xué)毒物，使之成為游離

18、態(tài)而顯示毒性。 例如：DDE（DDT的代謝產(chǎn)物）能競(jìng)爭(zhēng)性置換已與清蛋白結(jié)合的膽紅素，使其在血中游離出現(xiàn)黃疸。 9/24/2021462、肝和腎作為貯存庫、肝和腎作為貯存庫 如肝細(xì)胞中有一種如肝細(xì)胞中有一種配體蛋白配體蛋白能和許多能和許多有機(jī)酸結(jié)合，而且還能與一些有機(jī)陰離子、有機(jī)酸結(jié)合，而且還能與一些有機(jī)陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類固醇結(jié)合，使這偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類固醇結(jié)合，使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。 這些組織細(xì)胞中含有一些這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白特殊的結(jié)合蛋白9/24/202147 肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋白即肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋白即金屬硫蛋金屬硫蛋白白能與鎘、汞、鋅

19、及鉛結(jié)合。能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。 肝、腎既是一些外來外源化學(xué)物貯存的場(chǎng)所，肝、腎既是一些外來外源化學(xué)物貯存的場(chǎng)所，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。 如鉛單次染毒后僅如鉛單次染毒后僅30min，肝臟中鉛的濃度，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出就比血漿中濃度高出50倍。倍。9/24/202148 3、脂肪組織作為貯存庫 但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。高而引起中毒。 具有高脂溶性的有機(jī)毒物，易于分布具有高脂溶性的有機(jī)毒物，易于分布和蓄積在脂肪中，它們對(duì)脂肪組織無生物和蓄積在脂肪中，它們對(duì)脂肪組織

20、無生物活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對(duì)機(jī)活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用。體有一定的保護(hù)作用。9/24/202149 由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。4、骨骼組織作為貯存庫、骨骼組織作為貯存庫9/24/202150 化學(xué)毒物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學(xué)毒物的性質(zhì)。 如鉛對(duì)骨并無毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性銀可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和銀的靶組織。9/24/202151屏障：具有可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物質(zhì)進(jìn)入的特屏障：具有可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物質(zhì)進(jìn)入的特殊形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能的生物膜

21、的器官或組織。殊形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能的生物膜的器官或組織。1 1、血、血- -腦屏障腦屏障2 2、血、血腦脊液屏障腦脊液屏障3 3、胎盤屏障、胎盤屏障（二）特殊的屏障（二）特殊的屏障9/24/2021521.血血-腦屏障、血腦屏障、血腦脊液屏障腦脊液屏障屏障作用較強(qiáng)，脂溶性高者易透過。屏障作用較強(qiáng)，脂溶性高者易透過。9/24/202153中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。或僅有很小的孔隙。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種ATPATP依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體即多依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體即多藥耐受蛋白（藥耐受蛋白（mdrmd

22、r蛋白），它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回蛋白），它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回血液。血液。中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其他部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其他部位要低。要低。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞包圍。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞包圍。解剖和生理原因解剖和生理原因9/24/2021542.2.胎盤屏障胎盤屏障 (placental barrier)(placental barrier)屏障作用較弱，多種毒物可因此損傷胎兒屏障作用較弱，多種毒物可因此損傷胎兒化學(xué)毒物通過胎盤屏障的主要方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散化學(xué)毒物通過胎盤屏障的主要方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散體內(nèi)生物膜屏障（m

23、embrane barriers)membrane barriers)血腦屏障血腦屏障Blood-Brain Barrier胎盤屏障胎盤屏障 Placental barrier9/24/202156 是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由不同途徑排出機(jī)體的過程。不同途徑排出機(jī)體的過程。四、排四、排 泄泄（excretion）9/24/2021571 1、經(jīng)腎臟隨尿排出（是最重要的途、經(jīng)腎臟隨尿排出（是最重要的途徑）。徑）。2 2、經(jīng)糞便排出。、經(jīng)糞便排出。3 3、經(jīng)肺排泄。、經(jīng)肺排泄。4 4、其他。隨各種分泌物，如汗液、其他。隨各種分泌物，如汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁

24、。指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁。9/24/202158腎臟是排泄外來外源化學(xué)物最重要的器官。 腎小球?yàn)V過（主要）腎小球?yàn)V過（主要）腎小管分泌腎小管分泌（一）經(jīng)腎臟隨尿排泄（一）經(jīng)腎臟隨尿排泄9/24/2021591.腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過 分子量小于清蛋白（分子量小于清蛋白（60000）的物質(zhì)，）的物質(zhì)，未與血漿蛋白結(jié)合，都可以在腎小球?yàn)V未與血漿蛋白結(jié)合，都可以在腎小球?yàn)V過。過。 去路：隨尿液排出：水溶性高去路：隨尿液排出：水溶性高腎小管重收：脂腎小管重收：脂/水分配系數(shù)高水分配系數(shù)高弱酸弱堿性物質(zhì)的命運(yùn)取決于尿液弱酸弱堿性物質(zhì)的命運(yùn)取決于尿液PH 9/24/2021602.腎小管分泌腎小管分泌

25、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程-轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族運(yùn)體家族9/24/202161 經(jīng)腎小球?yàn)V過的小分子血漿蛋白可被腎經(jīng)腎小球?yàn)V過的小分子血漿蛋白可被腎小管重吸收，如果毒物與這些血漿蛋白結(jié)合，小管重吸收，如果毒物與這些血漿蛋白結(jié)合，就可造成近曲小管細(xì)胞的損傷。就可造成近曲小管細(xì)胞的損傷。 鎘鎘金屬硫蛋白金屬硫蛋白腎損傷腎損傷 三甲基戊烷三甲基戊烷2u-球蛋白球蛋白腎病和腎腫瘤腎病和腎腫瘤9/24/2021621.混入食物中的毒物混入食物中的毒物2.隨膽汁排出的毒物隨膽汁排出的毒物3.腸道排泄的毒物腸道排泄的毒物4.腸道菌群腸道菌群9/24/202163隨膽汁排出的毒物隨膽汁排出的毒物9/24/202164腸

26、肝循環(huán)腸肝循環(huán)（enterohepati circulationenterohepati circulation），）， 指部分化學(xué)毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成指部分化學(xué)毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出到膽汁，腸結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出到膽汁，腸內(nèi)存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可將部分內(nèi)存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，就使化學(xué)毒物物又重新被小腸結(jié)合物水解，就使化學(xué)毒物物又重新被小腸重吸收。重吸收。9/24/202165體溫下氣態(tài)物及揮發(fā)性液體，血液溶解度低者排泄更快，主要受肺血流量影響。 （三）經(jīng)肺呼排泄（三）經(jīng)肺呼排泄9/24/202166腦脊液、汗液、指甲

27、、月經(jīng)、唾液、腦脊液、汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁淚水和乳汁經(jīng)乳汁排泄具有特殊的毒理學(xué)意義。經(jīng)乳汁排泄具有特殊的毒理學(xué)意義。其他排泄途徑其他排泄途徑9/24/2021671.毒物排泄的主要途徑是（）A.唾液B.母乳C.胃腸道D.腎臟E.汗液2.分子量小的親水性化學(xué)物通過生物膜的方式（）A.簡(jiǎn)單擴(kuò)散B.易化擴(kuò)散C.濾過D.膜動(dòng)運(yùn)動(dòng)E.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點(diǎn)不包括（）A.逆濃度梯度B.有飽和性C.有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象D.有選擇性E.無須載體參加4. 化學(xué)毒物經(jīng)皮膚吸收主要通過（）A.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)B.簡(jiǎn)單擴(kuò)散C.濾過D.載體擴(kuò)散E.其他5外來化學(xué)物在血液中主要與下列哪種蛋白結(jié)合A銅藍(lán)蛋白B血紅

28、蛋白C白蛋白D球蛋白E脂蛋白6使外來化學(xué)物易于經(jīng)生物膜簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素為A濃度梯度大，脂水分配系數(shù)高，非解離狀態(tài)B濃度梯度大，脂水分配系數(shù)低，解離狀態(tài)C濃度梯度小，脂水分配系數(shù)高，分子小D濃度梯度小，脂水分配系數(shù)高，分子大E濃度梯度大，脂水分配系數(shù)低，非解離狀態(tài)7氣態(tài)和蒸氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道吸收，最主要的影響因素是A肺泡的通氣量與血流量之比B化學(xué)物質(zhì)的分子量C溶解度D血?dú)夥峙湎禂?shù)E化學(xué)物質(zhì)的沸點(diǎn)8一般外源性化學(xué)物在胃腸道吸收通過生物膜的主要方式為A簡(jiǎn)單擴(kuò)散 B膜孔濾過C易化擴(kuò)散 D主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)E胞飲和吞噬9 脂 溶 性 外 來 化 合 物 通 過 生 物 膜 的 主 要 方 式 是A簡(jiǎn)單擴(kuò)散B濾過C

29、易化擴(kuò)散D主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)E胞飲和吞噬9/24/202172第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化9/24/202173一、生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（biotransformationbiotransformation） 是是指化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或指化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。 生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。9/24/202174（一）（一）代謝解毒和代謝活化代謝解毒和代謝活化代謝解毒代謝

30、解毒（metabolic detoxication）:化學(xué)化學(xué)毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程。謝物的過程。代謝活化代謝活化（metabolic activation）:外源化外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性非但沒有減弱，反而學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生至畸、致癌和致突變作明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生至畸、致癌和致突變作用的現(xiàn)象。用的現(xiàn)象?；钚灾虚g產(chǎn)物類型1、親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。 如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽

31、等。其中的一個(gè)氧原子可使其附著的原子失去一個(gè)電子而具有親電性。2、自由基（free radicals）：指由化合物共價(jià)鍵均裂產(chǎn)生的獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。3、親核物：較少見；4、氧化還原反應(yīng)物：少見。9/24/202177（二）化學(xué)毒物溶解度的變化（二）化學(xué)毒物溶解度的變化 由于被機(jī)體吸收的大多數(shù)化學(xué)毒物均由于被機(jī)體吸收的大多數(shù)化學(xué)毒物均具有較好的脂溶性。如果沒有生物轉(zhuǎn)化過具有較好的脂溶性。如果沒有生物轉(zhuǎn)化過程，它們的排泄將會(huì)極其緩慢，可能在體程，它們的排泄將會(huì)極其緩慢，可能在體內(nèi)蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機(jī)體內(nèi)蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機(jī)體死亡。死亡。9/24

32、/202178 相反應(yīng)相反應(yīng) 相反應(yīng)相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（結(jié)合反應(yīng)） 生物轉(zhuǎn)化類型生物轉(zhuǎn)化類型水解反應(yīng)水解反應(yīng)還原反應(yīng)還原反應(yīng)氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙?；阴；谆谆c谷胱甘肽結(jié)合與谷胱甘肽結(jié)合與氨基酸結(jié)合與氨基酸結(jié)合增加或暴露化學(xué)物的增加或暴露化學(xué)物的功能基團(tuán)如功能基團(tuán)如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于進(jìn)行等；使之易于進(jìn)行II相反應(yīng)，水溶性也有相反應(yīng)，水溶性也有所增加所增加水溶性顯著增加，加速水溶性顯著增加，加速排泄。但乙?；图谆判埂５阴；图谆Ｊ顾苄越档突Ｊ顾苄越档?/24/202179底物廣泛性：一類/種酶可代謝多種化學(xué)物

33、可誘導(dǎo)性：化學(xué)毒物可誘導(dǎo)其合成及活性?；蚨鄳B(tài)性：即基因結(jié)構(gòu)的不同，導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化速度的個(gè)體差異。立體選擇性：某些具有立體異構(gòu)體的外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化速度不同。二、生物轉(zhuǎn)化酶二、生物轉(zhuǎn)化酶（一）生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性（一）生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性9/24/202180（二）生物轉(zhuǎn)化酶的命名（二）生物轉(zhuǎn)化酶的命名建立基于氨基酸一級(jí)序列的專一命名系統(tǒng)建立基于氨基酸一級(jí)序列的專一命名系統(tǒng)9/24/202181 毒物代謝過程主要在肝臟進(jìn)行毒物代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。 （三）生物轉(zhuǎn)化酶的分布（三）生物轉(zhuǎn)化酶的分布9/24/202182轉(zhuǎn)化能力轉(zhuǎn)化能力器官器

34、官細(xì)胞細(xì)胞強(qiáng)強(qiáng)肝臟肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞）實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞）肺臟肺臟ClaraClara細(xì)胞、細(xì)胞、型上皮細(xì)胞型上皮細(xì)胞中等中等腎臟腎臟進(jìn)曲小管細(xì)胞進(jìn)曲小管細(xì)胞小腸小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚皮膚上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞弱弱睪丸睪丸輸精管與支持細(xì)胞輸精管與支持細(xì)胞表表3-1 3-1 生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞9/24/202183 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體） 細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì) 線粒體線粒體 細(xì)胞核細(xì)胞核 溶酶體溶酶體細(xì)胞中的生物轉(zhuǎn)化酶分布細(xì)胞中的生物轉(zhuǎn)化酶分布9/24/202184三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一） I 相反應(yīng)：氧化、還原、水解（二）II 相反應(yīng)：

35、結(jié)合反應(yīng)9/24/202185（一）（一）相反應(yīng)相反應(yīng) 1.氧化反應(yīng)（氧化反應(yīng)（oxidation） 為化學(xué)毒物代謝的第一步，為化學(xué)毒物代謝的第一步，反應(yīng)部位以反應(yīng)部位以微粒體內(nèi)為主微粒體內(nèi)為主，也可發(fā)生在微粒體外。，也可發(fā)生在微粒體外。微粒體微粒體（microsome）：是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿）：是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片。和差速離心后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片。9/24/202186（1 1）細(xì)胞色素）細(xì)胞色素P P450450酶系酶系（2 2）黃素單加氧酶）黃素單加氧酶（3 3）微粒體外的氧化反應(yīng)）微粒體外的氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)酶系氧化反應(yīng)酶系9/24/202187（1）細(xì)

36、胞色素）細(xì)胞色素P450酶系酶系 因細(xì)胞色素因細(xì)胞色素P450P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與時(shí)與COCO結(jié)合形成的復(fù)合體結(jié)合形成的復(fù)合體在光譜在光譜450nm450nm處有最處有最大的吸收峰而得名大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶，又稱為混合功能氧化酶（MFOMFO）或單加氧酶（）或單加氧酶（monoxygenasemonoxygenase）。）。9/24/202188血紅素蛋白類血紅素蛋白類（細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P P450450和細(xì)胞色素和細(xì)胞色素 b b5 5）黃素蛋白類黃素蛋白類（NADPHNADPH細(xì)胞色素細(xì)胞色素450450還原酶和還原酶和 NADH N

37、ADH細(xì)胞色素細(xì)胞色素b b5 5還原酶）還原酶）傳遞電子傳遞電子磷脂類磷脂類（磷脂酰膽堿）（磷脂酰膽堿）固定固定組成組成9/24/202189細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450超家族命名原則超家族命名原則相同氨基酸序列低于相同氨基酸序列低于40%的，劃分為不的，劃分為不同的基因家族；同的基因家族；40%以上的，劃分為不同的亞族；以上的，劃分為不同的亞族；高于高于55%的則屬于同一亞族成員。的則屬于同一亞族成員。9/24/202190細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法用斜體字用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅（代表除小鼠和果蠅（Cyp）外所有物種的細(xì)胞色素外所有物種的細(xì)胞色素P450基因；

38、基因；其后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族；其后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族；再后的大寫英文字母代表基因亞族（小再后的大寫英文字母代表基因亞族（小鼠和果蠅用小寫英文字母表示）；鼠和果蠅用小寫英文字母表示）；字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族的一字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族的一個(gè)基因。個(gè)基因。9/24/202191CYP1A1細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450的第的第1基因族基因族A亞族第亞族第1基因基因細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法9/24/202192細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法 基因表達(dá)產(chǎn)物（酶、基因表達(dá)產(chǎn)物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名與基因相同，只

39、是將全部蛋白）的命名與基因相同，只是將全部斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。9/24/202193P450催化的基本反應(yīng)催化的基本反應(yīng)單加氧反應(yīng)單加氧反應(yīng)底物（底物（RH）+O2+NADPH+H+產(chǎn)物產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+9/24/202194P450催化的反應(yīng)機(jī)制催化的反應(yīng)機(jī)制P450(Fe3)-RH復(fù)合物復(fù)合物(Fe2)-RH復(fù)合物復(fù)合物 (Fe2)-O2-RH復(fù)合物復(fù)合物(Fe2)-OOH-RH復(fù)合物復(fù)合物裂解裂解歧化歧化ROH（ 7 步循環(huán)反應(yīng)，加單氧，形成羥化物）步循環(huán)反應(yīng)，加單氧，形成羥化物）9/24/202195P450催化的主要

40、反應(yīng)類型催化的主要反應(yīng)類型脂肪族與芳香族羥化脂肪族與芳香族羥化環(huán)氧化環(huán)氧化雜原子（雜原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N-羥化羥化雜原子（雜原子（S-、N-、O-）脫烷基）脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移酯裂解酯裂解脫氫脫氫9/24/202196（2）黃素單加氧酶）黃素單加氧酶（flavin-containing monooxygenase,FMO） 位于肝、腎、小腸、腦和肺組織的微粒體，以FADFAD為輔酶，催化反應(yīng)是需要NADPHNADPH和O2O2 催化S S、N N、P P 雜原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。 有5 5種亞型，具有物種或組織特異性。所以，F(xiàn)MO催化的反應(yīng)與P4

41、50有交叉和重疊，但作用機(jī)制不同。9/24/2021971）醇脫氫酶（ADH）2）醛脫氫酶(ALDH)3）二氫二醇脫氫酶4）鉬羥化酶5）單胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng)毒理學(xué)意義：這些酶均可催化某些致癌物的代謝活化。（3 3）微粒體外的氧化反應(yīng)）微粒體外的氧化反應(yīng)9/24/2021982.還原反應(yīng)還原反應(yīng)(reduction) 參與反應(yīng)的酶為參與反應(yīng)的酶為細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450和黃素蛋白酶和黃素蛋白酶；此外，腸道菌群還原；此外，腸道菌群還原酶的活性較高。酶的活性較高。9/24/202199還原反應(yīng)還原反應(yīng)（1）硝基和偶氮還原：經(jīng)腸道菌群及P-450催

42、化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基還原：位于肝、腎、腦等的胞漿中，催化酮類還原為仲醇。（3）醌還原：?jiǎn)坞娮舆€原產(chǎn)生半醌自由基等，引發(fā)脂質(zhì)過氧化。（4）脫鹵反應(yīng)：有些可損害機(jī)體。9/24/2021100 3.水解反應(yīng)（hydrolysis） 酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 肽酶肽酶 環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶9/24/2021101 哺乳動(dòng)物含有許多種水解酶，包括各種酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺甾內(nèi)酯）及磷酸酯（對(duì)氧磷）等功能基團(tuán)的外源化學(xué)物。 酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸； 酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺； 硫酯被分解為羧酸和硫醇。 （1）酯

43、酶和酰胺酶）酯酶和酰胺酶9/24/2021102 在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類。在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類。 （2）肽酶）肽酶（3）環(huán)氧化物水解酶）環(huán)氧化物水解酶 催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。其產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。9/24/2021103 相反應(yīng)中，指化學(xué)毒物原有的或經(jīng)相反應(yīng)后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng) 。結(jié)果：水溶性增加（甲基化和乙?；猓?，排泄增加，但也可引起代謝活化。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行。（二）（二）相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）相反應(yīng)（結(jié)合反

44、應(yīng)）根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型：結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合與硫酸結(jié)合9/24/2021105是相反應(yīng)中最主要的一種，由UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化對(duì)毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用。輔因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或經(jīng)代謝生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基團(tuán)都可發(fā)生該反應(yīng)。1.葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合9/24/2021106 硫酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子是 3磷酸腺苷5磷酸硫酸（PAPS）在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基團(tuán)都也發(fā)生該反應(yīng)2.硫酸結(jié)

45、合硫酸結(jié)合9/24/2021107谷胱苷肽谷胱苷肽S S轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶（GSTGST）催化還原性）催化還原性GSHGSH與含與含有親電子有親電子C C、N N、S S、O O的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。 在親電子劑解毒和消除自由基中具有重要作用在親電子劑解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽谷胱苷肽S S轉(zhuǎn)移酶主要在轉(zhuǎn)移酶主要在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)（細(xì)胞細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)（細(xì)胞液）中液）中3.谷胱苷肽結(jié)合谷胱苷肽結(jié)合9/24/2021108 不是毒物結(jié)合的主要方式。 甲基化反應(yīng)的輔因子S腺苷甲硫氨酸（SAM）供給甲基。 甲基轉(zhuǎn)移酶 甲基化反應(yīng)可分為N、O、S甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可

46、能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。 4.甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng)9/24/2021109 從乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。 催化反應(yīng)的酶是N乙酰轉(zhuǎn)移酶，肝是N乙?；饔玫闹饕鞴佟Ｊ蔷哂蟹枷惆坊螂禄鶊F(tuán)的化學(xué)毒物的代謝途徑。水溶性降低5.乙酰化作用乙?；饔?/24/2021110 是含有羧酸基團(tuán)和芳香羥胺結(jié)構(gòu)的化學(xué)毒物的代謝途徑。 需要ATP、乙酸輔酶A及氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬膮⑴c。6.氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合9/24/2021111結(jié)合物結(jié)合物底物類型底物類型結(jié)合基團(tuán)的來源結(jié)合基團(tuán)的來源酶定位酶定位葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸酚、醇、羧酸、胺、酚、醇、羧酸、胺、硫基

47、硫基尿苷二硫酸葡萄尿苷二硫酸葡萄糖醛酸糖醛酸微粒體微粒體硫酸硫酸酚、醇、芳香胺酚、醇、芳香胺3 3- -磷酸腺苷磷酸腺苷- -5 5- -磷酰硫酸磷酰硫酸胞液胞液乙?；阴；枷惆?、胺等芳香胺、胺等乙酰輔酶乙酰輔酶A A線粒體、胞液線粒體、胞液甲基甲基酚、胺酚、胺S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸胞液胞液甘氨酸甘氨酸?；o酶?；o酶A A甘氨酸甘氨酸線粒體、微粒體線粒體、微粒體谷胱甘肽谷胱甘肽環(huán)氧化物、鹵化物、環(huán)氧化物、鹵化物、硝基毒物等硝基毒物等谷胱甘肽谷胱甘肽胞液、微粒體胞液、微粒體表表3-43-4結(jié)合作用的主要類型及結(jié)合酶定位結(jié)合作用的主要類型及結(jié)合酶定位9/24/2021112四、影響外源化

48、學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素四、影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素1.遺傳因素：物種、性別、年齡、生理、營(yíng)養(yǎng)遺傳因素：物種、性別、年齡、生理、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)狀態(tài)代謝酶的種類、分布、數(shù)量、活性差別。代謝酶的種類、分布、數(shù)量、活性差別。2.環(huán)境因素：干擾代謝酶的合成與催化過程環(huán)境因素：干擾代謝酶的合成與催化過程代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。9/24/2021113（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）：）：指在群體中出現(xiàn)了頻率大于指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等的多種等位基因形式。位基因形式。 很大程度上決定了個(gè)體對(duì)

49、毒物所致毒很大程度上決定了個(gè)體對(duì)毒物所致毒效應(yīng)的易感性，目前已成為毒理學(xué)研究的效應(yīng)的易感性，目前已成為毒理學(xué)研究的熱點(diǎn)。熱點(diǎn)。9/24/2021114代謝酶的基因多態(tài)性代謝酶的基因多態(tài)性CYP1A1（芳烴羥化酶）（芳烴羥化酶） 存在存在Msp1多態(tài)多態(tài)與第與第7外顯子多態(tài)，與肺癌、膀胱癌、乳腺外顯子多態(tài)，與肺癌、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌癌、結(jié)腸癌谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（GST）可分為）可分為T1、M1、P1多態(tài)，肺癌、膀胱癌、睪丸癌多態(tài)，肺癌、膀胱癌、睪丸癌N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）的等位基因變異）的等位基因變異結(jié)腸癌、膀胱癌結(jié)腸癌、膀胱癌9/24/2021115 （二）毒

50、物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏1.1.酶的誘導(dǎo)（酶的誘導(dǎo)（enzyme inductionenzyme induction）一些外）一些外源化學(xué)物引起某些毒物代謝酶的合成增加源化學(xué)物引起某些毒物代謝酶的合成增加并伴活力增強(qiáng)的現(xiàn)象。并伴活力增強(qiáng)的現(xiàn)象。誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑(inducer)(inducer)凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物。9/24/20211161）雙功能：誘導(dǎo)）雙功能：誘導(dǎo)、相酶相酶2）單功能：只能通過）單功能：只能通過ARE誘導(dǎo)誘導(dǎo)相酶的合成相酶的合成9/24/2021117主要誘導(dǎo)劑主要誘導(dǎo)劑巴比妥類：苯巴比妥（巴比妥類：苯巴比妥（PBPB）為代表）為代

51、表多環(huán)芳烴類：多環(huán)芳烴類：3-3-甲基膽蒽（甲基膽蒽（3-MC3-MC）為代表）為代表醇醇/ /酮類酮類甾類甾類氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑9/24/20211182.毒物代謝酶的阻遏毒物代謝酶的阻遏（enzyme repression）指對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另指對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。一些代謝酶的合成。比較少見比較少見9/24/20211191 1、競(jìng)爭(zhēng)性抑制、競(jìng)爭(zhēng)性抑制 2 2非競(jìng)爭(zhēng)性抑制非競(jìng)爭(zhēng)性抑制（1 1）與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合）與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合（2 2）破壞酶）破壞酶 （3 3）減少酶的合成）減少酶的合成 （4 4）變構(gòu)作用）變構(gòu)作用 （5 5）缺乏輔因子）缺乏輔因子（三）毒物代謝酶的抑制和激活（三）毒物代謝酶的抑制和激活9/24/20211201競(jìng)爭(zhēng)性抑制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制：兩種不同的毒物在同一個(gè)酶的