病毒的感染和免疫

1、病毒的感染和免疫病毒的感染和免疫一、病毒的傳播方式一、病毒的傳播方式1）水平傳播）水平傳播病毒在人群不同個(gè)體間的傳播病毒在人群不同個(gè)體間的傳播病毒侵入機(jī)體的三大重要門(mén)戶病毒侵入機(jī)體的三大重要門(mén)戶皮膚皮膚呼吸道呼吸道消化道消化道第一節(jié)第一節(jié) 病毒的致病作用病毒的致病作用2）垂直傳播）垂直傳播通過(guò)胎盤(pán)或產(chǎn)道，病毒由母親傳給胎兒的方式胎盤(pán)胎盤(pán)產(chǎn)道產(chǎn)道畸形胎兒 死胎 受感染胎兒 正常胎兒 （死亡+） （流產(chǎn)、死產(chǎn)） （疾?。┨翰《靖腥竞蠊?呼 吸 道空氣、飛沫、痰、唾液或皮屑正粘病毒（流感病毒）、副粘病毒，鼻病毒、水痘病毒和腺病毒 消 化 道污染的水或食物脊髓灰質(zhì)炎病毒、其他腸道病毒、輪狀病毒、HA

2、V及HEV 眼及泌尿生殖道 接觸（直接或間接）、游泳池、性接觸HIV、HSV-1、HSV-2、CMV、HPV、腺病毒及腸道病毒70型等 破損皮膚吸血昆蟲(chóng)、狂犬腦炎病毒、狂犬病病毒等 血 液輸血、注射、器官移植HIV、HBV、HCV、CMV 感染途徑 傳播方式與媒介 病毒種類(lèi) 經(jīng)胎盤(pán)或產(chǎn)道 宮內(nèi)、分娩產(chǎn)道、哺乳 風(fēng)疹病毒、HIV、HBV、CMV 二、病毒的致病機(jī)理二、病毒的致病機(jī)理（一）病毒對(duì)宿主細(xì)胞的直接作用（一）病毒對(duì)宿主細(xì)胞的直接作用 細(xì)胞水平上致病機(jī)理細(xì)胞水平上致病機(jī)理1、殺細(xì)胞性感染：多見(jiàn)于裸露病毒、殺細(xì)胞性感染：多見(jiàn)于裸露病毒 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染：多見(jiàn)于包膜病毒、穩(wěn)定狀態(tài)感染：多見(jiàn)于包

3、膜病毒 3、包涵體、包涵體4、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞凋亡5、細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)化、細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)化1 1、殺細(xì)胞性感染、殺細(xì)胞性感染 病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡，這種感染稱殺細(xì)胞性感染。 病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)（CPE）。機(jī)制：病毒的早期蛋白影響宿主細(xì)胞病毒蛋白的毒性作用引起細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜破裂細(xì)胞膜受體破壞引起細(xì)胞免疫病理?yè)p傷對(duì)細(xì)胞器造成損傷細(xì)胞病變效應(yīng)（CPE）正常細(xì)胞 病毒感染細(xì)胞 2 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染、穩(wěn)定狀態(tài)感染 一些不具有殺細(xì)胞效應(yīng)的病毒（多為有包膜病毒）所引起的感染稱穩(wěn)定狀態(tài)感染(steadystate infection)。病毒在感染

4、宿主細(xì)胞的過(guò)程中，對(duì)細(xì)胞代謝、溶酶體膜影響不很大。成熟的病毒多以出芽方式釋放出來(lái)，其過(guò)程緩慢、病變輕微，細(xì)胞暫時(shí)還不會(huì)出現(xiàn)裂解和死亡，但可發(fā)生宿主細(xì)胞膜受體被破壞、細(xì)胞膜成分發(fā)生變化，出現(xiàn)細(xì)胞融合及細(xì)胞表面產(chǎn)生新的抗原等。 細(xì)胞融合：多核巨細(xì)胞 細(xì)胞表面出現(xiàn)病毒基因編碼的抗原麻疹病毒合胞體麻疹病毒合胞體呼吸道合胞病毒合胞體呼吸道合胞病毒合胞體（1）細(xì)胞融合：感染與未感染的細(xì)胞融合，可以使病毒從感染的細(xì)胞直接進(jìn)入相鄰的正常細(xì)胞，有利于病毒在細(xì)胞間的擴(kuò)散。（2）細(xì)胞膜出現(xiàn)新抗原：病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖過(guò)程中，將病毒基因編碼的蛋白質(zhì)插入細(xì)胞膜表面，導(dǎo)致細(xì)胞膜表面抗原的改變。有利于進(jìn)行病毒感染的診斷。3 3

5、、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡（cell apoptosis）是由細(xì)胞基因自身指令發(fā)生的一種生物學(xué)過(guò)程。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過(guò)病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)間接作用下誘發(fā)細(xì)胞凋亡。4 4、包涵體的形成、包涵體的形成 某些受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有與正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體包涵體（inclusion body or ibclusion）。因病毒種類(lèi)不同，包涵體有位于胞漿內(nèi)的(痘病毒)，也有在細(xì)胞核內(nèi)的(皰疹病毒)；或者兩者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜堿性的。包涵體的本質(zhì)：有些病毒的包涵體就是病毒顆

6、粒的聚集體；有些是病毒增殖留下的痕跡；病毒感染引起的細(xì)胞反應(yīng)物。故可作為診斷依據(jù)和鑒定病毒的參考。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體(Negri body)，可診斷為狂犬病。包涵體（inclusionbody） 細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)光鏡下可見(jiàn)的斑塊狀結(jié)構(gòu)HSVHSV包涵體包涵體Negri body5 5、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和病毒基因組的整合、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和病毒基因組的整合 某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因組經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的DNA，結(jié)合至細(xì)胞染色體中，稱為整合。整合作用可使細(xì)胞遺傳性狀發(fā)生改變，即轉(zhuǎn)化（transformation）。轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂失

7、控，細(xì)胞可發(fā)生惡性變。（二）病毒感染的免疫病理作用（二）病毒感染的免疫病理作用 機(jī)體水平上致病機(jī)理機(jī)體水平上致病機(jī)理1、體液免疫的病理作用、體液免疫的病理作用2、細(xì)胞免疫的病理作用、細(xì)胞免疫的病理作用3、免疫系統(tǒng)的功能被抑制、免疫系統(tǒng)的功能被抑制4、致炎性細(xì)胞因子的病理作用、致炎性細(xì)胞因子的病理作用 1體液免疫病理作用 許多病毒如狂犬病病毒、HSV、流感病毒等有包膜病毒侵入細(xì)胞后，能誘發(fā)細(xì)胞表面出現(xiàn)新抗原。這種抗原與特異性抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞的破壞。 2細(xì)胞免疫病理作用 細(xì)胞免疫在某些病毒感染的恢復(fù)上起著重要作用。但特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)可以同時(shí)損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原

8、的靶細(xì)胞。病毒蛋白亦可因與宿主細(xì)胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答。 3 3、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 1）病毒感染引起的免疫抑制 許多病毒感染可引起暫時(shí)性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染，對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況。 2）病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)胞的殺傷 已發(fā)現(xiàn)引起AIDS的人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV）對(duì)輔助性T細(xì)胞(CD4)具有強(qiáng)親和性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn)CD4細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞數(shù)相對(duì)增多，兩種細(xì)胞比值倒置的現(xiàn)象。 3）病毒感染引起自身免疫性疾病 隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來(lái)；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)

9、構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病。（三）病毒的免疫逃逸（三）病毒的免疫逃逸免疫逃逸機(jī)制病毒舉例及作用方式細(xì)胞內(nèi)寄生所有病毒皆為嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生，通過(guò)逃避抗體、補(bǔ)體及藥物作用而發(fā)揮逃避免疫機(jī)制的作用 抗原變異HIV、甲型流感病毒高頻率的抗原變異使得免疫應(yīng)答滯后 抗原結(jié)構(gòu)復(fù)雜鼻病毒、柯薩奇病毒、ECHO病毒等型別多，抗原多態(tài)性致使免疫應(yīng)答不利 損傷免疫細(xì)胞HIV、EB病毒、麻疹病毒等可在T或B細(xì)胞內(nèi)寄生并導(dǎo)致宿主細(xì)胞死亡 降低抗原表達(dá)腺病毒、巨細(xì)胞病毒可抑制MHC-轉(zhuǎn)錄、表達(dá)病毒的免疫增強(qiáng)作用登革病毒以及其他黃病毒再次感染，因機(jī)體內(nèi)預(yù)先存

10、在或經(jīng)胎盤(pán)獲得中和抗體能促進(jìn)游離的病毒進(jìn)入單核細(xì)胞內(nèi)，并大量增殖，導(dǎo)致病毒血癥及病毒-抗體復(fù)合物形成，繼之大量細(xì)胞因子及血管活性因子釋放，導(dǎo)致登革熱休克綜合征向外播散病毒機(jī)體獲得特異性免疫急性感染持續(xù)性感染隱性感染隱性感染顯性感染顯性感染三、病毒感染的類(lèi)型三、病毒感染的類(lèi)型（一）隱性病毒感染與顯性病毒感染隱性病毒感染與顯性病毒感染1.隱性病毒感染 病毒進(jìn)入機(jī)體后不引起臨床癥狀的感染，對(duì)組織和細(xì)胞的損傷不明顯。 相關(guān)因素：病毒毒力弱、機(jī)體防御能力強(qiáng)、病毒種類(lèi)、病毒的性質(zhì)。 隱性感染者雖不出現(xiàn)臨床癥狀，但仍可獲得免疫力而終止感染。 病毒攜帶者病毒攜帶者：有部分隱性感染者一直不產(chǎn)生對(duì)此種病毒的免疫力

11、叫病毒攜帶者，無(wú)癥狀，但病毒可在體內(nèi)增殖并向外界排泄播散，也是重要的傳染源。 病毒進(jìn)入機(jī)體，感染靶細(xì)胞后，大量增殖造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，致使機(jī)體出現(xiàn)臨床癥狀的感染類(lèi)型。 按癥狀出現(xiàn)早晚、持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短以及病毒在體內(nèi)持續(xù)存在狀態(tài)等顯性感染又分為急性病毒感染和持續(xù)性病毒感染兩種。 2.顯性病毒感染（二）急性（二）急性( (病原消滅型病原消滅型) )病毒感染病毒感染 病毒侵入機(jī)體后，在細(xì)胞內(nèi)增殖，經(jīng)數(shù)日以至數(shù)周的潛伏期后突然發(fā)病。 在潛伏期內(nèi)：1、病毒增殖到一定水平，由靶細(xì)胞的損傷和死亡而導(dǎo)致組織器官的損傷和功能障礙，出現(xiàn)臨床癥狀。2、宿主動(dòng)員非特異性和特異性免疫因素清除病毒。 宿主一般能在癥狀出

12、現(xiàn)一段時(shí)間內(nèi)，把病毒清除掉而進(jìn)入恢復(fù)期。 特點(diǎn)：為潛伏期短，發(fā)病急，病程數(shù)日至數(shù)周。病后常獲得特異性免疫。因此，特異性抗體可作為受過(guò)感染的證據(jù)。（三）持續(xù)性病毒感染（三）持續(xù)性病毒感染 病毒可在機(jī)體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月數(shù)年數(shù)十年?？沙霈F(xiàn)癥狀，可不出現(xiàn)癥狀而長(zhǎng)期帶病毒，成為重要的傳染源。 持續(xù)性病毒感染有病毒和機(jī)體兩方面的因素： 機(jī)體免疫功能低下，無(wú)力完全清除病毒； 病毒存在于受保護(hù)的部位或病毒發(fā)生突變,可以 逃避宿主免疫作用； 某些病毒的抗原性弱，難以產(chǎn)生免疫應(yīng)答； 有些病毒在感染過(guò)程中產(chǎn)生DIP，干擾病毒的增殖，因而改變病毒的感染過(guò)程，形成持續(xù)性感染； 病毒基因整合在宿主細(xì)胞的基因組中，長(zhǎng)期與宿主

13、細(xì)胞共存。慢性感染：病程長(zhǎng)，可檢出病毒如HBV潛伏感染：經(jīng)感染后，病毒基因存在于組織細(xì)胞中，可反復(fù)激活，急性發(fā)作病毒只有在急性發(fā)作時(shí)才被檢出如HSV、VZV慢發(fā)病毒感染：潛伏期長(zhǎng)，發(fā)病后為進(jìn)行性加重直至死亡prion狂犬病毒持續(xù)性感染急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥1.潛伏性病毒感染潛伏性病毒感染 經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因組存在于一定組織或細(xì)胞內(nèi)，但并不能產(chǎn)生有感染性的病毒體。在某些條件下病毒被激活而急性發(fā)作，病毒僅在臨床出現(xiàn)間歇性急性發(fā)作時(shí)才被檢出。在非發(fā)作期，用一般常規(guī)法不能分離出病毒。 例如，單純皰疹病毒型（HSV-1）感染 水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染 2.慢性感染慢性感染 經(jīng)顯性或隱性

14、感染后，病毒并未完全清除，可持續(xù)存在于血液或組織中并不斷排出體外，病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)十年。患者可表現(xiàn)輕微或無(wú)臨床癥狀。如乙型肝炎病毒（HBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）及EB病毒（EBV）等常形成慢性感染。 3.3.慢發(fā)病毒感染慢發(fā)病毒感染 病毒感染后潛伏期很長(zhǎng)可達(dá)數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年之久。此時(shí)機(jī)體無(wú)癥狀，也分離不出病毒。一旦發(fā)病出現(xiàn)慢性進(jìn)行性疾病，最終常為致死性感染。 如：AIDS、羊瘙癢病（scrapie）、人克雅?。–JD） 、庫(kù)魯?。↘uru）等。庫(kù)魯病是朊病毒感染機(jī)體后，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的潛伏期后，引起的一種進(jìn)行性小腦退行性疾病。4.4.急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥 急性

15、感染后1年或數(shù)年，發(fā)生致死性的病毒病，如亞急性硬化性全腦炎（SSPE）。該病是在兒童期感染麻疹病毒后，有些到青春期才表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，用電鏡在腦組織中可查到類(lèi)似麻疹病毒樣顆粒。有人認(rèn)為這是麻疹病毒的缺陷病毒。四、病毒與腫瘤四、病毒與腫瘤肯定：肯定： 人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒所致的人T細(xì)胞白血病密切相關(guān)密切相關(guān)： （1）乙型肝炎病毒（HBV）與原發(fā)性肝癌有關(guān)； （2）EB病毒（EBV）與鼻咽癌、非洲兒童惡性淋巴瘤有關(guān)； （3）人乳頭瘤病毒（HPV）與子宮頸癌有關(guān)。第二節(jié)第二節(jié) 抗病毒免疫抗病毒免疫1、干擾素獲得性非特異性免疫2、 NK細(xì)胞的作用一、非特異性免疫一、非特異性免疫定定 義義：由病毒或其

16、他干擾素生劑刺激人或動(dòng)物細(xì)胞由病毒或其他干擾素生劑刺激人或動(dòng)物細(xì)胞所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的 一種糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤、一種糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。免疫調(diào)節(jié)等作用。種種 類(lèi)：類(lèi)：種類(lèi)種類(lèi) 產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞 抗病毒抗病毒 抗腫瘤抗腫瘤 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 人白細(xì)胞人白細(xì)胞 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 弱弱 人成纖維細(xì)胞人成纖維細(xì)胞 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 弱弱 T細(xì)胞細(xì)胞 弱弱 強(qiáng)強(qiáng) 強(qiáng)強(qiáng)（一）干擾素（一）干擾素 （interferoninterferon，IFNIFN）IFNIFN抗病毒作用特點(diǎn)抗病毒作用特點(diǎn)發(fā)揮作用迅速（快速性）發(fā)揮作用迅速（快速性）IFNIFN的抗病毒作用是的抗病毒作用是抑制抑制，不是殺

17、死，不是殺死IFNIFN的抗病毒作用具有的抗病毒作用具有種屬特異性種屬特異性IFNIFN的抗病毒作用為的抗病毒作用為間接作用間接作用IFNIFN的抗病毒作用是的抗病毒作用是非特異性非特異性的（廣譜性）的（廣譜性）不同病毒對(duì)不同病毒對(duì)IFNIFN的敏感性不同的敏感性不同不同細(xì)胞對(duì)不同細(xì)胞對(duì)IFNIFN的敏感性不同的敏感性不同差異性差異性（二）NK細(xì)胞 NK細(xì)胞naturalkillercell，NK 存在于人外周血和淋巴組織中的一類(lèi)淋巴細(xì)胞 殺傷病毒感染的靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 殺傷作用不受MHC限制，也不依賴于特異性抗體NKNK細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞Phase contrast microgr

18、aph of NK cell attacking a target cell projection.二、特異性免疫二、特異性免疫按種類(lèi)：按種類(lèi)：IgG IgM IgA TD、TC 、NK、M中和抗體中和抗體： 定義、機(jī)理和免疫球蛋白的類(lèi)型定義、機(jī)理和免疫球蛋白的類(lèi)型細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫：體液體液免疫免疫：按功能：按功能：中和抗體、中和抗體、 補(bǔ)體結(jié)合抗體補(bǔ)體結(jié)合抗體、 血凝抑制抗體血凝抑制抗體主要清除感染細(xì)胞內(nèi)的病毒主要清除感染細(xì)胞內(nèi)的病毒抗體的抗病毒作用作用對(duì)象作用方式作用機(jī)制游離病毒抗體單獨(dú)阻止吸附和侵入細(xì)胞；形成免疫復(fù)合物；被吞噬；阻止脫殼 抗體+補(bǔ)體裂解包膜病毒溶解感染細(xì)胞抗體+補(bǔ)體病毒感

19、染細(xì)胞溶解；發(fā)揮調(diào)理作用 抗體與感染細(xì)胞結(jié)合發(fā)生ADCC中和抗體的作用機(jī)理中和抗體是針對(duì)病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒。更不能對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。IgG 、IgM 、IgA都有中和抗體的活性。三、抗病毒免疫應(yīng)答的形成和持續(xù)時(shí)間三、抗病毒免疫應(yīng)答的形成和持續(xù)時(shí)間抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短在各種病毒之間差異很大 能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型腦炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎病毒等。 僅引起短暫免疫的病毒有：流感病毒、 鼻病毒等。流感病毒感染不產(chǎn)生牢固免疫的另一原因是易發(fā)生變異，而鼻病毒則因血清型別多(已有100多個(gè)血

20、清型)，通過(guò)感染所建立起的免疫，對(duì)其他型病毒無(wú)免疫作用。n掌握內(nèi)容掌握內(nèi)容u病毒感染的途徑與方式、病毒的感染類(lèi)型病毒感染的途徑與方式、病毒的感染類(lèi)型 u病毒的致病機(jī)制病毒的致病機(jī)制 n熟悉內(nèi)容熟悉內(nèi)容u干擾素的產(chǎn)生、作用機(jī)制及其實(shí)際意義干擾素的產(chǎn)生、作用機(jī)制及其實(shí)際意義n了解內(nèi)容了解內(nèi)容u機(jī)體的特異性抗病毒免疫機(jī)體的特異性抗病毒免疫 呼 吸 道空氣、飛沫、痰、唾液或皮屑正粘病毒（流感病毒）、副粘病毒，鼻病毒、水痘病毒和腺病毒 消 化 道污染的水或食物脊髓灰質(zhì)炎病毒、其他腸道病毒、輪狀病毒、HAV及HEV 眼及泌尿生殖道 接觸（直接或間接）、游泳池、性接觸HIV、HSV-1、HSV-2、CMV、HPV、腺病毒及腸道病毒70型等 破損皮膚吸血昆蟲(chóng)、狂犬腦炎病毒、狂犬病病毒等 血 液輸血、注射、器官移植HIV、HBV、HCV、CMV 感染途徑 傳播方式與媒介 病毒種類(lèi) 經(jīng)胎盤(pán)或產(chǎn)道 宮內(nèi)