葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程

1、題目葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編寫部門總工辦編碼SOP- 工-033（二）-02編寫人審核人批準(zhǔn)人編寫日期年 月 日審核日期年 月 日批準(zhǔn)日期年 月 日頒發(fā)部門質(zhì)監(jiān)部執(zhí)行日期年 月 日頁碼第01頁共07頁分發(fā)部門生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)監(jiān)部、總工辦、分廠產(chǎn)品名稱葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液劑型注射劑規(guī)格100ml：葡萄糖酸鈣1g與氯化鈉。批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字H20020311標(biāo)準(zhǔn)來源中國藥典2010年版二部第933頁處方葡萄糖酸鈣 1000g 氯化鈉 900g針用活性炭 101g2mol/L鹽酸溶液 適量 注射用水加至 100000ml簡要工藝規(guī)程 半成品檢驗(yàn)原輔料 稱量 濃配 脫炭 稀配 粗濾 m微孔濾

2、芯 m微孔濾芯 118精濾 灌裝 上塞 加蓋 軋口 28分鐘 粗精洗 漂洗輸液瓶 丁基膠塞 成品檢驗(yàn)滅菌 燈檢 貼簽 包裝 寄庫 入庫 性狀本品為無色的澄明液體。適應(yīng)癥1.治療鈣缺乏。2.過敏性疾患。3.鎂中毒時(shí)的解救。4.氟中毒的解救。5.心臟復(fù)蘇時(shí)應(yīng)用（如高血鉀或低血鈣，或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救）。批量100萬ml300萬ml有效期暫定18個(gè)月貯存及包裝密閉保存。采用瓦楞紙箱包裝。100ml×100瓶/箱。1 工藝規(guī)程1.1配制1.1.1濃配在潔凈濃配缸中先加入適量注射用水，再加入計(jì)算量的葡萄糖酸鈣和氯化鈉，攪拌、溶解，加熱煮沸，并加入適量2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值

3、，加入4%（W/W）（以兩種原料總量計(jì)）針用活性炭，保持微沸15分鐘。1.1.2稀配在稀配缸中加入適量注射用水，輸入脫炭后的葡萄糖酸鈣和氯化鈉濃溶液，邊加邊攪拌，再加注射用水至配制量，并加入0.025%（W/V）針用活性炭，攪拌回流15分鐘以上，取樣測定含量、pH值合格后，經(jīng)m微孔濾芯過濾至可見異物合格后再灌裝。 工藝條件.1 配制崗位工藝衛(wèi)生，個(gè)人衛(wèi)生按一萬級(jí)潔凈區(qū)要求執(zhí)行。.2直接接觸藥液的操作人員按規(guī)程消毒并穿戴無菌工作服、帽、口罩、手套。.3 稱量前核對(duì)原輔料品名、規(guī)格、批號(hào)、有效期、生產(chǎn)廠家及數(shù)量。.4 原輔料投料量的計(jì)算、稱量及投料要進(jìn)行復(fù)核，操作人、復(fù)核人均在原始記錄上簽全名。.

4、5 剩余的原輔料應(yīng)封口貯存，在容器外標(biāo)明品名、批號(hào)、日期、剩余量及使用人簽全名。.6 天平及電子秤每次使用前校正并定期由計(jì)量部門專人校驗(yàn)，做好記錄。.7 配制藥液所使用的注射用水，其貯存時(shí)間不得超過12小時(shí)，且使用前進(jìn)行pH值檢驗(yàn)合格后方可使用。.8 配制時(shí)，凡用于接觸藥液或原輔料的一切容器具，使用前后均用注射用水洗潔凈。.9 配制所用活性炭，稱量后，置潔凈容器內(nèi)用注射用水調(diào)配。.10濃配液放置時(shí)間不超過12個(gè)小時(shí)。.3.11稀配溫度為5060。攪拌機(jī)的轉(zhuǎn)數(shù)為5565轉(zhuǎn)/分鐘。.12使用折疊式微孔濾芯前經(jīng)起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格后使用。.13濃配應(yīng)使用孔徑為5m鈦棒，稀配應(yīng)使用孔徑為13m鈦棒。.14

5、藥液經(jīng)含量、pH值檢測合格方可精濾，調(diào)整含量及pH值須經(jīng)重新測定，精濾藥液可見異物檢查合格后方能灌裝。.15 稀配結(jié)束至灌裝結(jié)束時(shí)間一般不超過6 小時(shí)。.16投料率: 葡萄糖酸鈣102%，氯化鈉100%。.17設(shè)備及儀器使用后應(yīng)及時(shí)填寫有關(guān)使用記錄。裝、軋蓋、滅菌、燈檢、貼簽、包裝、寄庫、入庫。具體操作及工藝條件詳見玻瓶輸液工藝規(guī)程通則。滅菌按溫度118滅菌28分鐘（F012）進(jìn)行滅菌。2 原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項(xiàng)2.1葡萄糖酸鈣項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為白色顆粒性粉末；無臭，無味。本品在沸水中易溶，在水中緩緩溶解，在無水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶本品為白色顆粒性粉末；無臭，

6、無味。本品在沸水中易溶，在水中緩緩溶解，在無水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶鑒別（1）應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)（2）供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同。供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同。（3）紅外光吸收圖譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致紅外光吸收圖譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致（4）應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)溶液的澄清度溶液應(yīng)澄清溶液應(yīng)澄清氯化物不得大于0.05%不得大于0.05%硫酸鹽不得大于0.1%不得大于%蔗糖或還原糖類不得立即生成紅色沉淀不得立即生成紅色沉淀鎂鹽與堿金屬鹽遺留殘?jiān)坏眠^5mg遺留殘?jiān)坏眠^5mg重金屬不得過百萬分之十五不得過百萬分之十五砷鹽不得大于0.00

7、02%不得大于%含量99.0%104.0%99.0%104.0%貯藏密封保存2.2氯化鈉項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為無色、透明的立方形結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無臭，味咸本品在水中易溶，在乙醇中幾乎不溶本品為無色、透明的立方形結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無臭，味咸本品在水中易溶，在乙醇中幾乎不溶鑒別應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)酸堿度加氫氧化鈉滴定液，應(yīng)變?yōu)樗{(lán)色；加鹽酸滴定液，應(yīng)變?yōu)辄S色加氫氧化鈉滴定液，應(yīng)變?yōu)樗{(lán)色；加鹽酸滴定液，應(yīng)變?yōu)辄S色溶液的澄清度與顏色溶液應(yīng)澄清無色溶液應(yīng)澄清無色碘化物不得顯藍(lán)色痕跡不得顯藍(lán)色痕跡溴化物不得大于0.01%不得大于0.01%硫酸鹽不得大于0.002 %不得大于0.002 %亞

8、硝酸鹽磷酸鹽不得大于0.0025%不得大于0.0025%亞鐵氰化物10分鐘不得顯藍(lán)色10分鐘不得顯藍(lán)色鋇鹽兩液應(yīng)同樣澄清兩液應(yīng)同樣澄清鈣鹽5分鐘內(nèi)不得發(fā)生渾濁5分鐘內(nèi)不得發(fā)生渾濁鎂鹽不得大于0.001%不得大于0.001%鉀鹽不得大于0.02 %不得大于0.02 %干燥失重不得過0.5%不得過0.5%鐵鹽不得大于0.0003%不得大于0.0003%重金屬不得過百萬分之二不得過百萬分之二砷鹽不得大于0.00004 %不得大于0.00004 %含量不得少于99.5%(按干燥品計(jì)算)大于99.5%(按干燥品計(jì)算)貯藏密封保存鹽酸項(xiàng) 目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為無色發(fā)煙的澄清液體；有強(qiáng)烈的刺激臭；呈強(qiáng)

9、酸性本品為無色發(fā)煙的澄清液體；有強(qiáng)烈的刺激臭；呈強(qiáng)酸性相對(duì)密度鑒別應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)游離氯或溴不得顯藍(lán)色不得顯藍(lán)色溴化物或碘化物三氯甲烷層應(yīng)無色三氯甲烷層應(yīng)無色硫酸鹽不得大于0.0005不得大于0.0005亞硫酸鹽藍(lán)色不得完全消失藍(lán)色不得完全消失熾灼殘?jiān)坏眠^2mg（0.002）不得過2mg（0.002）鐵鹽不得大于0.0001不得大于0.0001重金屬不得過百萬分之二不得過百萬分之二砷鹽不得大于0.0001不得大于0.0001含量36.038.0(g/g)36.038.0(g/g)貯藏密封保存針用活性炭項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為黑色粉末；無臭，無味；無砂性本品為黑色粉末；無臭，無味；無

10、砂性鑒別呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)酸堿度顯中性反應(yīng)顯中性反應(yīng)氯化物不得大于0.1%不得大于0.1%硫酸鹽不得大于0.05%不得大于0.05%未炭化物不得更深不得更深酸中溶解物遺留殘?jiān)坏眠^10mg 遺留殘?jiān)坏眠^8mg 干燥失重不得過10.0%不得過10.0%熾灼殘?jiān)坏眠^3.0%不得過3.0%鐵鹽不得大于0.05%不得大于0.02%鋅鹽不得大于0.02%不得大于0.005%重金屬不得過百萬分之三十不得過百萬分之三十吸著力（1）不得發(fā)生渾濁不得發(fā)生渾濁（2）灰分不得大于3%不得大于3%硫化物應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定氰化物應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定貯藏密封保存3成品容器及包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)3.1鈉鈣玻璃輸液

11、瓶項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格尺寸應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定外觀應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定線熱膨脹系數(shù)×10-6K-1（20300）×10-6K-1（20300）合縫線瓶口處不得過，其它部位不得過瓶口處不得過，其它部位不得過刻度線、字、標(biāo)記應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定121顆粒法耐水性應(yīng)符合2級(jí)要求應(yīng)符合2級(jí)要求內(nèi)表面耐水性應(yīng)符合HC2級(jí)應(yīng)符合HC2級(jí)熱穩(wěn)定性應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定耐熱沖擊經(jīng)受42溫差的熱震試驗(yàn)后不得破裂經(jīng)受42溫差的熱震試驗(yàn)后不得破裂耐內(nèi)壓力內(nèi)應(yīng)力光程差不得過40nm/mm光程差不得過40nm/mm砷、銻、鉛、鎘浸出量As0.2mg/L;Sb0.7mg/L; Pb1.0mg/L;C

12、dAs0.2mg/L;Sb0.7mg/L; Pb1.0mg/L;Cd垂直軸偏差應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)線容量應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定3.2注射液用鹵化丁基橡膠塞項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格尺寸應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定外觀應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定穿刺落屑瓶塞每10只穿刺，肉眼觀察落屑不應(yīng)超過20粒。瓶塞每10只穿刺，肉眼觀察落屑不應(yīng)超過20粒。穿刺力穿刺瓶塞所需的力應(yīng)不大于80N，平均值應(yīng)不大于75N，穿刺過程中不應(yīng)有瓶塞被推入瓶內(nèi)穿刺瓶塞所需的力應(yīng)不大于80N，平均值應(yīng)不大于75N，穿刺過程中不應(yīng)有瓶塞被推入瓶內(nèi)密封性和穿刺器保持性穿刺器在重物作用下，應(yīng)保持4h不被拔出，且瓶塞穿刺部位無泄漏穿刺器在重物作用下，

13、應(yīng)保持4h不被拔出，且瓶塞穿刺部位無泄漏灰分遺留殘?jiān)坏眠^45%遺留殘?jiān)坏眠^45%不溶性微粒每1ml中含10m以上的微粒不得過粒不得過30粒，且每1ml中含25m以上的微粒不得過粒不得過3粒。每1ml中含10m以上的微粒不得過粒不得過30粒，且每1ml中含25m以上的微粒不得過粒不得過3粒。澄清度與顏色淺于2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液，淺于黃綠色5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液淺于2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液，淺于黃綠色5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液PH變化值(供試液與空白對(duì)照液之差)紫外吸光度（220360nm）不揮發(fā)物（與空白對(duì)照液同法操作兩者之差），mg易氧化物（與空白對(duì)照液同法操作消耗滴定液之差），ml重金屬（以Pb2計(jì)），g/ml不得過百萬分

14、之一不得過百萬分之一銨離子，g/ml不得過0.0002%不得過0.0002%鋅離子，g/ml不得過0.0003%不得過0.0003%電導(dǎo)率s/cm玻璃輸液瓶鋁塑組合蓋項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格尺寸應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定外觀應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定鋁件材料機(jī)械性能應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定凸邊應(yīng)不大于3%應(yīng)不大于3%開啟力應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定開口質(zhì)量應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定配合性應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定耐滅菌應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定涂層牢固度應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定3.4說明書采用60g雙膠紙。3.5內(nèi)標(biāo)簽（標(biāo)簽）使用80g銅板紙。3.6用于運(yùn)輸、儲(chǔ)藏的標(biāo)簽（瓦楞紙箱）采用瓦楞紙箱包裝。3.7合格證采用60g雙膠紙。4中間產(chǎn)

15、品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和貯存注意事項(xiàng)中間產(chǎn)品名稱與項(xiàng)目中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法貯藏及注意事項(xiàng)配料pH值濃配藥液貯存時(shí)間不超過12個(gè)小時(shí)，稀配結(jié)束至灌裝結(jié)束時(shí)間一般不超過6小時(shí)，并在5060循環(huán)保存。葡萄糖酸鈣含量應(yīng)為標(biāo)示量的99.0%101.0%氯化鈉含量應(yīng)為標(biāo)示量的98.0%102.0%可見異物用一洗凈碘量瓶（250ml），取200ml藥液不得檢出煙霧狀微粒柱，且不得檢出金屬屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯可見異物。灌裝裝量不得小于標(biāo)示量。/軋蓋外觀應(yīng)清潔、光滑、美觀，邊緣整齊、無油污。藥液從灌裝結(jié)束至滅菌的存放時(shí)間不得超過4小時(shí)，如果4小時(shí)未裝滿車，應(yīng)將已裝車的藥推入滅菌柜內(nèi)滅菌。封

16、口緊密度不得松動(dòng)。中間產(chǎn)品藥液可見異物20瓶均不得檢出煙霧狀微粒柱，且不得檢出金屬屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯可見異物。如檢出微細(xì)可見異物（如點(diǎn)狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物等）的數(shù)量僅有1瓶，應(yīng)另取20瓶同法檢查，均不得檢出。燈檢不得檢出不合格品。密閉保存貼簽應(yīng)端正、適中、牢固、批號(hào)清楚正確，瓶身整潔、標(biāo)簽歪斜不得超過3mm。若一瓶不合格則再取20瓶復(fù)檢，復(fù)檢不得出現(xiàn)不合格。密閉保存包裝裝箱時(shí)，不得擦破、擦皺標(biāo)簽，紙箱外觀整潔、牢固。生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期應(yīng)清晰，不得漏打。密閉保存。滅菌結(jié)束至包裝結(jié)束時(shí)間一般不超過24小時(shí)；包裝結(jié)束至寄庫一般不超過24個(gè)小時(shí)。5成品

17、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)項(xiàng) 目法定標(biāo) 準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀本品應(yīng)為無色的澄明液體本品應(yīng)為無色的澄明液體鑒別（1）應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)（2）應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)pH值應(yīng)為4.57.5不溶性微粒每1ml中含10m 及10m以上的微粒不得過25粒，含25m及25m以上的微粒不得過3粒每1ml中含10m及10m以上的微粒不得過18粒，含25m及25m以上的微粒不得過2粒細(xì)菌內(nèi)毒素每1ml中含內(nèi)毒素的量不得過0.50EU每1ml中含內(nèi)毒素的量不得過0.50EU重金屬不得過千萬分之三不得過千萬分之三滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度應(yīng)為300380mOsmol/Kg滲透壓摩爾濃度應(yīng)為300380mOsmol/Kg裝量單瓶裝量應(yīng)不少于97 ml，平均裝量不少于100ml單瓶裝量應(yīng)大于97 ml，平均裝量大于100ml可見異物20瓶均不得檢出煙霧狀微粒柱，且不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯可見異物。如檢出微