t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答課件

1、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)陳小軍陳小軍 第十二章第十二章 T T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答目的要求（一）掌握T淋巴細(xì)胞對抗原的識別；T淋巴細(xì)胞活化的信號要求；效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的作用。（二）了解T淋巴細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答概述 機(jī)體免疫系統(tǒng)識別清除抗原性異物的整個過程稱為免疫應(yīng)答（immune response，IR）。廣義上免疫應(yīng)答的概念類 型概念場所 過 程（innate immunity）（adaptive immunity）類 型概念場所 過 程免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答概述適應(yīng)性IRT細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫(cellular immunity)B細(xì)胞介導(dǎo)

2、的體液免疫(humoral immunity)狹義的免疫應(yīng)答狹義的免疫應(yīng)答T、B淋巴細(xì)胞特異性識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或無能、凋亡，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的全過程。免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答概述外周免疫器官是免疫應(yīng)答的主要場所免疫細(xì)胞間的相互作用，是免疫應(yīng)答的 物質(zhì)基礎(chǔ)類 型概念場所 過 程免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答概述類 型概念場所 過 程免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答概述T 細(xì) 胞 介 導(dǎo) 的細(xì) 胞 免 疫 應(yīng) 答uAPC向T細(xì)胞提呈抗原 活化增殖分化階段識 別 階 段效應(yīng)階段抗原加工抗原加工抗原轉(zhuǎn)運(yùn)抗原轉(zhuǎn)運(yùn)抗原抗原-MHC 合成合成提提 呈呈抗原抗原-MHC 合成合成提提 呈呈抗原加工抗原加工外源性抗原外源

3、性抗原內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體高爾基體胞核胞核CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞 TCR識別抗原肽的MHC限制性：TCR在特異性識別APC提呈的抗原肽時，必須同時識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子。uAPC向T細(xì)胞提呈抗原 MHC類分子TCR結(jié)合MHC類分子的多態(tài)區(qū)TCR結(jié)合抗原肽活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞識別提呈MHC類分子MHC類分子外源性抗原內(nèi)源性抗原uAPC向T細(xì)胞提呈抗原 uAPC與T細(xì)胞的相互作用 T細(xì)胞與APC特異性結(jié)合ICAM-1結(jié)合過程T細(xì)胞與APC非特異性結(jié)合/ICAM-1/LFA-3TCR識別pMHC CD4/MHC CD8/MHC

4、抗原特異性T細(xì)胞活化、增殖活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段免疫突觸（immunological synapse） T細(xì)胞與APC相互作用的部位，形成以TCR/pMHC為中心，圍繞黏附分子的特殊結(jié)構(gòu)。TCR交聯(lián)uT細(xì)胞活化的信號要求活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段第一活化信號（抗原識別信號）第二活化信號（協(xié)同剌激信號）細(xì)胞因子促進(jìn)作用IL-1IL-1、2 2、IL-6IL-6、1212初始T細(xì)胞活化T細(xì)胞自分泌旁分泌促進(jìn)T細(xì)胞IL-2生成協(xié)同刺激信號的作用正常情況下大多數(shù)自身組織細(xì)胞不表達(dá)B7分子 自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆處于“無能”狀態(tài) 維持自身耐受正性共刺激分子 CD28 CTLA-4配體 B7

5、 B7表達(dá)情況 組成性表達(dá) 誘導(dǎo)性表達(dá)信號性質(zhì) 激活信號 抑制信號負(fù)性共刺激分子CTLA-4/B7 臨床研究阻斷協(xié)同刺激信號 增強(qiáng)協(xié)同刺激信號uT細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段TCR特異性結(jié)合pMHCPTK（蛋白酪氨酸激酶）：使蛋白激酶酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化而活化TCR交聯(lián) CD3、CD4、CD8胞漿段聚集 活化與其胞漿段偶聯(lián)的PTK （protein tyrosine kinase） CD4/CD8 CD3 胞漿p56lck p59fyn ZAP-70PTK級聯(lián)反應(yīng)Fyn活化 CD3胞漿段的ITAM（YpY）招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的ZAP-70Lck活化使ZAP-70磷酸

6、化而活化ZAP-70活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-GDPRas-GTPraf蛋白活化MAPK活化NF-BNFAT磷脂酶C(PLC)鏈磷酸化PIP2水解DAGIP3胞內(nèi)Ca2+鈣調(diào)磷酸酶PKC轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄PLC活化途徑MAP激酶活化途徑環(huán)孢菌素A、FK560uT細(xì)胞克隆擴(kuò)增 IL-2及其受體的相互作用發(fā)揮重要作用第一信號第二信號促進(jìn)高親和力IL-2R表達(dá)促進(jìn)IL-2生成T細(xì)胞增殖活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段分化效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞初始T細(xì)胞第一信號誘導(dǎo)高親和力IL-2R表達(dá)第二信號促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定IL-2mRNA表達(dá)局部環(huán)境中CK的種類是調(diào)控Th0細(xì)胞分化

7、的關(guān)鍵uCD4+T細(xì)胞增殖分化 Th1、Th2活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段Th0細(xì)胞的分化方向決定免疫應(yīng)答的類型初始CD4+T細(xì)胞Th細(xì)胞依賴性：針對低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同 刺激分子的靶細(xì)胞。針對高表達(dá)協(xié)同刺激分 子的病毒感染DCuCD8+T細(xì)胞增殖分化 CTL活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段Th細(xì)胞依賴性方式激活CD8+T細(xì)胞APCCTL前體Th細(xì)胞病毒感染DCTh細(xì)胞非依賴性方式激活CD8+T細(xì)胞識別活化增殖分化效應(yīng)uTh1細(xì)胞的效應(yīng)：抗胞內(nèi)病原體感染活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段活化分泌IL-2IL-2促進(jìn)增殖分泌LTLT、TNF-TNF-分泌IFN-IFN-BIgG2a（調(diào)理作用）T

8、Th1TTT分泌IFN-IFN-效應(yīng)Th1細(xì)胞分泌IFN-；表達(dá)CD40L與MCD40結(jié)合激活M活化M反作用于Th1活化IL-3、GM-CSF；TNF-、LT-、MCP-1誘生、募集M高表達(dá)B7和MHC類分子分泌IL-12,誘導(dǎo)Th1分化TNF-、MCP活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段uTh2細(xì)胞的效應(yīng)：1.產(chǎn)生IL-4、5、10、13等，輔助B細(xì)胞應(yīng)答。2.參與超敏反應(yīng)性炎癥： IL-4、13輔助B細(xì)胞生成IgE，結(jié)合肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)與抗寄生蟲感染?；罨鲋撤只A段識別階段效應(yīng)階段uCTL細(xì)胞的效應(yīng)： 直接殺傷胞內(nèi)病原體寄生細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞效-靶細(xì)胞結(jié)合CTL極化 致死性攻擊效應(yīng)CTLLFA-1CD2TCRICAM-1LFA-3抗原肽-MHC穿孔素-顆粒酶途徑Fas-FasL途徑效應(yīng)CTL細(xì)胞的作用特點(diǎn)：抗原特異性；連續(xù)高效性。CTL殺傷靶細(xì)胞的電鏡結(jié)果CTL介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義：無細(xì)胞內(nèi)容物外漏，保護(hù)正常細(xì)胞免遭損傷降解病毒DNA，阻止靶細(xì)胞死亡所釋放的病毒再度感染鄰近正常細(xì)胞活化增殖分化