固體分散體與包合物

1、固體分散體與包合物固體分散體與包合物河南大學(xué)藥學(xué)院河南大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室藥劑教研室 第一節(jié)第一節(jié) 固體分散體固體分散體一、概述一、概述定義定義：藥物與固體藥物與固體載體混合制成的高度分散載體混合制成的高度分散 的固體分散體系的固體分散體系( (制劑中間品制劑中間品) )。藥物分散狀態(tài)為分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形藥物分散狀態(tài)為分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形等狀態(tài)。等狀態(tài)。特點(diǎn)特點(diǎn)：提高提高難溶藥物難溶藥物溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度，改，改 善藥物吸收和生物利用度善藥物吸收和生物利用度降低毒副作用降低毒副作用； 調(diào)節(jié)藥物釋放速度調(diào)節(jié)藥物釋放速度。 原理：原理：NoyesNoyesWhitneyWh

2、itney方程方程 dC/dt= kSCdC/dt= kSCs s 式中：式中：dC/dtdC/dt溶出速度；溶出速度；kk溶出速度常數(shù)；溶出速度常數(shù)；SS藥物暴露于介質(zhì)的表面積藥物暴露于介質(zhì)的表面積；C Cs s藥物的溶藥物的溶解度。解度。 固體分散體中藥物以分子、膠體、微晶固體分散體中藥物以分子、膠體、微晶 或無(wú)定形狀態(tài)存在，高度分散。或無(wú)定形狀態(tài)存在，高度分散。二、載二、載 體體 材材 料料要求要求： 能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果；能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果； 無(wú)毒、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化；無(wú)毒、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化； 不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性和含量檢測(cè)；不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性

3、和含量檢測(cè)； 價(jià)廉易得等。價(jià)廉易得等。類型類型：水溶性、難溶性、腸溶性水溶性、難溶性、腸溶性( (一一) )水溶性載體材料水溶性載體材料聚乙二醇類聚乙二醇類(PEG) (PEG) 聚維酮類聚維酮類(PVP) (PVP) 表面活性劑類表面活性劑類 1.1.聚乙二醇類聚乙二醇類(PEG)(PEG) 分子量從分子量從10001000到到2000020000的的PEGPEG。 水溶性好水溶性好，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，可使藥，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，可使藥 物以微晶或分子狀態(tài)分散，阻止藥物聚集。物以微晶或分子狀態(tài)分散，阻止藥物聚集。 熔點(diǎn)低熔點(diǎn)低(50(5063)63)。 適于熔融法、溶劑法等。適于熔融法

4、、溶劑法等。 當(dāng)藥物為油類時(shí)，宜配合使用高分子量當(dāng)藥物為油類時(shí)，宜配合使用高分子量PEG PEG 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。 2.2.聚維酮類聚維酮類(PVP)(PVP) PVPPVPk15k15( (平均分子量平均分子量M Mavav約約1000)1000)、PVPPVPk30 k30 (4000)(4000)及及PVPPVPk90k90(360000)(360000)等。等。 熔點(diǎn)高熔點(diǎn)高，在在150150會(huì)變色。會(huì)變色。 易溶于水和多種有機(jī)溶劑。易溶于水和多種有機(jī)溶劑。 適用于溶劑法制備。適用于溶劑法制備。 非結(jié)晶型高分子聚合物，對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的非

5、結(jié)晶型高分子聚合物，對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的 抑晶作用抑晶作用，但易吸濕而析出藥物結(jié)晶。，但易吸濕而析出藥物結(jié)晶。3.3.表面活性劑類表面活性劑類 多為多為含聚氧乙烯基的表面活性劑，如泊含聚氧乙烯基的表面活性劑，如泊洛沙姆洛沙姆188(188(即即pluronic F68)pluronic F68)、聚氧乙烯、聚氧乙烯4040硬硬脂酸酯等。脂酸酯等。 可溶于水或有機(jī)溶劑可溶于水或有機(jī)溶劑。 適于適于擠壓法擠壓法制備固體分散體。制備固體分散體。 載藥量大，可阻滯藥物結(jié)晶。載藥量大，可阻滯藥物結(jié)晶。 ( (二二) )難溶性載體材料難溶性載體材料 1. 1.纖維素類纖維素類 包括包括乙基纖維素乙基纖維素(

6、EC)(EC)。 可溶于有機(jī)溶劑，具有較大粘性，分子中可溶于有機(jī)溶劑，具有較大粘性，分子中含有羥基能與藥物形成氫鍵。含有羥基能與藥物形成氫鍵。 載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。 固體分散體的釋藥速度不受固體分散體的釋藥速度不受pHpH值影響，如值影響，如鹽酸氧烯洛爾鹽酸氧烯洛爾-EC-EC固體分散體。固體分散體。2.2.聚丙烯酸樹(shù)脂類聚丙烯酸樹(shù)脂類 EudragitRLEudragitRL和和RSRS。 在胃腸液中不溶解，但可溶脹（胃液在胃腸液中不溶解，但可溶脹（胃液中），不可被吸收，對(duì)人體無(wú)害。中），不可被吸收，對(duì)人體無(wú)害。 制備具有緩釋性的固體分散體，可配合制備

7、具有緩釋性的固體分散體，可配合使用或通過(guò)加入水溶性載體材料如使用或通過(guò)加入水溶性載體材料如PEGPEG或或PVPPVP等，調(diào)節(jié)釋藥速度。等，調(diào)節(jié)釋藥速度。3.3.蠟脂類蠟脂類 膽固醇、膽固醇、谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化蓖麻油、蓖麻油蠟等蓖麻油、蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料。脂質(zhì)材料。 加入表面活性劑、糖類、加入表面活性劑、糖類、PVPPVP等水溶性等水溶性材料，以適當(dāng)提高其釋放速率，達(dá)到滿意的材料，以適當(dāng)提高其釋放速率，達(dá)到滿意的緩釋效果。緩釋效果。( (三三) )腸溶性載體材料腸溶性載體材料 1. 1.纖維素

8、類纖維素類 鄰苯二甲酸醋酸纖維素鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)(CAP)、鄰苯二鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（甲酸羥丙甲纖維素（HPMCPHPMCP如如HP-50HP-50和和HP-55) HP-55) 等。等。 可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸管可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸管釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。 CAPCAP可與可與PEGPEG聯(lián)用，控制釋放速率。聯(lián)用，控制釋放速率。2.2.聚丙烯酸樹(shù)脂類聚丙烯酸樹(shù)脂類 Eudragit LEudragit L和和Eudragit SEudragit S，分別相當(dāng)于國(guó)分別相當(dāng)于國(guó)產(chǎn)產(chǎn)號(hào)及號(hào)及號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂，號(hào)

9、聚丙烯酸樹(shù)脂，S(7.0)S(7.0)型比型比L(6.0)L(6.0)型分子中羧基比例大，溶解所需型分子中羧基比例大，溶解所需pHpH值高。值高。 兩者聯(lián)合使用，可制成較理想的緩釋或腸兩者聯(lián)合使用，可制成較理想的緩釋或腸溶固體分散體。溶固體分散體。 三、固體分散體的制備方法三、固體分散體的制備方法 熔融法熔融法 溶劑法溶劑法 雙螺旋擠壓法雙螺旋擠壓法 ( (一一) )熔融法熔融法 將藥物與載體材料將藥物與載體材料加熱熔融加熱熔融，混勻后，混勻后迅速冷迅速冷卻固化卻固化（如將熔融物傾倒在不銹鋼板上成薄層，（如將熔融物傾倒在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體），再于一定溫度用冷空氣或冰水

10、使驟冷成固體），再于一定溫度下放置變脆成易碎物。下放置變脆成易碎物。 將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸，這樣制成的丸狀的固體分散體稱為滴丸。成丸，這樣制成的丸狀的固體分散體稱為滴丸。制備關(guān)鍵制備關(guān)鍵： 載體與藥物熔點(diǎn)接近載體與藥物熔點(diǎn)接近，否則析出結(jié)晶過(guò)，否則析出結(jié)晶過(guò)大，影響分散；大，影響分散； 需由需由高溫迅速冷卻高溫迅速冷卻，以達(dá)到高的過(guò)飽和，以達(dá)到高的過(guò)飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成而得到高度狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成而得到高度分散的藥物，而非粗晶。分散的藥物，而非粗晶。 本法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，本法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，適用于適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥對(duì)熱穩(wěn)

11、定的藥物，多用熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材物，多用熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，如料，如PEGPEG類、枸櫞酸、糖類等。類、枸櫞酸、糖類等。( (二二) )溶劑法（共沉淀法）溶劑法（共沉淀法） 將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，然后快速除去有機(jī)溶劑然后快速除去有機(jī)溶劑, ,在些過(guò)程中，藥物與在些過(guò)程中，藥物與載體材料以共沉淀物的形式同時(shí)析出。載體材料以共沉淀物的形式同時(shí)析出。 常用溶劑有氯仿、無(wú)水乙醇、丙酮等。常用溶劑有氯仿、無(wú)水乙醇、丙酮等。 溶劑除去方式溶劑除去方式: :加熱、加熱、噴霧或冷凍干燥噴霧或冷凍干燥 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :避免高熱，適用于

12、對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。藥物。( (三三) )雙螺旋擠壓法雙螺旋擠壓法 將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、擠壓、捏制而形成固體分散體。經(jīng)混合、擠壓、捏制而形成固體分散體。 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 無(wú)需有機(jī)溶劑；無(wú)需有機(jī)溶劑； 可兩種以上載體材料配合使用；可兩種以上載體材料配合使用； 制備溫度可低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的制備溫度可低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的軟化點(diǎn)，藥物不易破壞。軟化點(diǎn)，藥物不易破壞。四、固體分散體的速釋與緩釋原理四、固體分散體的速釋與緩釋原理( (一一) )速釋原理速釋原理 1 1藥物的高度分散狀態(tài)藥物的高度分散狀

13、態(tài) 藥物以分子、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶藥物以分子、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無(wú)定形態(tài)在載體材料中存在，載體態(tài)以及無(wú)定形態(tài)在載體材料中存在，載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物溶出。利于藥物溶出。(1)(1)分子狀態(tài)分散分子狀態(tài)分散 固態(tài)溶液固態(tài)溶液膠體、無(wú)定形和微晶等狀態(tài)分散膠體、無(wú)定形和微晶等狀態(tài)分散 采用采用熔融法熔融法制備固體分散體，載體材料由制備固體分散體，載體材料由高溫高溫驟冷，粘度迅速增大，分散的藥物難以聚集、驟冷，粘度迅速增大，分散的藥物難以聚集、合并、長(zhǎng)大合并、長(zhǎng)大，從而以微晶等形式存在。，從而以微晶等形式存在。 采用采用溶

14、劑法溶劑法制備固體分散體時(shí)，載體材料為制備固體分散體時(shí)，載體材料為PVPPVP、甲基纖維素或腸溶材料可抑制藥物結(jié)晶，、甲基纖維素或腸溶材料可抑制藥物結(jié)晶，而以無(wú)定形等形式存在。而以無(wú)定形等形式存在。 以膠體或無(wú)定形態(tài)存在的藥物，溶解度和溶出以膠體或無(wú)定形態(tài)存在的藥物，溶解度和溶出速率都較其他晶體狀態(tài)大。速率都較其他晶體狀態(tài)大。 2 2載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用可提高藥物的可潤(rùn)濕性；可提高藥物的可潤(rùn)濕性；保證藥物的高度分散性；保證藥物的高度分散性；對(duì)藥物有抑晶作用。對(duì)藥物有抑晶作用。( (二二) )緩釋原理緩釋原理 疏水或脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，疏水或脂質(zhì)類

15、載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先溶解，再通過(guò)載體材料的溶出必須首先溶解，再通過(guò)載體材料的網(wǎng)狀骨網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散架擴(kuò)散，故釋放緩慢。，故釋放緩慢。六、固體分散體的物相鑒定六、固體分散體的物相鑒定 藥物與載體材料制成的固體分散藥物與載體材料制成的固體分散體，可選用下列方法進(jìn)行物相鑒定，體，可選用下列方法進(jìn)行物相鑒定，必要時(shí)可同時(shí)采用幾種方法。必要時(shí)可同時(shí)采用幾種方法。 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率 熱分析法熱分析法 X X射線衍射法射線衍射法 紅外光譜法紅外光譜法 核磁共振譜法核磁共振譜法 固體分散體存在的問(wèn)題固

16、體分散體存在的問(wèn)題只適用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥只適用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥物含量不應(yīng)太高，如占物含量不應(yīng)太高，如占5 52020；液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不宜液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不宜超過(guò)超過(guò)1010，否則不易固化成堅(jiān)脆物，難以進(jìn)，否則不易固化成堅(jiān)脆物，難以進(jìn)一步粉碎。一步粉碎。固體分散體的固體分散體的老化老化貯存放置過(guò)程中分散系發(fā)生凝聚的過(guò)程。貯存放置過(guò)程中分散系發(fā)生凝聚的過(guò)程。因?yàn)樗幬锔叨确稚Ⅲw系如玻璃態(tài)、亞穩(wěn)態(tài)因?yàn)樗幬锔叨确稚Ⅲw系如玻璃態(tài)、亞穩(wěn)態(tài)等均為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，分子易自發(fā)聚等均為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，分子易自發(fā)聚集形成大的結(jié)晶顆粒，結(jié)果導(dǎo)致藥

17、物的溶集形成大的結(jié)晶顆粒，結(jié)果導(dǎo)致藥物的溶解性質(zhì)改變。解性質(zhì)改變。老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料的老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料的性質(zhì)有關(guān)，如采用混合載體材料以彌補(bǔ)單性質(zhì)有關(guān)，如采用混合載體材料以彌補(bǔ)單一載體材料的不足。一載體材料的不足。第二節(jié)第二節(jié) 包合物包合物一、概一、概 述述定義：定義：指一種分子被包藏于另一種分子的空穴指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的分子復(fù)合物。結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的分子復(fù)合物。包合物是由包合物是由主分子主分子和和客分子客分子兩種組分組成，主兩種組分組成，主分子即是包合材料，具有較大空穴結(jié)構(gòu)，足以分子即是包合材料，具有較大空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子將客分子(

18、 (藥物藥物) )容納容納( (部分基團(tuán)或全部分子部分基團(tuán)或全部分子) )在在內(nèi)，形成分子膠囊。內(nèi)，形成分子膠囊。目的：目的： 增加藥物溶解度，提高藥物的生物利用度；增加藥物溶解度，提高藥物的生物利用度； 提高藥物穩(wěn)定性；提高藥物穩(wěn)定性； 液體藥物可粉末化；液體藥物可粉末化； 可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)( (針對(duì)揮發(fā)油針對(duì)揮發(fā)油) )； 掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜姥谏w藥物的不良?xì)馕痘蛭兜? (如大蒜油如大蒜油) )； 調(diào)節(jié)釋放速率調(diào)節(jié)釋放速率( (如疏水性環(huán)糊精可緩釋如疏水性環(huán)糊精可緩釋) )； 降低藥物的刺激性與毒副作用等。降低藥物的刺激性與毒副作用等。適用藥物類型：適用藥物類型

19、：藥物分子的原子數(shù)大于藥物分子的原子數(shù)大于5 5（過(guò)小，包合力弱，過(guò)小，包合力弱，客分子自由進(jìn)出客分子自由進(jìn)出）；如具有稠環(huán)，則稠環(huán)數(shù)）；如具有稠環(huán)，則稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于應(yīng)小于5 5（過(guò)大，不易包合，穩(wěn)定性差過(guò)大，不易包合，穩(wěn)定性差）；）；藥物的分子量在藥物的分子量在100100400400之間之間水中溶解度小于水中溶解度小于10g/L10g/L，熔點(diǎn)低于，熔點(diǎn)低于250250。無(wú)機(jī)藥物無(wú)機(jī)藥物大多不宜用環(huán)糊精包合。大多不宜用環(huán)糊精包合。 環(huán)糊精為水溶性的非還原性白色結(jié)晶環(huán)糊精為水溶性的非還原性白色結(jié)晶性粉末，結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形。經(jīng)性粉末，結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形。經(jīng)X X射線衍射射線衍射和核磁共振證實(shí)和核磁

20、共振證實(shí)CYDCYD的立體結(jié)構(gòu)，經(jīng)分析說(shuō)的立體結(jié)構(gòu)，經(jīng)分析說(shuō)明明空穴的開(kāi)口處呈親水性，空穴的內(nèi)部呈空穴的開(kāi)口處呈親水性，空穴的內(nèi)部呈疏水性疏水性。對(duì)酸不太穩(wěn)定，易發(fā)生酸解而破。對(duì)酸不太穩(wěn)定，易發(fā)生酸解而破壞圓筒形結(jié)構(gòu)。壞圓筒形結(jié)構(gòu)。 二、包合材料二、包合材料常見(jiàn)有常見(jiàn)有、三種，它們空穴內(nèi)徑與三種，它們空穴內(nèi)徑與物理性質(zhì)都有較大的差別。物理性質(zhì)都有較大的差別。三種三種CYDCYD中中以以-CYD-CYD最為常用最為常用，它在水中的溶，它在水中的溶解度最小，易從水中析出結(jié)晶。解度最小，易從水中析出結(jié)晶。CYDCYD包合藥物的狀態(tài)與包合藥物的狀態(tài)與CYDCYD的種類、藥物分子的的種類、藥物分子的大小、藥物的結(jié)構(gòu)和基團(tuán)性質(zhì)等有關(guān)。大小、藥物的結(jié)構(gòu)和基團(tuán)性質(zhì)等有關(guān)。三、包合物的制備方法三、包合