海洋天然藥物和天然藥物開發(fā)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1海洋天然藥物和天然藥物開發(fā)海洋天然藥物和天然藥物開發(fā)第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、海洋知多少？一、海洋知多少？第1頁/共63頁v海洋占地球表面積的海洋占地球表面積的70.8%；v海洋生物量占地球總生物量的海洋生物量占地球總生物量的87%；v海洋生物種類達(dá)海洋生物種類達(dá)20多萬種；多萬種；v我國(guó)海岸線長(zhǎng)萬多公里，海域面積約我國(guó)海岸線長(zhǎng)萬多公里，海域面積約300萬萬平方公里；平方公里； v海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5個(gè)生物界、個(gè)生物界、44個(gè)生物門、個(gè)生物門、20278種。種。第2頁/共63頁二、海洋生物的特點(diǎn)二、海洋生物的特點(diǎn)v生活環(huán)境與陸

2、生生物迥然不同生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；光照及化學(xué)緩沖海水體系；v次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；v化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣；v開展海洋藥物研究開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值際應(yīng)用價(jià)值。第3頁/共63頁三、海洋藥物的研究概況三、海洋藥物的研究概況v國(guó)外概況國(guó)外概況1964 年

3、日本學(xué)者研究河豚毒素年日本學(xué)者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 為開端，為開端，1968 年美國(guó)年美國(guó)NIC對(duì)海洋生物資源的抗癌活性對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測(cè)的上萬個(gè)天然產(chǎn)物中，每年研究、檢測(cè)的上萬個(gè)天然產(chǎn)物中，1/4 來自海洋生物。來自海洋生物。第4頁/共63頁頭孢菌素鈉頭孢菌素鈉 (cephalosporin natrium) 為海洋微為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個(gè)生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥

4、的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿阿糖胞苷糖胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目前在，目前在市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。第5頁/共63頁80 年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對(duì)海洋藥程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對(duì)海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果.目前已從?？⒑＞d、腔腸動(dòng)物

5、、被囊動(dòng)物、棘皮目前已從海葵、海綿、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血?jiǎng)游锖臀⑸矬w內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。型化合物。第6頁/共63頁第7頁/共63頁1994年年聯(lián)合國(guó)海洋法公約聯(lián)合國(guó)海洋法公約正式生效，許多沿海正式生效，許多沿海國(guó)家都把開發(fā)利用海洋作為基本國(guó)策。國(guó)家都把開發(fā)利用海洋作為基本國(guó)策。美、日、英、法、俄等國(guó)分別推出包括開發(fā)海洋藥美、日、英、法、俄等國(guó)分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計(jì)劃海洋生物技術(shù)計(jì)劃”、“海洋藍(lán)寶石計(jì)

6、劃海洋藍(lán)寶石計(jì)劃”、“海洋生物開發(fā)計(jì)劃海洋生物開發(fā)計(jì)劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。物及其他海洋生物技術(shù)。世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。構(gòu)。由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。海洋藥物這一新生

7、領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。 第8頁/共63頁v國(guó)內(nèi)概況國(guó)內(nèi)概況我國(guó)是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家。我國(guó)是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家。寫成于公元一世紀(jì)的寫成于公元一世紀(jì)的神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)中收載中收載海洋藥物約為海洋藥物約為10種。種。到到1596年李時(shí)珍所寫的年李時(shí)珍所寫的本草綱目本草綱目中海洋中海洋藥物藥物90余種。余種。至至1765年，年，本草綱目拾遺本草綱目拾遺中海洋藥物總中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到數(shù)發(fā)展到100余種。余種。 目前，可作藥用的海洋生物達(dá)目前，可作藥用的海洋生物達(dá)1 000余種。余種。第9頁/共63頁我國(guó)現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在我國(guó)現(xiàn)代

8、海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國(guó)科年全國(guó)科學(xué)大會(huì)上提出學(xué)大會(huì)上提出“向海洋要藥向海洋要藥” 、“開發(fā)海洋湖開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國(guó)藍(lán)色藥業(yè)沼資源，創(chuàng)建中國(guó)藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時(shí)期的。時(shí)期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。 隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，也

9、給我國(guó)的海洋生物研究注入了新的活力。，也給我國(guó)的海洋生物研究注入了新的活力。我國(guó)同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。我國(guó)同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。 第10頁/共63頁v目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。海洋生物工程。第11頁/共63頁v目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海

10、洋生物海洋生物不飽和脂肪酸海洋生物不飽和脂肪酸 、抗心腦血管疾病海、抗心腦血管疾病海洋藥物洋藥物 、海洋生物毒素、海洋生物毒素 海洋生物海洋生物毒素名稱毒素名稱藥理作用藥理作用崗比毒甲藻崗比毒甲藻(Gambierdis-cus toxicus)西加毒素西加毒素(CTX)強(qiáng)心強(qiáng)心麝香蛸麝香蛸(Eledone moschats)和和E.aldrovandi后部唾液腺后部唾液腺麝香蛸毒素麝香蛸毒素迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍藍(lán)斑環(huán)蛸藍(lán)斑環(huán)蛸Octopus (Hapalochlae-na) maculosus藍(lán)斑環(huán)蛸毒素藍(lán)斑環(huán)蛸毒素(maculo

11、toxin)降壓降壓鏈膝溝藻鏈膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素石房哈毒素(STX)降壓降壓長(zhǎng)尾背肛海兔長(zhǎng)尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素海兔毒素強(qiáng)心、降壓強(qiáng)心、降壓東方鰳屯屬東方鰳屯屬(Fugu sp.)河豚毒素河豚毒素(TTX)抗心率失?？剐穆适С２蹨虾？蹨虾？?Anemoniashlcate)ATX-毒素毒素反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫第12頁/共63頁具有抗癌活性的海洋生物具有抗癌活性的海洋生物 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物 藥物名稱藥物名稱生物來源生物來源Ectrinascidin 743紅樹

12、海蛸紅樹海蛸(ecteinascidia turbinate)Dolastatin-10截尾海兔截尾海兔(dolabella auricularia)Bryostatin-1 Bryostatin-4多 室 草 苔 蟲多 室 草 苔 蟲 ( b u g u l a neritina)Halichondria-BHalichondria okadaiManoealide海 綿海 綿 ( 該 藥 已 被 美 國(guó)該 藥 已 被 美 國(guó)FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))第13頁/共63頁抗微生物感染海洋生物抗微生物感染海洋生物50年前第一個(gè)海洋生物抗生素年前第一個(gè)海洋生物抗生素頭孢菌素，開頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生

13、素的先河；創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素廣譜低毒抗生素伊他霉素；伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%，是人類歷史上從動(dòng)物界找到的第一種，是人類歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷?？拐婢碥?。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。 第14頁/共63頁四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)v半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中

14、十分重要半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。v海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段和關(guān)鍵手段 。v現(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑?，F(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。 v以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。躍的分支。v相信相信21世紀(jì)我國(guó)海洋藥物研究與開發(fā)將有重世紀(jì)我國(guó)海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國(guó)國(guó)民經(jīng)大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。濟(jì)中舉足輕

15、重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。 第15頁/共63頁五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型v目前人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限，利用目前人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限，利用率僅為率僅為1%1%左右。左右。v已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬別，萬別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。v就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。v目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物目前發(fā)

16、現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、肽類、C15C15乙酸原化合物、前列腺素類似物乙酸原化合物、前列腺素類似物等。等。第16頁/共63頁第二節(jié)第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類一、特點(diǎn)一、特點(diǎn)v是海洋生物中最常見的一類化合物；是海洋生物中最常見的一類化合物；v結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；v環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；v多具有明顯的抗腫瘤活性。多具有明顯的抗腫瘤活性。第17頁/共63頁二、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類化合物二、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類化合物v特點(diǎn)：僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有特點(diǎn)：

17、僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、或烷基取代、為長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。為長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。v如如aplyolide A、B、C為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。第18頁/共63頁v又如又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E具有抗病毒活性。具有抗病毒活性。第19頁/共63頁三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類v特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。元、六元不等。v如如bryostatin-1具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分具有

18、免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性物活性第20頁/共63頁v又如又如swinholide A、B、C具有抗腫瘤和抗具有抗腫瘤和抗真菌活性。真菌活性。B R1=H,R2=MeC R1=Me,R2=HA R1=R2=Me第21頁/共63頁四、多聚內(nèi)酯類四、多聚內(nèi)酯類v特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。v如如15G256和和15G256 具有抗真菌活性。具有抗真菌活性。 R=CH2OH R=Me第22頁/共63頁五、其他大環(huán)內(nèi)酯類五、其他大環(huán)內(nèi)酯類v大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。v如如al

19、tohyrtin A、B、C和和cinactryolide A等。等?？沽鲎V特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類抗瘤譜特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。第23頁/共63頁v大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子原子v如如ecteinascidin 743(ET743)。為一特殊烷化劑，為一特殊烷化劑，作用于作用于DNA雙螺旋間的溝槽雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。好的療效。第24頁/共63頁第三節(jié)第三節(jié) 聚醚類化合物聚醚類化合物是海洋生物中的一類毒性成分；是海洋生物中的一類毒性成分；一、脂溶

20、性聚醚一、脂溶性聚醚v特點(diǎn)：特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基；聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。極性低，為脂溶性毒素。第25頁/共63頁v如如maitotoxin, 是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。 第26頁/共63頁二、水溶性聚醚二、水溶性聚醚v特點(diǎn)：特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚數(shù)羥

21、基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。v如如palytoxinpalytoxin第27頁/共63頁三、聚醚三萜三、聚醚三萜v特點(diǎn)：特點(diǎn)：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。高氧化度，由角鯊烯衍生而來。v如如sipholenone B、sipholenol、sipholenone Asipholenone BSipholenol R1=H, R2=OHsipholenone A R1=R2=O第28頁/共63頁第四節(jié)第四節(jié) 肽類化合物肽類化合物v是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。v組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量

22、特殊氨基酸，如軟骨藻酸尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸(domoic acid)海人酸海人酸(-kainic acid)等。等。v常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。v如如dolastatin 10第29頁/共63頁v又如環(huán)肽又如環(huán)肽kahalalide Fkahalalide F對(duì)結(jié)核桿菌又極高的對(duì)結(jié)核桿菌又極高的抑制活性。抑制活性。第30頁/共63頁第五節(jié)第五節(jié) C15C15乙酸原化合物乙酸原化合物v由乙酸乙酯或乙酰輔酶由乙酸乙酯或乙酰輔酶A A生物合成。生物合成。v截至目前海洋生物中發(fā)現(xiàn)的該類化合物主要截至目前海洋生物中發(fā)現(xiàn)的該類化合物主要為非萜類為

23、非萜類C15C15乙酸原化合物。乙酸原化合物。v結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，往往含有結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，往往含有O O或其他鹵素元素?；蚱渌u素元素。v有直鏈型和環(huán)狀之分。如：有直鏈型和環(huán)狀之分。如：直鏈型直鏈型第31頁/共63頁bisezakyne B環(huán)環(huán)氧氧化化合合物物第32頁/共63頁第六節(jié)第六節(jié) 前列腺素類似物前列腺素類似物v前列腺素是一類生理活性很強(qiáng)的化合物。前列腺素是一類生理活性很強(qiáng)的化合物。v獲得較大量的前列腺素十分困難。獲得較大量的前列腺素十分困難。v從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國(guó)科從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國(guó)科學(xué)家廣泛關(guān)注的問題。學(xué)家廣泛關(guān)注的問題。v1969年年Weiheimer

24、從佛羅里達(dá)柳珊瑚從佛羅里達(dá)柳珊瑚(Plexaura homommalla)中首次分離得到前列腺類似物中首次分離得到前列腺類似物15R-PGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。v從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物，除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一，除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。第33頁/共63頁15R-PGA2:Punaglandin,具有抗腫瘤活性具有抗腫瘤活性第34頁/共63頁第七節(jié)第七節(jié) 海洋天然產(chǎn)物研究實(shí)例海洋天然產(chǎn)物研究實(shí)例v紅

25、樹海鞘紅樹海鞘(Ecteinascidia turbinata)抗腫瘤抗腫瘤活性成分的研究。活性成分的研究。v美國(guó)美國(guó)University of Illinois.v1972-1996(from crude extracts to total synthesis).第35頁/共63頁天然藥物的開發(fā)天然藥物的開發(fā)第36頁/共63頁第37頁/共63頁另一方面另一方面，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特別是我國(guó)已經(jīng)正式加入別是我國(guó)已經(jīng)正式加入WTOWTO，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)融入國(guó)際中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)融入國(guó)際醫(yī)藥大市場(chǎng)的廣度和深度將進(jìn)一步加劇，將面臨強(qiáng)大醫(yī)藥大市場(chǎng)的廣度和深度將進(jìn)一

26、步加劇，將面臨強(qiáng)大跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競(jìng)爭(zhēng)以及日本、韓國(guó)、印度等亞跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競(jìng)爭(zhēng)以及日本、韓國(guó)、印度等亞洲國(guó)家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國(guó)、法國(guó)等歐洲國(guó)家植物藥洲國(guó)家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國(guó)、法國(guó)等歐洲國(guó)家植物藥的巨大沖擊，的巨大沖擊，我國(guó)生產(chǎn)的眾多傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品由于尚不我國(guó)生產(chǎn)的眾多傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品由于尚不能符合國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)和要求能符合國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)和要求，目前僅，目前僅3%3%的國(guó)際的國(guó)際市場(chǎng)銷售份額還有可能進(jìn)一步萎縮。市場(chǎng)銷售份額還有可能進(jìn)一步萎縮。 第38頁/共63頁第39頁/共63頁選擇確定作為開發(fā)對(duì)象的目標(biāo)化合物選擇確定作為開發(fā)對(duì)象的目標(biāo)化合物工業(yè)化探討（大量制備）工業(yè)化探討（大量制備）

27、臨床試驗(yàn)用樣品臨床試驗(yàn)用樣品上市銷售（上市銷售（GSP)現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的大致過現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的大致過程程合成合成情報(bào)情報(bào) 提取、結(jié)提取、結(jié) 構(gòu)測(cè)定構(gòu)測(cè)定 活性篩選活性篩選藥理藥理 生化生化特殊毒性特殊毒性 毒毒 性性藥效藥藥效藥理理一般藥理一般藥理藥物動(dòng)態(tài)藥物動(dòng)態(tài)吸收排泄吸收排泄代謝代謝作用機(jī)理作用機(jī)理急性毒性急性毒性亞急性毒性亞急性毒性慢性毒性慢性毒性致畸致畸致癌致癌 致致癮癮生殖毒生殖毒性性 理化學(xué)性質(zhì)、理化學(xué)性質(zhì)、 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性穩(wěn)定性配伍變化配伍變化試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法試驗(yàn)規(guī)試驗(yàn)規(guī)格格工業(yè)制備方工業(yè)制備方法探討法探討 合成合成提取精制提取精制 發(fā)酵發(fā)酵制劑化探討

28、制劑化探討III期：毒性、藥效（多數(shù)病人期：毒性、藥效（多數(shù)病人， 多點(diǎn)觀察）多點(diǎn)觀察） II期：毒性、藥效（少數(shù)病人期：毒性、藥效（少數(shù)病人） I期：毒性（健康人群）期：毒性（健康人群）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)(GCP）申請(qǐng)生產(chǎn)許可申請(qǐng)生產(chǎn)許可(GMP)創(chuàng)新藥物源創(chuàng)新藥物源頭研究階段頭研究階段(GLP) 雜志公開發(fā)表雜志公開發(fā)表 接受公眾檢驗(yàn)接受公眾檢驗(yàn)申請(qǐng)專利申請(qǐng)專利第40頁/共63頁中藥的研究離不開祖國(guó)醫(yī)學(xué)長(zhǎng)期實(shí)踐所積累的中藥的研究離不開祖國(guó)醫(yī)學(xué)長(zhǎng)期實(shí)踐所積累的經(jīng)驗(yàn)，是尋找新藥的極為重要的源泉和基礎(chǔ)。古代經(jīng)驗(yàn)，是尋找新藥的極為重要的源泉和基礎(chǔ)。古代，人類在尋找新藥的漫長(zhǎng)歷史中，在親身，人

29、類在尋找新藥的漫長(zhǎng)歷史中，在親身“嘗試嘗試”中不斷積累各種藥物知識(shí)，即神農(nóng)嘗百草的方法。中不斷積累各種藥物知識(shí)，即神農(nóng)嘗百草的方法。在天然藥物的研究過程中，要注重經(jīng)典文獻(xiàn)的調(diào)研在天然藥物的研究過程中，要注重經(jīng)典文獻(xiàn)的調(diào)研。 第41頁/共63頁第42頁/共63頁第43頁/共63頁二、偶然發(fā)現(xiàn)二、偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn)在新藥研究和發(fā)現(xiàn)中是較常見的，最偶然發(fā)現(xiàn)在新藥研究和發(fā)現(xiàn)中是較常見的，最典型的例子是青霉素的發(fā)現(xiàn)，典型的例子是青霉素的發(fā)現(xiàn)，19281928年，英國(guó)細(xì)菌年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家學(xué)家弗萊明弗萊明一次在研究葡萄球菌的實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)一次在研究葡萄球菌的實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)那次培養(yǎng)的細(xì)菌有些菌落沒有生長(zhǎng)，仔細(xì)觀察

30、現(xiàn)那次培養(yǎng)的細(xì)菌有些菌落沒有生長(zhǎng)，仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)，在這次實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)基被霉菌污染所致，發(fā)現(xiàn)，在這次實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)基被霉菌污染所致，后來從這種霉菌中發(fā)現(xiàn)了能殺滅細(xì)菌的物質(zhì)青霉后來從這種霉菌中發(fā)現(xiàn)了能殺滅細(xì)菌的物質(zhì)青霉素，開辟了抗生素治療疾病的新領(lǐng)域。素，開辟了抗生素治療疾病的新領(lǐng)域。 第44頁/共63頁三、藥物普篩三、藥物普篩 本世紀(jì)初，特別是本世紀(jì)初，特別是30年代以來，世界各國(guó)開展了在年代以來，世界各國(guó)開展了在特定藥理模型的基礎(chǔ)上篩選藥物的工作，對(duì)天然藥物的特定藥理模型的基礎(chǔ)上篩選藥物的工作，對(duì)天然藥物的篩選，導(dǎo)致了許多新藥的發(fā)現(xiàn)。篩選，導(dǎo)致了許多新藥的發(fā)現(xiàn)。藥物的篩選有兩種方法：藥物的篩選有兩

31、種方法： 1 1分離純化得到純品化合物，然后再進(jìn)行活性測(cè)試分離純化得到純品化合物，然后再進(jìn)行活性測(cè)試。優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：(1)目標(biāo)清楚，方法簡(jiǎn)捷，指標(biāo)明確，標(biāo)準(zhǔn)同一。目標(biāo)清楚，方法簡(jiǎn)捷，指標(biāo)明確，標(biāo)準(zhǔn)同一。(2)分得標(biāo)準(zhǔn)品后可進(jìn)行多種藥理活性的測(cè)試。分得標(biāo)準(zhǔn)品后可進(jìn)行多種藥理活性的測(cè)試。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：(1)如果選擇的分離方法不當(dāng)，活性化合物丟失的可能如果選擇的分離方法不當(dāng)，活性化合物丟失的可能性極大。性極大。(2)對(duì)于極微量活性化合物，這種方法很容易漏檢。對(duì)于極微量活性化合物，這種方法很容易漏檢。 第45頁/共63頁2 2在活性篩選方法指導(dǎo)下進(jìn)行化合物的分在活性篩選方法指導(dǎo)下進(jìn)行化合物的分離提取離提取

32、在供試樣品的活性確定以后，選用簡(jiǎn)易、靈敏、在供試樣品的活性確定以后，選用簡(jiǎn)易、靈敏、可靠的活性測(cè)試方法作指導(dǎo)；在分離的每一階段對(duì)分可靠的活性測(cè)試方法作指導(dǎo)；在分離的每一階段對(duì)分離所得的各個(gè)組分進(jìn)行活性定量研究和評(píng)價(jià)，跟蹤其離所得的各個(gè)組分進(jìn)行活性定量研究和評(píng)價(jià)，跟蹤其中活性的部分。中活性的部分。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：(1)活性測(cè)試的樣品及工作量均大大增加；活性測(cè)試的樣品及工作量均大大增加；(2)要求分離工作者與活性測(cè)試人員兩個(gè)方面的配合。要求分離工作者與活性測(cè)試人員兩個(gè)方面的配合。第46頁/共63頁第47頁/共63頁追蹤分離天然活性化合物時(shí)的注意事項(xiàng)追蹤分離天然活性化合物時(shí)的注意事項(xiàng) 1 1關(guān)鍵在于選擇

33、、建立先進(jìn)的生物活性測(cè)試方法關(guān)鍵在于選擇、建立先進(jìn)的生物活性測(cè)試方法 天然活性化合物的追蹤分離能否取得成功，關(guān)鍵天然活性化合物的追蹤分離能否取得成功，關(guān)鍵在于有無好的生物活性測(cè)試體系試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢杂性谟谟袩o好的生物活性測(cè)試體系試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢杂姓w動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞、酶或受體以及體內(nèi)整體動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞、酶或受體以及體內(nèi)生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)等。等。 近來并已開始注意在基因調(diào)控水平上建立起新近來并已開始注意在基因調(diào)控水平上建立起新的篩選體系。無疑，采用整體動(dòng)物進(jìn)行的試驗(yàn)與人的篩選體系。無疑，采用整體動(dòng)物進(jìn)行的試驗(yàn)與人比較相近，但是實(shí)驗(yàn)費(fèi)時(shí)費(fèi)錢，現(xiàn)象復(fù)雜，加以動(dòng)比較相近，但是實(shí)驗(yàn)費(fèi)時(shí)費(fèi)錢，

34、現(xiàn)象復(fù)雜，加以動(dòng)物個(gè)體差異以及病理模型難于建立等因素，作為指物個(gè)體差異以及病理模型難于建立等因素，作為指導(dǎo)分離過程的活性篩選方法不太適宜。導(dǎo)分離過程的活性篩選方法不太適宜。第48頁/共63頁第49頁/共63頁2 2確保供試材料具有活性確保供試材料具有活性 例例 美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心篩選美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心篩選抗腫瘤活性抗腫瘤活性植物或動(dòng)物粗提取物方法植物或動(dòng)物粗提取物方法植物粗提取物體外多項(xiàng)指標(biāo)篩選抗腫瘤活性示有抗腫瘤活性有抗腫瘤活性無抗腫瘤活性體內(nèi)篩選抗腫瘤活性確定抗腫瘤活性或作用機(jī)理有新穎性溶劑分配色譜分離示有新穎性濃縮物跟蹤分離活性成分示有抗腫瘤活性體內(nèi)復(fù)篩抗腫瘤活性有活性無活性(棄去)

35、本方法的優(yōu)點(diǎn)是：本方法的優(yōu)點(diǎn)是：活性低或含量少的化合物不至于活性低或含量少的化合物不至于丟失丟失增加了檢出新化合物的機(jī)會(huì)；增加了檢出新化合物的機(jī)會(huì)；可能分離得到不同作用機(jī)制的化可能分離得到不同作用機(jī)制的化合物合物 第50頁/共63頁四、代謝研究四、代謝研究 (1)藥物的代謝研究結(jié)果又往往給新藥研究提供信息藥物的代謝研究結(jié)果又往往給新藥研究提供信息。由于藥物的體內(nèi)過程不同，有些藥物轉(zhuǎn)化后，活性更高，有些轉(zhuǎn)化后則失活，從而可以幫助我們提供新藥設(shè)計(jì)的重要知識(shí)。(2)植物成分的生物轉(zhuǎn)化，可為一些化合物的結(jié)構(gòu)修植物成分的生物轉(zhuǎn)化，可為一些化合物的結(jié)構(gòu)修飾提供思路，提供新穎的先導(dǎo)化合物。飾提供思路，提供新

36、穎的先導(dǎo)化合物。 第51頁/共63頁五、天然藥物的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造五、天然藥物的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造 從天然藥物或中藥中篩選追蹤得到活性化合物只是從天然藥物或中藥中篩選追蹤得到活性化合物只是一類創(chuàng)新藥物研究的前期階段。一類創(chuàng)新藥物研究的前期階段。不少天然活性化合物因不少天然活性化合物因?yàn)榇嬖谀承┤毕荻y以直接開發(fā)利用：為存在某些缺陷而難以直接開發(fā)利用：(1)藥效不理想；藥效不理想；(2)存在一定的毒副作用；存在一定的毒副作用；(3)含量太低，難以從天然原料中取材；含量太低，難以從天然原料中取材；(4)或因結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，合成也十分困難；或因結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，合成也十分困難；(5)水溶性差、生物利用度

37、差等等水溶性差、生物利用度差等等因此，我們只能以它們?yōu)橄葘?dǎo)化合物因此，我們只能以它們?yōu)橄葘?dǎo)化合物, ,在經(jīng)過一系列在經(jīng)過一系列的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造后，對(duì)得到的衍生物進(jìn)行定量構(gòu)的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造后，對(duì)得到的衍生物進(jìn)行定量構(gòu)-效關(guān)系的比較研究，才有可能發(fā)現(xiàn)比較理想的活性化合效關(guān)系的比較研究，才有可能發(fā)現(xiàn)比較理想的活性化合物，并開發(fā)成新藥。物，并開發(fā)成新藥。 第52頁/共63頁例例 青蒿素的構(gòu)效關(guān)系研究青蒿素的構(gòu)效關(guān)系研究 第53頁/共63頁六、其他領(lǐng)域的研究六、其他領(lǐng)域的研究 (1)在新藥的研究中在新藥的研究中，深入深入開展藥物作用機(jī)制的研究，也開展藥物作用機(jī)制的研究，也能為新藥的發(fā)現(xiàn)提供重要的

38、線索能為新藥的發(fā)現(xiàn)提供重要的線索。(2)利用藥物的毒副作用發(fā)現(xiàn)新藥。利用藥物的毒副作用發(fā)現(xiàn)新藥。 第54頁/共63頁實(shí)例一實(shí)例一 紫杉醇的發(fā)現(xiàn)紫杉醇的發(fā)現(xiàn) 1971年：提取分離，結(jié)構(gòu)確定，活性確認(rèn)1975-76年：在多種瘤株上實(shí)驗(yàn)有效；1977年：臨床前研究；1979年：作用機(jī)理探明；1982年：期臨床實(shí)驗(yàn)；1985-86年：期臨床實(shí)驗(yàn)(卵巢癌)；1986年：紫杉醇側(cè)鏈的全合成；1988年：紫杉醇半合成；1990-93年：側(cè)鏈合成方法的改進(jìn)；1992年：FDA批準(zhǔn)；1994年：首次全合成。 第55頁/共63頁紅豆杉莖12kg濃縮物95%乙醇提取氯仿-甲醇萃取水層(棄去) 氯仿30管液滴逆流層析8-18管(14g,T/C=30%,23mg/kg)400管液滴逆流層析170-189管