水腫的臨床用藥

1、主主 編編 李李 俊俊第三十章 水腫的臨床用藥3 3第1節(jié) 概述第2節(jié) Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥第3節(jié) Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥第4節(jié) 腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)Na+的再吸收及Na+通道抑制藥 4.1 醛固酮受體阻斷藥 4.2 阻滯腎小管上皮細(xì)胞Na+通道的利尿藥第5節(jié) 碳酸酐酶抑制藥第6節(jié) 滲透性利尿藥目 錄4 4 尿液的生成是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管和集合管的重吸收及分泌而實(shí)現(xiàn)的，利尿藥通過(guò)作用于腎單位的不同部位，增加Na+和水的排出，而產(chǎn)生利尿作用。第1節(jié) 概述5 5 腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及利尿藥和脫水藥的作用部位 6 6血液中的成分除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，均可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而形成原尿。正

2、常人每日原尿量可達(dá)180L，但排出的終尿僅為12L，說(shuō)明約99的原尿在腎小管被重吸收。一、腎小球?yàn)V過(guò)7 7有些藥物作用于腎小球，如強(qiáng)心苷、氨茶堿、多巴胺等，可以通過(guò)加強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，使原尿生成增加，但由于腎臟存在球-管平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，終尿量并不能明顯增多，利尿作用很弱。目前常用的利尿藥不是作用于腎小球，而是主要直接作用于腎小管，通過(guò)減少對(duì)水、電解質(zhì)的重吸收而發(fā)揮利尿作用。一、腎小球?yàn)V過(guò)8 81. 近曲小管 原尿中約85NaHCO3、40NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可濾過(guò)的有機(jī)溶質(zhì)通過(guò)近曲小管特定的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被重吸收，60的水被動(dòng)重吸收以維持近曲小管液體

3、滲透壓的穩(wěn)定。在目前應(yīng)用的利尿藥中，只有碳酸酐酶抑制藥主要在近曲小管中起作用。 二、腎小管重吸收9 92. 髓袢降支細(xì)段 降支細(xì)段只吸收水，由于此段髓質(zhì)高滲，水被滲透壓驅(qū)動(dòng)而重吸收。 近曲小管和髓袢降支細(xì)段上皮細(xì)胞頂質(zhì)膜存在水通道（water channel）蛋白或稱水孔蛋白（aquaporin, AQP），因此對(duì)水的通透性大。水孔蛋白是特異通透水分子的孔道， 現(xiàn)在認(rèn)為水依滲透壓的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要是通過(guò)水通道。10103. 髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部 原尿中約35的Na+在此段被重吸收。髓袢升支粗段對(duì)NaCl的重吸收依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，袢利尿劑選擇性阻斷該轉(zhuǎn)運(yùn)子。 111

4、14. 遠(yuǎn)曲小管 濾液中約10%的NaCl在遠(yuǎn)曲小管被重吸收，主要通過(guò)Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子。與升支粗段一樣遠(yuǎn)曲小管相對(duì)不通透水，NaCl的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液。噻嗪類(lèi)利尿藥通過(guò)阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子而產(chǎn)生作用。另外，Ca2+通過(guò)頂質(zhì)膜上的Ca2+通道和基側(cè)質(zhì)膜上的Na+-Ca2+交換子而被重吸收，甲狀旁腺激素可以調(diào)節(jié)這個(gè)過(guò)程。12125. 集合管 集合管重吸收原尿中25的NaCl，重吸收的機(jī)制與其他節(jié)段不同。主細(xì)胞頂質(zhì)膜通過(guò)分離不同的通道轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和排出K+，進(jìn)入主細(xì)胞內(nèi)的Na+通過(guò)基側(cè)質(zhì)膜的Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)。由于Na+進(jìn)入細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)力超過(guò)K+的分泌，因而N

5、a+的重吸收要超過(guò)K+的分泌，可產(chǎn)生顯著的管腔負(fù)電位。該負(fù)電位驅(qū)動(dòng)Cl-通過(guò)旁細(xì)胞途徑吸收入血。1313 常用利尿藥的分類(lèi)、作用部位及機(jī)制 機(jī)制藥物 主要作用部位分類(lèi) 螺內(nèi)酯氨苯喋啶遠(yuǎn)曲小管及集合管競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，間接抑制Na+-K+交換直接抑制Na+-K+交換低效利尿藥 呋噻咪布美他尼依他尼酸髓袢升枝粗段皮質(zhì)和髓質(zhì)部抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，抑制Na+、Cl-的重吸收高效利尿藥乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶留K+利尿藥同高效利尿藥噻嗪類(lèi)氯塞酮遠(yuǎn)曲小管近段(皮質(zhì)部)中效利尿藥 排K+利尿藥排K+利尿藥1414也被稱為高效利尿藥(袢利尿藥) 代表藥物：呋噻咪、依他尼酸（利尿酸）、布美

6、他尼第2節(jié) Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥 1515呋噻咪（furosemide，速尿）【藥理作用】 利尿作用：快、強(qiáng)、短 作用部位：髓袢升枝粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部1616 抑制髓袢升枝粗段Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋和濃縮功能。 作用機(jī)制： 增加K+排泄-Na+排出增加，促進(jìn)K+-Na+交換。同時(shí)因利尿使體液減少，促進(jìn)腎素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血鉀、低鹽綜合征。1717擴(kuò)張血管： 擴(kuò)張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流量。 擴(kuò)張小靜脈，降低左心室充盈壓，減輕肺水腫。擴(kuò)張血管機(jī)制可能與促進(jìn)前列腺素E合成，抑制其分解有關(guān)1818【臨床

7、用途】1. 嚴(yán)重水腫2. 急性肺水腫和腦水腫 治療急性肺水腫機(jī)制： 舒張血管外周阻力心臟負(fù)荷 利尿血容量回心血量左室舒張末期壓 治療腦水腫機(jī)制：由于利尿后血液濃縮，血漿滲透壓增高，而利于腦水腫的消除1919【臨床用途】3.急慢性腎功能衰竭4.加速毒物排出5.高血鉀癥和高血鈣癥增加鉀排出,抑制Ca2+的重吸收，降低血鉀和血鈣。2020【不良反應(yīng)】 水與電解質(zhì)紊亂：表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯血癥、低血鎂等。 耳毒性：大劑量時(shí)可引起聽(tīng)力下降，或暫時(shí)性耳聾甚至永久性耳聾。應(yīng)避免與對(duì)聽(tīng)神經(jīng)有損害的氨基苷類(lèi)抗生素合用。2121【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、大劑量可出現(xiàn)胃腸道出血。

8、高尿酸血癥：與體內(nèi)尿酸競(jìng)爭(zhēng)排泄系統(tǒng)。 過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多，偶有間質(zhì)性腎炎。偶致骨髓抑制。2222 中效能利尿藥物。 藥物：氫氯噻嗪、氯噻嗪、氫氟噻嗪、環(huán)戊噻嗪等，代表藥物是氫氯噻嗪。第3節(jié) Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥(噻嗪類(lèi)及類(lèi)噻嗪類(lèi)) 其他類(lèi)似噻嗪類(lèi)的利尿藥有吲噠帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗，它們雖無(wú)噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，它們的利尿作用與噻嗪類(lèi)相似。2323【體內(nèi)過(guò)程】 本類(lèi)藥脂溶性較高，口服吸收迅速而完全，口服后12h起效，46h血藥濃度達(dá)高峰。所有的噻嗪類(lèi)均以有機(jī)酸的形式從腎小管分泌，因而與尿酸的分泌產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，可使尿酸的分泌速率降低。一般36h排出體外。 氫氯噻嗪（hydr

9、ochlorothiazide，雙氫克尿噻）2424【體內(nèi)過(guò)程】 氯噻嗪相對(duì)脂溶性小，因此常采用相對(duì)大的劑量，且其吸收緩慢，而作用時(shí)間較長(zhǎng)。吲噠帕胺主要經(jīng)過(guò)膽汁排泄，但仍有足夠的活性形式經(jīng)過(guò)腎清除，從而發(fā)揮它在遠(yuǎn)曲小管的利尿作用。 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻）2525【藥理作用】 利尿作用：溫和、持久 作用部位：遠(yuǎn)曲小管近段 作用機(jī)制：抑制遠(yuǎn)曲小管近段的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋功能。對(duì)濃縮功能無(wú)影響。2626 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻） 抗利尿作用：機(jī)制：抑制磷酸二酯酶，使cAM

10、P，遠(yuǎn)曲小管對(duì)水通透性，使水重吸收增加。因其排Na+、Cl-，使血漿滲透壓下降，減輕病人渴感而減少飲水量，使尿量減少。2727降壓作用（基礎(chǔ)降壓藥之一） 用藥早期因利尿降低血容量而降壓，是由于小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度減少，使Na+-Ca2+交換減弱，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，并減弱了血管平滑肌細(xì)胞膜受體對(duì)去甲腎上腺素等內(nèi)源性縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性。2828【臨床用途】 各種輕、中度水腫：首選。 是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對(duì)肝性水腫與螺內(nèi)酯合用療效增加 高血壓?。号c其他降壓藥合用。 尿崩癥：輕癥效果好，重癥療效差。2929 【不良反應(yīng)】 電解質(zhì)紊亂：低血鉀癥較多見(jiàn)。 代謝異常： 血糖升高。

11、抑制胰島素的分泌，以及組織利用G.S減少血糖，糖尿病患者應(yīng)慎用。 高脂血癥。TG、LDL，HDL，高脂血癥患者不宜使用。 高尿酸血癥。競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排出，痛風(fēng)患者慎用。3030 【不良反應(yīng)】 偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、皮炎、粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。3131常用的噻嗪類(lèi)或類(lèi)噻嗪類(lèi)利尿藥劑量和藥理特性比較藥物每日口服劑量（mg）藥理特性（與氫氯噻嗪比較） 氫氯噻嗪50100本類(lèi)藥的原形藥物吲噠帕胺2.510利尿強(qiáng)度相等，對(duì)碳酸酐酶抑制作用強(qiáng)氯噻酮50100利尿作用相等，作用持久，對(duì)K+影響小美托拉宗2.510利尿作用強(qiáng)，作用持久喹乙宗50100與美托拉宗相似3232這類(lèi)藥物也稱作保鉀利尿藥

12、（potassium-sparing diuretics）它們?cè)诩瞎芎瓦h(yuǎn)曲小管產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。它們或者通過(guò)直接拮抗醛固酮受體（如螺內(nèi)酯、依普利酮）或者通過(guò)抑制阻滯腎小管上皮細(xì)胞管腔膜上的Na+通道（氨苯蝶啶、阿米洛利）而起產(chǎn)生作用。 第4節(jié) 腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)Na+的再吸收及Na+通道抑制藥3333螺內(nèi)酯（spironolactone）又稱安體舒通（antisterone）是人工合成的甾體類(lèi)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。螺內(nèi)酯是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。一、醛固酮受體阻斷藥3434醛固酮從腎上腺皮質(zhì)釋放后，進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞，并與胞漿內(nèi)鹽皮質(zhì)激素的胞漿受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)

13、位進(jìn)入胞核誘導(dǎo)特異DNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生醛固酮誘導(dǎo)蛋白，進(jìn)而調(diào)控Na+、K+轉(zhuǎn)運(yùn)。螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物坎利酮（canrenone）結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，結(jié)合到胞漿中的鹽皮質(zhì)激素受體，阻止醛固酮-受體復(fù)合物的核轉(zhuǎn)位，而產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。一、醛固酮受體阻斷藥3535氨苯蝶啶（triamterene）和阿米洛利（amiloride） 雖化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，卻有相同的藥理作用。它們均作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，通過(guò)阻滯管腔Na+通道而減少Na+的重吸收。同時(shí)由于減少Na+的重吸收，使管腔的負(fù)電位降低，因此驅(qū)動(dòng)K+分泌的動(dòng)力減少，抑制了K+分泌，從而產(chǎn)生排Na+、利尿、保K+的作用。此二藥的作用并非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

14、醛固酮，它們對(duì)腎上腺切除的動(dòng)物仍有保鉀利尿作用。二、阻滯腎小管上皮細(xì)胞Na+通道的利尿藥3636螺內(nèi)酯氨苯喋啶部位：遠(yuǎn)曲小管和集合管遠(yuǎn)曲小管和集合管機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)對(duì)抗醛固酮直接抑制Na+-K+交換特點(diǎn)：作用弱，起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)用途：醛固酮增多的頑固性水腫如肝硬化和腎病綜合癥水腫；各種輕度水腫 3737選擇性醛固酮受體拮抗劑，于2002年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。依普利酮口服給藥后約經(jīng)1.5小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度，半衰期為46小時(shí)，吸收不受食物的影響。其副作用較小，對(duì)高血壓、心力衰竭等的療效較好，具有廣闊的臨床使用前景。依普利酮（eplerenone）3838依普利酮抗醛固酮受體的活性約為螺內(nèi)酯的兩倍。依

15、普利酮可顯著地降低實(shí)驗(yàn)性充血性心力衰竭Wistar大鼠的血管過(guò)氧化物形成，從而改善血管的收縮和舒張功能。另一方面它對(duì)醛固酮受體具有高度的選擇性，而對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素、黃體酮和雄激素受體的親和性較低，從而克服了螺內(nèi)酯的促孕和抗雄激素等副作用。依普利酮（eplerenone）3939 乙酰唑胺【作用與作用機(jī)制】 乙酰唑胺通過(guò)抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收。由于Na+在近曲小管可與HCO3-結(jié)合排出，近曲小管Na+重吸收會(huì)減少，水的重吸收減少。但集合管Na+重吸收會(huì)大大增加，使K+的分泌相應(yīng)增多（Na+-K+交換增多）。因而碳酸酐酶抑制藥主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。由于碳

16、酸酐酶還參與集合管酸的分泌，因此集合管也是這類(lèi)藥物利尿的另一個(gè)次要部位。第5節(jié) 碳酸酐酶抑制藥（carbonic anhydrase inhibitor）4040【臨床應(yīng)用】治療青光眼 減少房水的生成，降低眼內(nèi)壓，對(duì)多種類(lèi)型的青光眼有效，是乙酰唑胺應(yīng)用最廣的適應(yīng)證。Dorzolamide和brinzolamide是兩個(gè)新的碳酸酐酶抑制藥，眼局部應(yīng)用能夠降低眼內(nèi)壓。急性高山病 堿化尿液 通過(guò)采用乙酰唑胺堿化尿液可促進(jìn)尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)（如阿司匹林）的排泄。但只在使用初期有效，長(zhǎng)時(shí)間服用乙酰唑胺要注意補(bǔ)充給予碳酸氫鹽。4141糾正代謝性堿中毒。其他 乙酰唑胺可用于癲癇的輔助治療、伴有低血鉀癥的周期性麻痹，以及嚴(yán)重高磷酸鹽血癥，以增加磷酸鹽的尿排泄等。4242第6節(jié) 滲透性利尿藥（osmotic diuretics）本類(lèi)藥又稱脫水藥，指能提高血漿滲透壓而使組織脫水的藥物。藥物包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。特點(diǎn)： i.V后迅速提高血漿滲透壓。 經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，但不易被腎小管重吸收， 可在腎小管形成高滲透壓而具有滲透利尿作用。 在體內(nèi)不易被代謝。4343甘露醇(20%的高滲水溶液)【藥理作用】 脫水作用：作用強(qiáng)，靜注能迅速提高血液滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生脫水作用。