NSCLC分子靶向藥物

1、1會(huì)計(jì)學(xué)NSCLC分子靶向藥物分子靶向藥物 近10年來(lái)，肺癌已經(jīng)逐漸從“one fits all”的治療模式過(guò)渡到以分子標(biāo)志為指導(dǎo)的個(gè)體化治療，其中驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榉肿訕?biāo)志的靶向治療有了更為顯著的進(jìn)展。肺癌治療的演變EGFREML4-ALKKRAS人類表皮生長(zhǎng)因子受體人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族屬于酪氨酸激酶家族屬于酪氨酸激酶(TK)的跨膜蛋白受體包括個(gè)成員分別是：的跨膜蛋白受體包括個(gè)成員分別是：HER1（EGFR）、 HER2（Erb2） HER3(Erb3)、HER4(Erb3) 能調(diào)節(jié)能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移及其他細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移及其他細(xì)胞反應(yīng)EGFR及其家族蛋白人人類表皮

2、因子類表皮因子HER1HER1（EGFREGFR）是一個(gè)）是一個(gè)170kb170kb的糖蛋白的糖蛋白, ,包括細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜親包括細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜親脂域和細(xì)胞內(nèi)脂域和細(xì)胞內(nèi)TKTK域域 。EGFR結(jié)構(gòu)關(guān)于EGFR突變最早報(bào)道于1985年,在腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中突變?cè)斐闪薊GFR細(xì)胞外域的部分缺失,最常見于EGFR的缺失，這些突變激活EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，并在腫瘤的形成過(guò)程中作為“driver”突變。EGFR突變機(jī)制目前已有的抗EGFR的分子靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼EGFR及分子靶向藥物 西妥昔單抗是人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體。作用機(jī)制包括：阻斷EGFR

3、信號(hào)傳導(dǎo)通路、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC)以及使EGFR受體內(nèi)陷。EGFR分子靶向藥物：西妥昔單抗帕尼單抗是全人源化的IgG2單克隆體。作用機(jī)制：阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路。在結(jié)直腸癌一 、二線治療中對(duì)于K-ras野生型的患者，帕尼單抗聯(lián)合化療對(duì)比單用化療提高了無(wú)進(jìn)展生存 PFS,但總生存OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。EGFR分子靶向藥物：帕尼單抗EGFR分子靶向藥物：小分子化合物厄洛替尼和吉非替尼是 EGFR酪氨酸激酶抑制劑，阻止腫瘤的生長(zhǎng)及增加腫瘤的凋亡。阿法替尼是一種抗EGFR的第二代分子靶向治療藥物，能不可逆地阻斷ErbB家族蛋白，針對(duì)EGFR基因不常見

4、突變?nèi)鏕719X、L861Q 、S768I等NSCLC患者有一定療效。EGFR常見敏感突變包括第19號(hào)外顯子的缺失突變和第21號(hào)外顯子的L859R點(diǎn)突變共占90%左右。不常見突變約占10%包括G719X、L861Q 、S768I等EGFR的常見和不常見突變臨床研究中指出厄洛替尼可使NSCLC患者獲益，無(wú)論EGFR狀態(tài)、EGFR內(nèi)含子CA重復(fù)序列狀態(tài)，但最大的獲益者見于EGFR基因突變的患者。臨床研究證實(shí)吉非替尼對(duì)比卡鉑/紫杉醇提高NSCLC患者PFS。小分子化合物的臨床研究EGFR-TKI常見耐藥機(jī)制最常見耐藥機(jī)制是繼發(fā)性的EGFR突T790M，造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶的活性；研

5、究發(fā)現(xiàn)，約50繼發(fā)性吉非替尼耐藥患者出現(xiàn)EGFR第20號(hào)外顯子T790M突變， 造成EGFR與吉非替尼結(jié)合能力下降。 其次，部分耐藥機(jī)制產(chǎn)生的原因是原癌基因肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 （MET） 的擴(kuò)增，在EGFR 突變的 NSCLC 細(xì)胞中 ，MET 基因擴(kuò)增激活PI3KAKTPKB信號(hào)通路， 引起對(duì)吉非替尼的耐藥。EGFR-TKI常見耐藥機(jī)制HER2是家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與 腫瘤相關(guān)的成員，HER2沒有已知的配體，迄今為止種 HER2靶向藥物被批準(zhǔn)用于 HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌，包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、單克隆抗體結(jié)合物 (TDM1) 。HER家族成員：HER2及其藥物曲妥珠單抗是一人源化

6、IgG1單克隆抗體。作用機(jī)制它通過(guò)與 HER2胞外域結(jié)合阻礙其同源 異源二聚體形成，從而抑制 HER2胞內(nèi)的TK磷酸化，它的主要作用機(jī)制包括阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路、 ADCC、CDC、受體內(nèi)陷作用、抗血管生成作用以及防止胞外受體脫落。HER2靶向藥物：曲妥珠單抗 HER2靶向藥物：拉帕替尼拉帕替尼是一種口服的雙靶點(diǎn)的小分子化合物，它能可逆性的與 HER2、EGFR 胞內(nèi) TK的 ATP位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。前瞻性的研究數(shù)據(jù)表明，在 HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌治療中,拉帕替尼與曲妥珠單抗有協(xié)同作用。HER2靶向藥物：帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一個(gè)人源化IgG1的單克隆抗體，與 HER2胞外域2結(jié)

7、合 (曲妥珠單抗與 HER2受體胞外域4結(jié)合 )阻斷 HER2與家族其它成員的二聚體形成和信號(hào)傳導(dǎo)。研究中顯示 帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用。 HER2靶向藥物：?jiǎn)慰寺】贵w結(jié)合物 (TDM1) 單克隆抗體結(jié)合物 （TDM1） 是一種新型的單克隆抗體結(jié)合物，由曲妥珠單抗結(jié)合真菌毒素 DM1 （又稱美登素 ）組成 。美登素是一種微管蛋白抑制劑，曲妥珠單抗作為它的載體識(shí)別腫瘤細(xì)胞的 HER2 。TDM1被批準(zhǔn)用于 HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二、三線治療 。HER家族成員：HER3作用機(jī)制與EGFR、HER2的結(jié)構(gòu)具有相似性，但它只有非常小的激酶活性，不能自行啟動(dòng)下游信號(hào)通路，但是HER3能夠

8、與其他受體(特別是 HER2受體 )結(jié)合形成異源二聚體,參與信號(hào)傳導(dǎo)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控和惡性化。HER3的靶向治療間接對(duì)HER3的治療可能是一種可行的策略以及針對(duì)二聚體的形成也是一種治療策略，單克隆抗體會(huì)結(jié)合到 HER3受體胞外域的配體結(jié)合位點(diǎn)，阻礙了 HER2與 HER3或 HER家族其他成員結(jié)合。此外，針對(duì)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路上蛋白激酶也是潛在的治療靶點(diǎn)。HER家族成員：HER4作用機(jī)制HER4的研究尚少，腫瘤中異?；騿?dòng)子甲基化與HER4的表達(dá)成負(fù)相關(guān)。目前已在乳腺癌及 HER4低表達(dá)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)甲基化的HER4基因啟動(dòng)子。HER4信號(hào)能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞分化和抑制其生長(zhǎng)，HER4常在乳腺癌中作

9、為預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。EGFREML4-ALKKRASALK 基因融合的產(chǎn)生間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰島素受體超家族的成員，2007年在75例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)5例攜帶棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（EML4）ALK 融合突變基因，并且發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因有致瘤性，EML4與ALK基因都位于2號(hào)染色體短臂上由于其中1個(gè)基因倒置而產(chǎn)生。 EML4ALK融合基因，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，EML4ALK可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶分裂原活化蛋白激酶細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B和ras信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、抗凋亡。 ALK 融合基因作用機(jī)制目前熒光

10、原位雜交（FISH)是美國(guó) FDA 唯一批準(zhǔn)的檢測(cè) ALK 基因融合的方法，是檢測(cè) EML4ALK融合基因的金標(biāo)準(zhǔn)。ALK 基因融合檢測(cè)技術(shù)（一） ALK 基因融合檢測(cè)技術(shù)（二）免疫組織化學(xué)（IHC)是一種經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的診斷方法，其敏感性低于FISH法，可用作FISH法前對(duì)EML4ALK融合基因的預(yù)篩查。ALK 基因融合檢測(cè)技術(shù)（三）利用TPC分別檢測(cè)了104例肺癌，僅1例肺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了EML4ALK的mNA，顯示PC方法檢測(cè)ALK融合基因仍需強(qiáng)化。高通量測(cè)序的確可以發(fā)現(xiàn)未知的融合類型，但是目前測(cè)序成本太昂貴，令其不太適合在臨床上應(yīng)用。 接受克唑替尼治療ALK陽(yáng)性的NSCLC患者常常出現(xiàn)藥物抵抗

11、，并發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，可能與克唑替尼在腦脊液中的濃度遠(yuǎn)低于血漿有關(guān)。ALK 靶向藥物：克唑替尼ALK 靶向藥物耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制可能涉及到基因突變和基因擴(kuò)增，其中突變代表是L1196M突變活性增加，繼而導(dǎo)致耐藥，其他耐藥突變還包括G1269A、C1156Y、 L1152、 G120 、S1206Y 、1151Tins 、F1174C、D1203N。 新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（一）新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（一）2014 年第 2 代靶向藥物色瑞替尼( Ceritinib)用于克唑替尼不耐受的 ALK 陽(yáng)性患者。目前，針對(duì) ALKL1196M 和 EGFRT790M 雙突變的口服TK

12、I AP26113，和針對(duì) ALKL1196M 及 C1156Y 突變的CH5424802，均在臨床實(shí)驗(yàn)中。 ALK靶向藥物 新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（二）新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（二）另一類新藥是HSP90 抑制劑，作為分子伴侶抑制劑， 通過(guò)穩(wěn)定和調(diào)節(jié) ALK 蛋白，加快其蛋白降解從而達(dá)到治療效果。目前 HSP90 抑制劑類新藥Ganetespib、Onalespib、IPI504等均處于研發(fā)中 ALK靶向藥物EGFREML4-ALKKRAS KRAS基因編碼位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的G蛋白家族，參與生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖等調(diào)控作用的多個(gè)環(huán)節(jié)。 KRAS基因結(jié)構(gòu)KRAS突變主要發(fā)現(xiàn)在肺腺癌

13、中，占NSCLC的15%-20%，腺癌的30%-35%，主要是吸煙患者。KRAS突變位點(diǎn)在12、13和61密碼子，超過(guò)90%的突變發(fā)生在12密碼子。 KRAS基因突變目前還沒有針對(duì)KRS的有效靶向治療藥物上市，已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，主要針對(duì)下游信號(hào)通路MAPK和AKT/PI3K激酶抑制劑（如MEK或MTOR抑制劑）針對(duì)RAS下游信號(hào)通路可能對(duì)KRAS突變細(xì)胞有效。Selumetinib通過(guò)抑制MEK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)道通路，下調(diào)KRAS基因的表達(dá)。 KRAS靶向藥物KRAS靶向藥物:司美替尼2012年ASCO會(huì)上公布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲II期臨床研究，研究納入了IIIb期-IV期KRAS基因突變

14、的一線化療后進(jìn)展的NSCLC患者，分別給予多西他賽（75 mg/m2），聯(lián)合selumetinib（75 mg, bid或安慰劑。司美替尼的臨床研究KRAS靶向藥物:司美替尼 結(jié)果顯示，相對(duì)多西他賽單藥組而言，多西他賽聯(lián)合selumetinib組OS有所延長(zhǎng)（9.4個(gè)月 vs 5.2個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ORR（37% vs 0, P0.000,1）和PFS（5.3個(gè)月 vs 2.1個(gè)月P=0.013,8）均優(yōu)于多西他賽單藥組。司美替尼的臨床研究結(jié)果KRAS靶向藥物:司美替尼這是第一個(gè)證實(shí)多西他賽聯(lián)合selumetinib在KRAS基因變異患者中臨床獲益的前瞻性研究，填補(bǔ)了在KRS基因

15、突變NSCLC缺乏有效靶向治療的空白司美替尼的臨床研究結(jié)論 EGFR-TKI常見耐藥機(jī)制最常見耐藥機(jī)制是繼發(fā)性的EGFR突T790M，造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶的活性；研究發(fā)現(xiàn)，約50繼發(fā)性吉非替尼耐藥患者出現(xiàn)EGFR第20號(hào)外顯子T790M突變， 造成EGFR與吉非替尼結(jié)合能力下降。 曲妥珠單抗是一人源化IgG1單克隆抗體。作用機(jī)制它通過(guò)與 HER2胞外域結(jié)合阻礙其同源 異源二聚體形成，從而抑制 HER2胞內(nèi)的TK磷酸化，它的主要作用機(jī)制包括阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路、 ADCC、CDC、受體內(nèi)陷作用、抗血管生成作用以及防止胞外受體脫落。HER2靶向藥物：曲妥珠單抗 ALK 基因融合的產(chǎn)生間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰島素受體超家族的成員，2007年在75例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)5例攜帶棘