轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

1、轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進(jìn)展2010AJCC腎癌分期2010AJCC腎癌分期T4a (left) Tumor invades beyond Gerotas fasciaT4b (right) Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland 轉(zhuǎn)移性腎癌尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，應(yīng)采用以內(nèi)科為主的綜合治療。外科手術(shù)主要為轉(zhuǎn)移性腎癌輔助性治療手段。mRCC的藥物治療已進(jìn)入了靶向治療的新時(shí)代的藥物治療已進(jìn)入了靶向治療的新時(shí)代1細(xì)胞因子時(shí)代靶向治療時(shí)代高劑量IL-2阿昔替尼2015依維莫司2013阿昔替尼依維莫司200919922012帕唑帕尼貝伐單抗聯(lián)合IF

2、N-2007舒尼替尼2006索拉非尼2005替西羅莫司舒尼替尼2007索拉非尼2006FDA批準(zhǔn)的晚期腎癌治療藥物CFDA批準(zhǔn)的晚期腎癌治療藥物1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91. nivolumab2015卡博替尼2016各種靶向藥物的靶點(diǎn)Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:10281043, adapted with permission.Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106116; Marmor MD, et

3、al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903913.VEGFR=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體PDGFR=血小板衍生生長(zhǎng)因子受體KIT=干細(xì)胞因子受體腫瘤細(xì)胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜 PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF-A細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞黏附細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡細(xì)胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦貝伐單抗替西羅莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼帕唑帊尼各種靶向藥物的靶點(diǎn)抗血管生成主要靶點(diǎn)抗細(xì)胞增殖主要靶點(diǎn)VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF

4、-1R 索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西羅莫司X貝伐單抗X帕唑帊尼XXX阿昔替尼X索拉非尼（多吉美） 多靶點(diǎn)激酶抑制劑 雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細(xì)胞增殖 抗血管生成 規(guī)格：0.2g*60片 價(jià)格：25000元/盒不可切除不可切除/轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性RCC標(biāo)準(zhǔn)治療失敗標(biāo)準(zhǔn)治療失敗MSKCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低/中危中危PS評(píng)分評(píng)分 0/1分分Sorafenib 組組n=451Placebo組組n=452觀察觀察觀察觀察索拉非尼TARGETs臨床試驗(yàn)III期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（19國(guó)117中心）主要終點(diǎn)：總生存OS；次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存PFSN Engl J Med 2007;

5、356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次總生存和無進(jìn)展生存總生存和無進(jìn)展生存的KaplanMeier 曲線曲線到到05年年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為為5.5月比月比2.8月（月（HR 0.44,95% CI:0.35-0.55, P0.01 ）05年年5月首次月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險(xiǎn)，（中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險(xiǎn)，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P0.02），），盡管此生存受益盡管此生存

6、受益按按OBrienFleming域值域值而言未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異而言未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，OSPFSN Engl J Med 2007;356:125-34N Engl J Med 2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見的不良反應(yīng)腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見的不良反應(yīng)高血壓，心肌缺血為少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在索拉非尼組較安慰劑組為多高血壓，心肌缺血為少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在索拉非尼組較安慰劑組為多 (心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3 vs 1，P0.01)。2009年，年，JCO更新的更新的TARGET試驗(yàn)

7、最終試驗(yàn)最終OS和和PFS結(jié)果結(jié)果J Clin Oncol,2009 27:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當(dāng)，分別為17.8和15.2月，HR 0.88; P.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時(shí)間censor，則差異具有顯著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P.029 ）安慰劑組患者基線基線VEGF水平水平同ECOG評(píng)分(P.0001)、MSKCC分級(jí)(P0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=

8、.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(guān)(P=.0145) ，無論高VEGF組(P.01)還是低VEGF組(P0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS 131 pg/mL基線高VEGF患者的PFS 131 pg/mL 因此，索拉非尼被NCCN委員會(huì)作為1類證據(jù)推薦用于細(xì)胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。索拉非尼對(duì)比干擾素-a治療轉(zhuǎn)移性腎癌的期臨床試驗(yàn)不可切除不可切除/轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌既往未

9、經(jīng)治療既往未經(jīng)治療MSKCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分不限風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分不限PS評(píng)分評(píng)分 0/1分分Sorafenib 400mg bid Sorafenib 400mgbidPDPDSorafenib 600mg bidIFN-a1:1隨機(jī)分組兩組治療的PFS比較 因此，NCCN委員會(huì)推薦索拉非尼作為一線治療用于部分復(fù)發(fā)或無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性腎癌（透明細(xì)胞為主型），證據(jù)水平2A。舒尼替尼（索坦） 多靶點(diǎn)激酶抑制劑 雙重抗腫瘤作用： 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 抗血管生成 規(guī)格：12.5mg*28粒 價(jià)格：13000元/盒該項(xiàng)開放、單臂，多中心臨床試驗(yàn)，為確認(rèn)索坦作為二線治療腎透明細(xì)胞癌該項(xiàng)開放、單臂，多中心臨床試驗(yàn)，為確認(rèn)索

10、坦作為二線治療腎透明細(xì)胞癌的效果的效果入組時(shí)間為入組時(shí)間為0404年年2 2月到月到1111月，共入月，共入106106例任一細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明例任一細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞細(xì)胞RCCRCC隨訪到患者進(jìn)展，不能耐受的毒性或撤消知情同意隨訪到患者進(jìn)展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦索坦使用：采用每日口服索坦5050mgmg，連續(xù)連續(xù)4 4周，休息周，休息2 2周的周的6 6周方案周方案試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為PFSPFS和安全性，治療有效與否由獨(dú)立的第三方影像試驗(yàn)中和安全性，治療有效與否由獨(dú)立的第三方影像試驗(yàn)中心和負(fù)責(zé)治療的研究者進(jìn)行心和負(fù)責(zé)治療

11、的研究者進(jìn)行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA, 2006;295(21):2516-2524患者的特征、治療的療效JAMA, 2006;295(21):2516-2524表表2. 治療基線時(shí)患者的特征治療基線時(shí)患者的特征共共106例患者接受了索坦治療，并進(jìn)行了安全性例患者接受了索坦治療，并進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)，105人能行療效分析人能行療效分析獨(dú)立第三方評(píng)價(jià)結(jié)果獨(dú)立第三方評(píng)價(jià)結(jié)果36例達(dá)例達(dá)PR，客觀有效率為客觀有效率為34 （95CI 25%-44%）表表3. 索坦治療的最佳療效索坦治療的最佳療效最常見的治療相關(guān)的毒副作用及實(shí)驗(yàn)室異常JAMA, 2006;295(21):2516-2524

12、最常見的副作用是： 疲勞疲勞30例（28） 腹瀉腹瀉21例（20）最常見的實(shí)驗(yàn)室檢查異常：中性粒細(xì)胞下降中性粒細(xì)胞下降45 (42%) 血脂升高血脂升高30 (28%) 貧血貧血27 (26%)結(jié)論 該試驗(yàn)證實(shí)了索坦單藥二線治療細(xì)胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌的療效，及并證實(shí)該治療的毒性能被較好的處理。 因此，舒尼替尼被NCCN委員會(huì)作為1類證據(jù)推薦用于細(xì)胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。舒尼替尼與干擾素對(duì)照一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的期臨床研究一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時(shí)，索坦較IFN-在無

13、進(jìn)展生存方面有優(yōu)勢(shì)該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果 轉(zhuǎn)移性腎癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例例sunitinib組組n=375IFN- 組組n=375觀察觀察觀察觀察索坦同IFN-治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318.sunitinib 50 mg 口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN- 9 MU 皮下注射每周3次 N Engl J Med 2007;356:115-24兩組治療的有效率及兩組治療的有效率及PFS結(jié)果結(jié)果中位的中位的PFS索坦組為索坦組為11月，月， IFN-組

14、為組為5月月(P .001)客觀有效率索坦組為客觀有效率索坦組為47%，IFN-組為組為12% (P .001)J Clin Oncol 27:3312-3318.兩組治療的總生存曲線比較兩組治療的總生存曲線比較J Clin Oncol 27:3312-3318.中位總生存以索坦組優(yōu)于中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-組，組， (26.4 v 21.8月，月，HR =0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P = .051) J Clin Oncol 27:3312-3318.對(duì)已知的預(yù)后因子及不同風(fēng)險(xiǎn)組的分析對(duì)已知的預(yù)后因子及不同風(fēng)險(xiǎn)組的分析顯示在任何組中，索坦都顯示出了生

15、存顯示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益的受益結(jié)論 一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-有更長(zhǎng)的總生存、更高的有效率和更長(zhǎng)無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。 總生存的提高充分證實(shí)了靶向治療改善了腎癌患者的預(yù)后。N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318 因此舒尼替尼被全球兩大指南（NCCN/EAU）推薦為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（透明細(xì)胞為主型）的一線治療方案。替西羅莫司（ Temsirolimus ） MTOR抑制劑Temsirolimus, IFN-,或兩者聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性或兩者聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎癌腎癌本試驗(yàn)?zāi)康臑楸容^Temsirolimus, I

16、FN-以及聯(lián)合兩者治療對(duì)具有不良預(yù)后因子不良預(yù)后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點(diǎn)為總生存，次要終點(diǎn)為PFS，有效率，臨床受益率N Engl J Med 2007;356:2271-81.不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者患者626例例Temsirolimus組組n=209Temsirolimus +IFN- 組組n=210觀察觀察觀察觀察IFN- 組組n=207觀察觀察三組治療的中位OSN Engl J Med 2007;356:2271-81.患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比的亞組分析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示N Eng

17、l J Med 2007;356:2271-81.圖中可以發(fā)現(xiàn)， 除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長(zhǎng)OS其他組織型RCC患者獲益優(yōu)于透明細(xì)胞型患者，可能因?yàn)樵诜峭该骷?xì)胞型RCC中細(xì)胞因子活性較差 小 結(jié)同同IFNIFN相比，相比，temsirolimustemsirolimus提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存的總生存TemsirolimusTemsirolimus聯(lián)合聯(lián)合IFNIFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/43/4度的不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。度的

18、不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組（聯(lián)合組TemsirolimusTemsirolimus的劑量強(qiáng)度為的劑量強(qiáng)度為10.910.9mg/Weekmg/Week，而單藥組為而單藥組為23.123.1mg/Weekmg/Week）正是這項(xiàng)試驗(yàn)，正是這項(xiàng)試驗(yàn)，F(xiàn)DAFDA于于0707年年6 6月批準(zhǔn)了月批準(zhǔn)了TemsirolimusTemsirolimus一線治療晚期一線治療晚期腎癌。腎癌。N Engl J Med 2007;356:2271-81.依維莫司Everolimus (Everolimus (飛尼妥飛尼妥) ) MTOR抑制劑 規(guī)格：5mg*30片/盒 2.5mg*3

19、0片/盒 價(jià)格：7500元/盒 4400元/盒該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIIIII期臨床試驗(yàn)，入組患者為經(jīng)期臨床試驗(yàn)，入組患者為經(jīng)VEGFVEGF靶靶向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)為PFS(PFS(由獨(dú)立的中心進(jìn)行由獨(dú)立的中心進(jìn)行RECISTRECIST評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)) )，次要終點(diǎn)包括安全性，次要終點(diǎn)包括安全性，ORRORR，OSOS，生活質(zhì)量等生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例例Everolimus組組n=272Placebo 組組n=138觀察觀察觀察觀察Lancet 2008; 372

20、: 44956按2：1比例隨機(jī)到接受Everolimus 10 mg 每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究：一項(xiàng)隨機(jī)治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的雙盲安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)兩組治療效果比較圖圖2: 兩組兩組PFS的的 Kaplan-Meier 曲線曲線Lancet 2008; 372: 44956Everolimus組中位PFS 4.0月95% CI 3.75.5比安慰劑組 1.9月1.81.9 PFS的亞組分析圖圖3. PFS的亞組分析（獨(dú)立的評(píng)價(jià)中心分析結(jié)果）的亞組分析（獨(dú)立的評(píng)價(jià)中心分析結(jié)果）p val

21、ues for subgroup analyses based on unstratified log-rank test對(duì)預(yù)設(shè)亞組的分析（MSKCC不同分級(jí)患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中受益兩治療組的總生存圖圖 4:總生存的總生存的 Kaplan-Meier 曲線曲線在進(jìn)行分析的時(shí)候，中位總生存在Everolimus組還未得出，而安慰劑組為8.8月(95% CI 79尚未得出) 。兩組不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常的比兩組不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常的比較較最常見的不良反應(yīng)為：最常見的不良反應(yīng)為：胃炎胃炎(10740%例比例比118%

22、)皮疹皮疹(66 25%比比 6 4%)疲勞疲勞(53 20% 比比 22 16%)這些不良反應(yīng)大部分僅輕到這些不良反應(yīng)大部分僅輕到中度中度各種程度的肺炎，各種程度的肺炎， everolimus組有組有22 (8%)例，例，其中其中8例達(dá)到例達(dá)到3度。度。結(jié)論 同安慰劑相比，采用同安慰劑相比，采用everolimuseverolimus治療其他靶向治療進(jìn)展的治療其他靶向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，能顯著延長(zhǎng)患者的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，能顯著延長(zhǎng)患者的PFSPFS。 0909年年3 3月月3030日，美國(guó)日，美國(guó)FDA FDA 批準(zhǔn)了批準(zhǔn)了Afinitor(everolimusAfinitor(ever

23、olimus，RAD001)RAD001)用于一線治療失敗的腎癌用于一線治療失敗的腎癌Lancet 2008; 372: 44956貝伐單抗（安維?。?抗血管生成的單克隆抗體 規(guī)格：400mg/16ml 100mg/4ml 價(jià)格：5000元/瓶 1300元/瓶貝伐單抗聯(lián)合干擾素對(duì)比干擾素聯(lián)合安慰劑一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的期臨床研究（AVOREN）研究設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移性腎癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者貝伐單抗貝伐單抗+ IFN-+ IFN-(n=327)(n=327)IFN-a + IFN-a + 安慰劑安慰劑 ( (n=322n=322）觀察觀察觀察觀察1:1隨機(jī)分組III期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)

24、（18國(guó)101中心）主要終點(diǎn)：總生存OS；次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存PFS、客觀緩解率ORR兩組治療的有效率和PFS中位的中位的PFS貝伐組為貝伐組為10.2月，月， IFN-組為組為5.4月月(P .001)客觀有效率貝伐組為客觀有效率貝伐組為31%，IFN-組為組為13% (P .001)Lancet, 2007;370:2103-11 兩組治療的OS貝伐組與貝伐組與IFN-組的組的OS無顯著差別無顯著差別J Clin Oncol 28:2144-2150 因此，貝伐單抗尼被NCCN委員會(huì)作為1類證據(jù)推薦用于復(fù)發(fā)或無法手術(shù)切除的期腎癌（透明細(xì)胞為主型）的一線治療。帕唑帕尼 多靶點(diǎn)激酶抑制劑 雙重

25、抗腫瘤作用： 抗血管生成 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 規(guī)格：0.2g*30片 價(jià)格：2500元/盒帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的期臨床研究（VEG105192）研究設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移性腎癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者帕唑帕尼組帕唑帕尼組(n=290)(n=290)安慰劑組安慰劑組 ( (n=145n=145）觀察觀察觀察觀察2:1隨機(jī)分組III期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)入組患者為未經(jīng)治療或細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存PFS；次要終點(diǎn)：總生存OS 、客觀緩解率ORR研究結(jié)果研究結(jié)果AL最常見的不良反應(yīng)為：最常見的不良反應(yīng)為：腹瀉腹瀉 52%高血壓高血壓 40%頭發(fā)顏色改變頭發(fā)顏色改變 38% 惡心惡心26% 厭食厭食22% 嘔吐嘔吐21% 這些不良反應(yīng)大部分僅這些不良反應(yīng)大部分僅輕到中度輕到中度值得注意的是值得注意的是3級(jí)以上的級(jí)以上的肝毒性，表現(xiàn)