新法規(guī)下總?cè)饧谞钕僭彼釡y(cè)定試劑盒的注冊(cè)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

1、新法規(guī)下總?cè)饧谞钕僭彼釡y(cè)定試劑盒的注冊(cè)審評(píng)關(guān)注點(diǎn) 新法規(guī)下總?cè)饧谞钕僭彼釡y(cè)定試劑盒的注冊(cè)審評(píng)關(guān)注點(diǎn) 摘要：參考新版?體外診斷試劑注冊(cè)管理方法?及YY/T 1222-2021?總?cè)饧谞钕僭彼岫繕?biāo)記免疫分析試劑盒?等一系列新法規(guī)的要求，對(duì)二類診斷試劑總?cè)饧谞钕僭彼岬膶徳u(píng)關(guān)注點(diǎn)技術(shù)要求、臨床評(píng)價(jià)、檢測(cè)報(bào)告、說(shuō)明書進(jìn)行總結(jié)分析。 關(guān)鍵詞：總?cè)饧谞钕僭彼?；注?cè)審評(píng)；定量 Registration Review Concerns of the Total Three Iodine -Thyroid Acid Assay Kit under the New Regulations LI

2、 Feng-mei Abstract：Refer to the new provisions on IVD registration and YY/T 1222-2021 Totle T3 quantitative labelling immunoassay kit ，etc. Analyse the evaluation points of the totle T3 immunoassay kit，which are technical the requirements，clinical evaluation， test report and instructions. Key words：

3、TT3；Registration review；Quantitative 甲狀腺激素對(duì)機(jī)體的生理作用廣泛，不僅能促進(jìn)人體的生長(zhǎng)、發(fā)育和組織分化，亦能促進(jìn)糖類、脂肪、蛋白質(zhì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的氧化分解，增加機(jī)體的根底代謝率，同時(shí)對(duì)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及造血過程等都有顯著的作用。臨床上，總甲狀腺素、總?cè)饧谞钕僭彼釞z測(cè)濃度的降低常見于甲減、甲狀腺炎等；反之，那么主要見于甲亢等疾病【1】。因此，監(jiān)測(cè)其濃度水平，保持其分泌量的穩(wěn)定平衡，對(duì)人體的健康意義重大。市場(chǎng)上亦出現(xiàn)了大量的相關(guān)檢測(cè)試劑盒，以輔助臨床評(píng)價(jià)甲狀腺的功能。 本文選取TT3檢測(cè)試劑為切入點(diǎn)，綜合新法規(guī)注冊(cè)申報(bào)資料要求及審評(píng)中的常見問題，

4、對(duì)該類試劑審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)匯總?cè)缦拢?1適用范圍 1.1 YY/T 1222-2021?總?cè)饧谞钕僭彼岫繕?biāo)記免疫分析試劑盒?適用于以競(jìng)爭(zhēng)法為原理的定量測(cè)定TT3，包括以酶標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法，微孔板，管，磁顆粒、微珠和塑料珠等作為載體的定量測(cè)定TT3的免疫分析試劑盒。 1.2該標(biāo)準(zhǔn)不適用于 膠體金標(biāo)記TT3試紙條；用125I等放射性同位素標(biāo)記的TT3放射免疫/免疫放射試劑盒。 2產(chǎn)品技術(shù)要求2-4 新版?體外診斷試劑注冊(cè)管理方法?將產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變化為產(chǎn)品技術(shù)要求，主要保存了原注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法。參照YY/T 1222-2021的內(nèi)容，該類產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)及

5、檢驗(yàn)方法如下： 2.1外觀和物理檢查 在自然光下目測(cè)，試劑盒各組分應(yīng)齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整無(wú)損，標(biāo)簽清晰，液體試劑無(wú)滲漏。凍干組分呈疏松體，參加復(fù)溶劑后在10min內(nèi)可溶解，溶解后無(wú)沉淀/絮狀物。 2.2線性 2.2.1試劑盒校準(zhǔn)品劑量-反響曲線的線性范圍應(yīng)覆蓋0.8ng/ml6.0ng/ml，用適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，劑量-反響曲線線性相關(guān)系數(shù)的絕對(duì)值應(yīng)0.990。 2.2.2對(duì)于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，將國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品/其他高濃度樣品按照試劑盒宣稱的線性范圍，配制高中低不同的濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量-反響曲線，其線性應(yīng)符合2.2.1的規(guī)定。 2.3最低檢出限 重復(fù)測(cè)定零校準(zhǔn)品/樣本稀釋液至少10次，計(jì)

6、算得出反響量數(shù)值的均值 X 及標(biāo)準(zhǔn)差SD，將的反響量數(shù)值代入劑量-反響曲線，計(jì)算出相應(yīng)的濃度值即為最低檢測(cè)限，應(yīng)0.4ng/ml。 2.4準(zhǔn)確性【5】 2.4.1將國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品用試劑盒緩沖體系配制成與試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品相應(yīng)的不同濃度點(diǎn)，與校準(zhǔn)品同時(shí)進(jìn)行測(cè)定，每點(diǎn)至少平行測(cè)定2次，計(jì)算得出兩條劑量-反響曲線的斜率和效價(jià)比，用適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，要求經(jīng)t檢驗(yàn)的兩條劑量-反響曲線不顯著偏離平行；同時(shí)以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照品，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比應(yīng)在0.9001.100。 2.4.2對(duì)于沒有配備系列校準(zhǔn)品的試劑盒，可選擇適當(dāng)?shù)木彌_體系將國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品在試劑盒規(guī)定的測(cè)量范圍內(nèi)，配制成23個(gè)濃度點(diǎn)，每

7、點(diǎn)至少平行測(cè)定2次，其實(shí)測(cè)值與理論值之比應(yīng)在0.8501.150。 2.5精密度 2.5.1 分析內(nèi)精密度 在劑量-反響曲線的不同區(qū)域設(shè)置23個(gè)質(zhì)控品，每次分析每個(gè)質(zhì)控品重復(fù)測(cè)定至少8次，各試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)要求為：手工操作試劑盒應(yīng)15.0%；全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)試劑盒應(yīng)8.0%。 2.5.2 批間精密度 在劑量-反響曲線的不同區(qū)域設(shè)置23個(gè)質(zhì)控品，至少用3個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行單獨(dú)分析，質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)20.0%。 2.6 質(zhì)控品測(cè)定值 在劑量-反響曲線的不同區(qū)域設(shè)置23個(gè)質(zhì)控品，配備定值質(zhì)控品的試劑盒，測(cè)定結(jié)果應(yīng)在試劑盒規(guī)定的范圍內(nèi)。 2.7 特異性 2.7.1 與總甲狀腺素

8、 用試劑盒適宜的緩沖體系配制特異性樣本，濃度500ng/ml的TT4在本試劑盒上的測(cè)定結(jié)果應(yīng)2.0ng/ml。 2.7.2 與反三碘甲狀腺原氨酸 用試劑盒適宜的緩沖體系配制特異性樣本，濃度50ng/ml的rT3在本試劑盒上的測(cè)定結(jié)果應(yīng)2.0ng/ml。 2.8 穩(wěn)定性 2.8.1 熱穩(wěn)定性 將試劑盒在37放置一段時(shí)間，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合2.12.5.1、2.6的規(guī)定。 2.8.2 凍干試劑復(fù)溶后穩(wěn)定性 試劑盒中的凍干組分在規(guī)定的條件下復(fù)溶后，4下放置7d，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合2.12.5.1、2.6的規(guī)定。 3臨床評(píng)價(jià)資料【6】 3.1臨床試驗(yàn)研究方法 TT3檢測(cè)試劑在注冊(cè)檢驗(yàn)合格后，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。具

9、體的研究方法參照新版?體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原那么?的要求： 3.1.1 臨床機(jī)構(gòu)的要求 應(yīng)在國(guó)家局食品藥品監(jiān)督管理局資質(zhì)認(rèn)可的臨床單位進(jìn)行試驗(yàn)并加蓋公章，且應(yīng)有該臨床單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)意見。同時(shí)向當(dāng)?shù)毓芾聿块T進(jìn)行臨床備案。 3.1.2 臨床樣本的要求 總樣本數(shù)至少為200例。樣本陽(yáng)性率應(yīng)30%，濃度范圍應(yīng)覆蓋企業(yè)宣稱的線性范圍。不同的樣本類型應(yīng)有相應(yīng)的試驗(yàn)研究。 3.1.3 比照試劑的選擇 目前TT3已有大量已上市的同類產(chǎn)品，選擇適宜的比照產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，證明二者實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異即可。其中，比照產(chǎn)品的選擇建議參照 ?EP9-A2?的要求。 3.2 統(tǒng)計(jì)分析 定量產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)

10、包括定量值相關(guān)性和一致性分析兩方面內(nèi)容。 3.2.1 相關(guān)性的分析 用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性及不同類型樣本檢測(cè)結(jié)果之間的相關(guān)性。 3.2.2 一致性分析 由于配對(duì)t檢驗(yàn)的使用前提是正態(tài)分布、方差齊，且該方法主要檢驗(yàn)兩診斷器械系統(tǒng)誤差的差異，對(duì)隨機(jī)誤差不敏感，故定量分析不建議使用配對(duì)t檢驗(yàn)【7】。目前推薦使用Bland-Altman/EP9A2的方法來(lái)評(píng)估兩種定量數(shù)據(jù)的一致性【8】。 4產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告4，5 TT3產(chǎn)品在申報(bào)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)機(jī)構(gòu)出具的合格的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，且附有產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。且TT3應(yīng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。 5產(chǎn)品說(shuō)明書【9】 按照新版

11、?體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原那么?的要求，TT3相關(guān)試劑說(shuō)明書的編寫應(yīng)注意以下問題：產(chǎn)品名稱：參照YY/T 1222-2021的描述。通用名稱：總?cè)饧谞钕僭彼崦庖邷y(cè)定試劑盒英文名稱：Totle T3 immunoassay kti。包裝規(guī)格：根據(jù)實(shí)際情況說(shuō)明產(chǎn)品的具體包裝規(guī)格。預(yù)期用途：參照?6840體外診斷試劑分類子目錄?，描述為"用于檢測(cè)人體樣本中總?cè)饧谞钕僭彼岬暮浚R床上主要用于輔助評(píng)價(jià)甲狀腺的功能。"檢驗(yàn)原理：應(yīng)根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的實(shí)際檢驗(yàn)原理進(jìn)行表述。主要組成成分：產(chǎn)品中包含的試劑組分，應(yīng)說(shuō)明名稱、數(shù)量及在反響體系中的比例/濃度、生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特

12、性。試劑盒中的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明主要組成成份、生物學(xué)來(lái)源并注明校準(zhǔn)品的定值、溯源性及質(zhì)控品的允許范圍，如質(zhì)控品的靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。產(chǎn)品中不包含但對(duì)試驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋/混合方法及其他相關(guān)信息。儲(chǔ)存條件及有效期：說(shuō)明產(chǎn)品實(shí)時(shí)、開封、運(yùn)輸?shù)膬?chǔ)存條件及有效期。適用儀器：說(shuō)明產(chǎn)品的適用儀器名稱及型號(hào)。樣本要求：說(shuō)明產(chǎn)品使用樣本在采集過程中的考前須知，以及為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑/保護(hù)劑，的干擾物等。并說(shuō)明維持樣本穩(wěn)定

13、的貯存、處理和運(yùn)輸方法。檢驗(yàn)方法：根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，對(duì)其檢驗(yàn)方法進(jìn)行描述。內(nèi)容包括試劑配制，試驗(yàn)條件，試驗(yàn)過程中注意的事項(xiàng)，校準(zhǔn)程序/校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用、校準(zhǔn)曲線的繪制方法，質(zhì)控品的使用、質(zhì)控方法及試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算等。10陽(yáng)性判斷值或者參考區(qū)間：說(shuō)明產(chǎn)品的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明確定的依據(jù)。11檢驗(yàn)結(jié)果的解釋：說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素。12檢驗(yàn)方法的局限性：說(shuō)明該檢驗(yàn)方法受哪些原因影響。13產(chǎn)品性能指標(biāo)：說(shuō)明產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。14考前須知：注明必要的考前須知，如本品僅用于體外診斷；如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告；如不同批次的組分不可互用等。15標(biāo)識(shí)的解釋：如有圖形或符號(hào)，應(yīng)解釋其代表的意義。16參考文獻(xiàn)：注明引用的參考文獻(xiàn)。17根本信息：注明產(chǎn)品的相關(guān)根本信息。18醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)：注明產(chǎn)品的注冊(cè)證編號(hào)。19說(shuō)明書核準(zhǔn)日期及修改693. 【6】?體外診斷試劑臨