設(shè)備的清潔驗(yàn)證培訓(xùn)資料

1、第四節(jié) 設(shè)備的清潔驗(yàn)證關(guān)于清潔驗(yàn)證的原理及方法將在第三篇第二章詳細(xì)介紹，制劑生產(chǎn)驗(yàn)證各章亦對(duì)相應(yīng)設(shè)備的清洗驗(yàn)證要點(diǎn)進(jìn)行介紹，可以參閱這些章節(jié)的內(nèi)容?？紤]到制藥設(shè)備驗(yàn)證的完整性，應(yīng)包括設(shè)備的確認(rèn)，變動(dòng)控制程序、儀器儀表的校準(zhǔn)和清洗驗(yàn)證。在此對(duì)設(shè)備的清潔驗(yàn)證從方法上作簡(jiǎn)單介紹。設(shè)備清洗有自動(dòng)清洗和人工清洗兩種方法，或者兩種方法的結(jié)合。所謂清洗是從工藝設(shè)備或貯存設(shè)備中清除污染物的工藝過(guò)程，以保證設(shè)備能夠安全地進(jìn)行下一步的產(chǎn)品生產(chǎn)，它包括清洗、消毒和貯存。設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的是通過(guò)測(cè)試證明該設(shè)備的自動(dòng)清洗程序(CIP)或人工清洗程序能夠清除設(shè)備部件上的活性藥物殘留物，并達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)，并證明此清潔

2、程序具有穩(wěn)定性和重演性。一、設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的術(shù)語(yǔ)1) 人體接觸劑量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一個(gè)沒(méi)有藥理學(xué)和毒理學(xué)經(jīng)驗(yàn)的人可以接觸的某一藥物的暴露劑量。2) 允許殘留濃度(ARL，Allowable Residual Limit)指某一設(shè)備經(jīng)清洗后，其表面殘留的藥物(或清潔劑)的最大允許量。3) 活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一藥物中代表效用的物質(zhì)。這種物質(zhì)在制造、工藝或包裝過(guò)程中就變成了一種活性成分或者藥物的最終成型形式?；钚?/p>

3、成分在疾病診斷、治療、緩解、處理或預(yù)防方面提供藥理上的活力或其他直接的作用，以致影響人體或動(dòng)物的組織和功能。 API 在工藝制造過(guò)程中產(chǎn)生，如：化學(xué)合成；發(fā)酵；重組DNA 或其他生物工藝；從自然資源上分離或取得；其他工藝的任何組合等。對(duì)設(shè)備清潔驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，API 包括中間體及成品。一般來(lái)說(shuō)，SEL、ARL 的允許值應(yīng)從藥物安全評(píng)價(jià)部門(mén)獲取。二、驗(yàn)證設(shè)計(jì)在驗(yàn)證取樣測(cè)試時(shí)，若發(fā)現(xiàn)洗過(guò)的設(shè)備明顯不干凈，應(yīng)立即停止驗(yàn)證，有明顯的殘留物存在表明現(xiàn)有的清潔程序是不合適的，因此必須在驗(yàn)證開(kāi)始前重新評(píng)價(jià)清潔程序。從某種意義上來(lái)說(shuō)，清潔驗(yàn)證就是對(duì)清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證主要是通過(guò)擦拭取樣法和沖洗取樣法對(duì)活

4、性成分APl 進(jìn)行測(cè)試。另外可根據(jù)日常使用的需要，增加一些其他項(xiàng)目的測(cè)試，如清潔劑、酸液、溶劑、消毒劑等殘留量的測(cè)試。大部分企業(yè)在設(shè)備清洗中使用的清潔劑是水(包括飲用水、純化水和注射用水)，原因之一就是使用化學(xué)清潔劑要作清潔劑殘留量的測(cè)試，從而增加清洗的難度。制造部門(mén)在設(shè)備清潔程序中任何關(guān)于清潔劑、溶劑、添加劑的改變必須填寫(xiě)變動(dòng)控制表，得到批準(zhǔn)后執(zhí)行。并非所有的設(shè)備清潔驗(yàn)證需做活性成分APl 的測(cè)試。根據(jù)APl 是否在特殊的清潔劑或溶劑中溶解而使設(shè)備難以清洗的程度來(lái)對(duì)APl 的濃度作出評(píng)價(jià)o APl 允許濃度可根據(jù)公式來(lái)計(jì)算，如果人體接觸劑量限度SEL 太低無(wú)法達(dá)到時(shí)，可用替代基質(zhì)來(lái)覆蓋所有的

5、產(chǎn)品。(一)驗(yàn)證次數(shù)必須經(jīng)過(guò)連續(xù)3 次成功的試驗(yàn)。若能證明活性藥物和清，潔劑的殘留物均在可接受限度內(nèi)，清潔驗(yàn)證方可認(rèn)為是成功的。清潔驗(yàn)證過(guò)程中清潔設(shè)備的用水必須符合相應(yīng)法規(guī)的測(cè)試要求(如注射用水、純化水標(biāo)準(zhǔn)等)。清潔后設(shè)備的表面應(yīng)均無(wú)肉眼可見(jiàn)的產(chǎn)品、溶液或清潔殘留物的痕跡。若水在設(shè)備表面形成一層均勻的膜時(shí)，則可認(rèn)為表明該設(shè)備已清潔干凈。對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估，決定是否需要額外的清潔驗(yàn)證研究項(xiàng)目。假如該新產(chǎn)品證明是最難以清潔的和在使用同一設(shè)備的所有產(chǎn)品基質(zhì)中允許殘留濃度ARL 是最低的物質(zhì)，那么在前3 批產(chǎn)品試驗(yàn)中必須要對(duì)設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證進(jìn)行評(píng)價(jià)。(二)清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)3 次連續(xù)的驗(yàn)證中所收集的樣

6、品測(cè)試結(jié)果，必須都符合允許值。1棉球擦拭取樣法(1)對(duì)非專用設(shè)備 與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面上取得樣品必須符合活性成分APl 和清潔劑的允許殘留濃度ARL。(2)對(duì)專用設(shè)備 只需對(duì)清潔劑的允許殘留濃度ARL 進(jìn)行測(cè)定?，F(xiàn)在許多企業(yè)都使用專用設(shè)備(如箱型BIN 混合機(jī)，可以配備許多BIN)來(lái)生產(chǎn)，以減少設(shè)備清潔驗(yàn)證的次數(shù)和難度。(3)允許殘留濃度ARL 的計(jì)算ARLSEL·VSF(驗(yàn)證安全系數(shù))式中，SEL 是指1d 內(nèi)1 個(gè)病人在服用1 種藥物時(shí)，另1 種藥物的殘留物在該藥物中的最大允許量。2沖洗水取樣法1) 對(duì)非專用設(shè)備 最后一次沖洗水中的活性成分APl 濃度必須小于等于根據(jù)SEL 計(jì)算

7、出來(lái)的允許殘留濃度ARL 值。 最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評(píng)價(jià)部門(mén)規(guī)定的允許殘留濃度ARL 值。2) 對(duì)專用設(shè)備 最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評(píng)價(jià)部門(mén)規(guī)定的允許殘留濃度ARL 值。3) 允許殘留濃度ARL 的計(jì)算(一般用于容器、貯罐設(shè)備的清洗)ARLSEL·VSF(驗(yàn)證安全系數(shù))3.微生物測(cè)試當(dāng)產(chǎn)品放行時(shí)需做微生物分析，其使用的設(shè)備在清潔驗(yàn)證時(shí)需在與產(chǎn)品接觸設(shè)備的表面進(jìn)行微生物取樣及測(cè)試。棉簽擦拭法的合適標(biāo)準(zhǔn)一般為100CFU10in2(2in×5in，lin=0.0254m)或100CFU65 cm2(5cm×1

8、3cm)。三、設(shè)備清潔驗(yàn)證步驟根據(jù)清潔程序的規(guī)定和要求或事先設(shè)定一個(gè)程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔，應(yīng)對(duì)整個(gè)清潔過(guò)程作詳細(xì)的記錄，記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：進(jìn)行清潔驗(yàn)證設(shè)備的圖紙(應(yīng)在圖紙上標(biāo)出取樣點(diǎn))，設(shè)備一覽表(包括設(shè)備名稱、廠商、能力、型號(hào)和序號(hào)等)，清潔過(guò)程中的各項(xiàng)參數(shù)，清潔后的檢查情況。設(shè)備清潔完成后則應(yīng)根據(jù)要求進(jìn)行取樣。1決定各藥品中最難清潔物質(zhì)對(duì)于有多個(gè)活性成分的藥品(如多組分藥品、復(fù)方制劑)，以最難溶解的活性成分作為最難清潔物質(zhì)。2確定ARL 值根據(jù)資料或?qū)Ρ雀魉幤坊钚猿煞?也是最難清潔的物質(zhì))，計(jì)算ARL 值。3非專用設(shè)備的清潔如某一設(shè)備是非專用設(shè)備，各種產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中均使用，測(cè)試要求包括：&

9、#160;設(shè)備清潔后的目檢；  對(duì)選定藥品某個(gè)活性成分殘留物的測(cè)試； 微生物測(cè)試。4決定設(shè)備使用后至清潔的周期若驗(yàn)證中確定最大周期是72h，那么驗(yàn)證試驗(yàn)所選擇的周期必須應(yīng)用到日常正常的設(shè)備清潔程序中，除非有新的驗(yàn)證加以更正。5設(shè)備的干燥、貯存和微生物測(cè)試 最后清洗后，應(yīng)根據(jù)貯藏條件對(duì)設(shè)備進(jìn)行干燥，以防止微生物生長(zhǎng)。干燥和貯存的程序必須與驗(yàn)證測(cè)試條件一致。選擇最難清潔部位并以此作為取樣點(diǎn)。清潔后的設(shè)備貯存方法須能防治污染(例如置于密閉處)。6分析測(cè)試方法 測(cè)試儀器對(duì)API 殘留物必須有足夠的靈敏度，能夠測(cè)量所研究化學(xué)實(shí)體的ARL的濃度。 測(cè)試(檢驗(yàn))方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。7決定取

10、樣方法在驗(yàn)證前預(yù)先制訂取樣計(jì)劃，根據(jù)提供的設(shè)備圖紙來(lái)確定取樣的位置，設(shè)備取樣一般在設(shè)備表面目檢后，采用棉簽法或水沖法來(lái)進(jìn)行。如果目檢過(guò)程中發(fā)現(xiàn)設(shè)備表面不清潔，則隨后的取樣就不必進(jìn)行了。明顯的污染說(shuō)明此清潔程序不能對(duì)設(shè)備進(jìn)行充分的清潔，故在繼續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證前必須重新對(duì)清潔程序進(jìn)行評(píng)估和修正。用棉簽法采集樣品時(shí)，設(shè)備的表面系指設(shè)備與藥物接觸的表面，取樣點(diǎn)應(yīng)是設(shè)備的主要部位，且應(yīng)從設(shè)備與藥品接觸的表面中最難清潔的部位取樣。設(shè)備的取樣點(diǎn)一般不得少于3個(gè)。若此設(shè)備是小型設(shè)備且取樣點(diǎn)具有代表性的話，則可以減少取樣數(shù)量。若設(shè)備的某些表面并不接觸藥品，但可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成潛在的污染，則也可以加以取樣。當(dāng)有些設(shè)備表面

11、不可能或不適合用棉簽取樣時(shí)，可采用水沖洗法進(jìn)行取樣。水沖洗法的水樣不是取自為清潔而沖洗設(shè)備的最后用水，而是在設(shè)備清潔結(jié)束后，用于沖洗設(shè)備表面并收集起來(lái)的用于樣品分析的水。沖洗水的用量應(yīng)能足以使設(shè)備所有表面得到潤(rùn)濕并提供足夠的量以便進(jìn)行分析測(cè)試。用作沖洗水的注射用水或純化水應(yīng)事先取樣，以便進(jìn)行對(duì)照分析。棉簽法的要點(diǎn)如下。 據(jù)設(shè)備情況決定試驗(yàn)中的取樣方法，一般設(shè)備表面用棉簽取樣。 假設(shè)產(chǎn)品殘留物在設(shè)備表面分布均勻，所有取樣點(diǎn)的測(cè)試結(jié)果不大于ARL。 棉簽取樣點(diǎn)應(yīng)代表整個(gè)清潔的設(shè)備表面，并以最難清潔部位為取樣點(diǎn)。在驗(yàn)證方案中應(yīng)圖示設(shè)備取樣點(diǎn)位置。 棉簽樣只能從接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面取得。 棉簽樣的面積是

12、65cm2 左右。 取完樣的棉簽應(yīng)放入10ml 的溶劑中并蓋緊蓋子。8清潔驗(yàn)證監(jiān)控(1)準(zhǔn)備設(shè)備簡(jiǎn)圖 為需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證的每個(gè)設(shè)備準(zhǔn)備圖紙，并標(biāo)出棉簽取樣的位置。(2)準(zhǔn)備設(shè)備一覽表 列出設(shè)備(包括自動(dòng)清洗設(shè)備和周轉(zhuǎn)容器)名稱、廠商、能力、型號(hào)和序列號(hào)。(3)記錄清洗循環(huán)參數(shù) 應(yīng)盡量使有關(guān)自動(dòng)清潔的各項(xiàng)變量標(biāo)準(zhǔn)化，盡可能加以控制并測(cè)量，并記錄以下參數(shù)(包括設(shè)定值和實(shí)際值)： 設(shè)備使用后的“清洗”周期；  為進(jìn)行清潔而引起的設(shè)備拆除程度；  預(yù)洗參數(shù)(例如弄濕、刮除、浸泡時(shí)間，溫度，溶液，用量等)；  每一清潔階段的水質(zhì)(飲用

13、水、熱水、純化水等)；  洗滌時(shí)水的壓力和流量、水溫、水量、洗滌時(shí)間；  每一沖洗階段重復(fù)的次數(shù)；  水沖洗的方法(例如電動(dòng)噴射、浸沒(méi)、手工擦洗、其他)；  噴淋頭的數(shù)量和類型； 沖洗水的質(zhì)量；  沖洗水的壓力或流量、水溫、水量、沖洗時(shí)間；  沖洗水的排水方法；  沖洗的次數(shù)；  干燥方法(例如壓縮空氣、自然干燥、加熱)和條件(例如在環(huán)境控制區(qū)、層流下)；  貯存時(shí)間；  貯存條件(例如

14、潔凈度100 000 級(jí))。注：設(shè)備手工清洗的程序和操作參數(shù)可根據(jù)實(shí)際情況盡可能詳細(xì)地記錄下來(lái)，表235是某一設(shè)備手工清潔驗(yàn)證記錄表。設(shè)備手工清潔程序完成后，今后日常的清洗操作必須遵循已驗(yàn)證的規(guī)則。所有的操作參數(shù)如介質(zhì)、壓力、溫度、用力大小、閥門(mén)開(kāi)啟度等必須大于驗(yàn)證時(shí)的參數(shù)?；蛘咴跀M定驗(yàn)證方案時(shí)，將驗(yàn)證時(shí)的操作參數(shù)設(shè)定得比日常操作時(shí)小，如最終沖洗水的水溫平時(shí)為65，那么驗(yàn)證時(shí)可設(shè)定為55。9分析測(cè)試的要求對(duì)于制造一個(gè)單一產(chǎn)品的專用設(shè)備，若在清潔過(guò)程中使用清潔劑的話，則驗(yàn)證分析時(shí)必須進(jìn)行清潔劑殘留物的測(cè)試；若產(chǎn)品放行前要進(jìn)行微生物分析的話，則設(shè)備清潔后應(yīng)立即取樣，并進(jìn)行微生物

15、測(cè)試；對(duì)于制造多類產(chǎn)品的非專用設(shè)備，還必須增加活性藥物殘留量的測(cè)試。最具活性的產(chǎn)品或最難清潔的產(chǎn)品應(yīng)被視為“最惡劣條件”，用其代表所有產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證。若某設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中既有最具活性，又有最難清潔的原料或成分，則取其中 ARL值比較低的產(chǎn)品作為清潔驗(yàn)證的代表產(chǎn)品。當(dāng)某一設(shè)備要用于新產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，一般需對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證，而對(duì)于那些具有高毒性的產(chǎn)品則應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。四、清潔驗(yàn)證失敗的調(diào)查若清潔驗(yàn)證的最后測(cè)試結(jié)果證明驗(yàn)證未達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)而失敗的話，則應(yīng)對(duì)驗(yàn)證過(guò)程進(jìn)行全面的調(diào)查，以查清造成失敗的真正原因，然后根據(jù)失敗的性質(zhì)采取相應(yīng)的措施。對(duì)于與驗(yàn)證過(guò)程無(wú)關(guān)的、有明顯原因的失敗(諸如機(jī)器故障、動(dòng)力

16、故障、分析錯(cuò)誤等)，這次試驗(yàn)可不作為整個(gè)驗(yàn)證的一部分，但這個(gè)失敗的記錄應(yīng)收集在驗(yàn)證報(bào)告中，并且這個(gè)失敗并不證明早先試驗(yàn)的無(wú)效。對(duì)于與驗(yàn)證有關(guān)的失敗(諸如清潔過(guò)程未按規(guī)定的清潔程序進(jìn)行)或無(wú)明確原因的失敗(如沒(méi)有明顯理由)，則必須重新進(jìn)行連續(xù)3 次的試驗(yàn)。這次失敗應(yīng)有記錄，但不必歸人驗(yàn)證檔案中。五、清潔程序的制訂要進(jìn)行清潔驗(yàn)證，首先必須對(duì)有關(guān)設(shè)備制訂相應(yīng)的清潔程序，然后根據(jù)此程序進(jìn)行設(shè)備的清潔，再通過(guò)取樣和測(cè)試分析對(duì)此程序加以驗(yàn)證，或根據(jù)已有的清潔SOP 作驗(yàn)證。清潔程序應(yīng)包括以下內(nèi)容。1清潔周期的確定生產(chǎn)部門(mén)根據(jù)生產(chǎn)的需要，制訂設(shè)備使用結(jié)束和清潔的周期。根據(jù)實(shí)際作業(yè)情況，清潔周期的確定一般需考

17、慮以下幾個(gè)因素：連續(xù)進(jìn)行數(shù)批同品種產(chǎn)品或中間體的生產(chǎn)后；更換不同品種產(chǎn)品或中間體生產(chǎn)時(shí)；設(shè)備經(jīng)過(guò)重大檢修后；突發(fā)事件的發(fā)生使設(shè)備受污時(shí)；設(shè)備閑置超過(guò)一定時(shí)間且又需重新啟用時(shí)。在進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證的過(guò)程中也應(yīng)按此周期實(shí)施清潔工作，且在清潔驗(yàn)證通過(guò)后，正常生產(chǎn)過(guò)程中的設(shè)備清潔周期應(yīng)不大于此時(shí)間。2清潔部位的確定用于藥品生產(chǎn)的設(shè)備根據(jù)其生產(chǎn)產(chǎn)品相同與否，可分為專用設(shè)備和非專用設(shè)備。所謂專用設(shè)備即指那些用于生產(chǎn)同一類產(chǎn)品的設(shè)備；而非專用設(shè)備則指那些用于制造若干不同產(chǎn)品的設(shè)備。一般而言，根據(jù)設(shè)備的用途、設(shè)備表面的類型和特征以及設(shè)備的結(jié)構(gòu)來(lái)確定設(shè)備的待清潔部位，以達(dá)到去除污染的目的。3清潔劑的選擇設(shè)備清潔程

18、序中選擇合適的清潔劑是尤為重要的，一般而言主要根據(jù)清潔劑本身不同的化學(xué)性質(zhì)、去污能力、實(shí)驗(yàn)室的評(píng)估以及以往設(shè)備清潔的經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定清潔劑的類型。4清潔工具和場(chǎng)地的規(guī)定清潔程序中應(yīng)注明清潔過(guò)程中所使用的工具，諸如抹布、刷子等的類型；清潔的場(chǎng)地也要明確，一般采用就地清潔和專用場(chǎng)所(清潔間)清潔兩種方法。5清潔參數(shù)的確定清潔程序中必須對(duì)整個(gè)清潔過(guò)程中設(shè)備的拆裝操作有詳細(xì)的描述；清潔過(guò)程中的技術(shù)參數(shù)應(yīng)盡可能使有關(guān)手工清潔的各項(xiàng)變量標(biāo)準(zhǔn)化，而這些技術(shù)參數(shù)的確定應(yīng)盡可能便于測(cè)量控制和記錄。這些技術(shù)參數(shù)一般應(yīng)包括下列內(nèi)容：清潔前預(yù)處理(刮除或浸泡)，參數(shù)(例如時(shí)間、溫度、溶劑、用量等)，清潔用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)

19、洗滌時(shí)間，洗滌水的壓力、流量、溫度和用量，洗滌的次數(shù)，所使用溶劑的名稱、濃度和用量，所使用清潔劑的名稱、濃度和用量， 水洗的方法(例如電動(dòng)噴射、浸沒(méi)、手工洗滌等)，沖淋水的質(zhì)量，沖淋持續(xù)時(shí)間，沖淋水的壓力、流量、溫度和用量，沖淋的次數(shù)，沖淋的方法，手工清洗用力大小等。根據(jù)設(shè)備的不同，清潔操作的順序、方法和要求也不盡相同。這些都應(yīng)在各自清潔程序中作明確而詳細(xì)的描述。6設(shè)備的干燥和貯存清潔結(jié)束后應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行干燥以防止微生物的生長(zhǎng)。設(shè)備的干燥一般可采用潔凈的壓縮空氣吹淋、自然干燥或加熱干燥等方法。清潔干燥后設(shè)備的貯存方法須能防止污染，須明確貯存時(shí)間和貯存條件(例如貯存室的潔凈度和溫度、濕度要求等)。

20、7清潔后的檢查設(shè)備的整個(gè)清潔工作完成后應(yīng)對(duì)清潔工作進(jìn)行檢查，可采用目檢的方法。檢查的內(nèi)容包括：設(shè)備內(nèi)、外表面清潔情況的判定，尤其應(yīng)仔細(xì)檢查那些關(guān)鍵部位和難以清潔的部位； 清潔記錄是否及時(shí)、完整、清晰和規(guī)范；清潔后的設(shè)備是否有“已清潔”的狀態(tài)牌。清潔檢查結(jié)束后，檢查者應(yīng)在檢查記錄表上簽名認(rèn)可。若在檢查中發(fā)現(xiàn)清潔沒(méi)有達(dá)到要求，則應(yīng)重新對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。六、驗(yàn)證報(bào)告的完成清潔驗(yàn)證結(jié)束后，各驗(yàn)證部門(mén)應(yīng)將自己負(fù)責(zé)部分的驗(yàn)證數(shù)據(jù)和資料匯總，并起草相關(guān)部分的報(bào)告，然后交驗(yàn)證部統(tǒng)一匯總，對(duì)每一部分加以復(fù)核，在此基礎(chǔ)上起草一份完整的驗(yàn)證報(bào)告，送交驗(yàn)證委員會(huì)審批。一份完整的清潔驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)包括驗(yàn)證方案、清潔程序、設(shè)備

21、一覽表、清潔參數(shù)、分析測(cè)試數(shù)據(jù)、驗(yàn)證總結(jié)等內(nèi)容。七、驗(yàn)證報(bào)告的審查和批準(zhǔn)驗(yàn)證委員會(huì)應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)驗(yàn)證報(bào)告中所列的各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)、驗(yàn)證過(guò)程和測(cè)試分析結(jié)果逐一加以審查，以確保所實(shí)施的清潔驗(yàn)證對(duì)正常生產(chǎn)過(guò)程中的設(shè)備清潔和質(zhì)量控制具有可重復(fù)性。若提交的驗(yàn)證報(bào)告符合規(guī)定的要求，則應(yīng)簽署驗(yàn)證合格報(bào)告以正式批準(zhǔn)該清潔驗(yàn)證項(xiàng)目的通過(guò)。生產(chǎn)部門(mén)在收到清潔驗(yàn)證合格證后，可根據(jù)驗(yàn)證的技術(shù)參數(shù)和清潔程序制訂詳細(xì)的清潔操作規(guī)程SOP，并進(jìn)行全面的培訓(xùn)，以確保驗(yàn)證過(guò)程中所使用的程序能切實(shí)得以執(zhí)行。第二章 清潔驗(yàn)證第一節(jié) 概 要在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對(duì)制藥設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。產(chǎn)品生產(chǎn)后，

22、總會(huì)殘留若干原輔料和微生物。微生物在適當(dāng)?shù)臏貪穸认乱詺埩粑镏械挠袡C(jī)物為營(yíng)養(yǎng)可大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝物，從而大大增加殘留物的復(fù)雜性和危害程度。顯然，如果這些殘留的原輔料、微生物和其代謝產(chǎn)物進(jìn)入下批生產(chǎn)過(guò)程，必然對(duì)下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。因此，必須通過(guò)清洗將這些污染源從藥品生產(chǎn)的循環(huán)中除去。嚴(yán)格地講，絕對(duì)意義上的、不含任何殘留物的清潔狀態(tài)是不存在的。在制藥工業(yè)中，清潔的概念就是指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。通過(guò)有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會(huì)影響下批產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性的程度。由于有效的清洗除去了微生物

23、繁殖需要的有機(jī)物，創(chuàng)造了不利于微生物繁殖的客觀條件，便于將設(shè)備中的微生物污染控制在一定水平。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。對(duì)于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清洗的方法。書(shū)面的、確定的清洗方法即所謂的清潔規(guī)程，應(yīng)包括清洗方法及影響清潔效果的各項(xiàng)具體規(guī)定，如清洗前設(shè)備的拆卸、清潔劑的種類、濃度、溫度、清洗的次序和各種參數(shù)，清洗后的檢查或清潔效果的確認(rèn)等以及生產(chǎn)結(jié)束后等待清洗的最長(zhǎng)時(shí)間及清洗后至下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)存放時(shí)間等。設(shè)備的清洗必須按照清潔規(guī)程進(jìn)行。各種版本的GMP都規(guī)定必須對(duì)清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證就是通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的

24、設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)論的準(zhǔn)確性與完整性，是驗(yàn)證的核心。驗(yàn)證的方法學(xué)是保證驗(yàn)證結(jié)論完整可靠的關(guān)鍵。從方法學(xué)上考慮，科學(xué)、完整的清潔驗(yàn)證一般可按以下幾個(gè)工作階段依次進(jìn)行(圖31)。1開(kāi)發(fā)階段根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等因素?cái)M定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對(duì)清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。2方案準(zhǔn)備階段對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行詳細(xì)考察，確定有代表性的，難清潔的部位作為取樣點(diǎn)；計(jì)算設(shè)備的內(nèi)表面積；根據(jù)產(chǎn)品的相關(guān)性質(zhì)選定某種物質(zhì)作為參照物質(zhì)，確定清潔后允許的最大殘留量為 合格標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證中通過(guò)檢驗(yàn)其含量確定設(shè)備清潔的程度，必要時(shí)還要考察清潔的殘留量；根據(jù)驗(yàn)證共同要求制訂并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案；開(kāi)發(fā)驗(yàn)證有關(guān)取

25、樣方法和檢驗(yàn)方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。在驗(yàn)證開(kāi)始前需對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。3方案實(shí)施階段按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案開(kāi)展試驗(yàn)獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)結(jié)果，得出結(jié)論。如驗(yàn)證的結(jié)果表明清潔程序無(wú)法確保設(shè)備清潔達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，則需查找原因、修改程序并重新驗(yàn)證，直至結(jié)果合格。4監(jiān)控及再驗(yàn)證階段對(duì)已驗(yàn)證并投入運(yùn)行的清潔方法進(jìn)行監(jiān)控，對(duì)清潔方法的變更實(shí)行變更管理，根據(jù)監(jiān)測(cè)的結(jié)果來(lái)看各種生產(chǎn)活動(dòng)中，所采用的清潔方法能達(dá)到的實(shí)際效果，以確定再驗(yàn)證的周期進(jìn)行再驗(yàn)證。第二節(jié) 清潔方法的制訂一、清潔方式工藝設(shè)備的清潔，通?？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣?dòng)清潔方式，或兩者的結(jié)合。手工清潔方式的特征是主要由人工持清潔工具，按預(yù)定的要求清洗設(shè)備，根據(jù)目

26、測(cè)確定清潔的程度，直至清潔完成。常用的清潔工具一般有能噴灑清潔劑和淋洗水的噴槍，刷子、尼龍清潔塊等。 清洗前通常需要將設(shè)備拆卸到一定程度并轉(zhuǎn)移到專門(mén)的清洗場(chǎng)所。自動(dòng)清潔方式的特點(diǎn)是由自動(dòng)化的專門(mén)設(shè)備按一定的程序自動(dòng)完成整個(gè)清潔過(guò)程的方式。通常只要將清洗裝置同待清洗的設(shè)備相連接，由清洗裝置按預(yù)定的程序完成整個(gè)清潔過(guò)程，整個(gè)清潔過(guò)程通常不需要人工檢查已清潔的程度，乃至干預(yù)程序的執(zhí)行。這兩種主要的清潔方式在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用很廣，清潔方式的選擇應(yīng)當(dāng)全面考慮設(shè)備的材料、結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達(dá)到的效果等各個(gè)方面。舉例來(lái)說(shuō)，如果設(shè)備體積龐大且內(nèi)表面光滑無(wú)死角；生產(chǎn)使用的物料和產(chǎn)品易溶于水或

27、一定的清潔劑，這種情況下比較適合采用自動(dòng)或半自動(dòng)的在線清洗方式： 清潔劑和淋洗水在泵的驅(qū)動(dòng)下以一定的溫度、壓力、速度和流量流經(jīng)待清洗設(shè)備的管道，或通過(guò)專門(mén)設(shè)計(jì)的噴淋頭均勻噴灑在設(shè)備內(nèi)表面從而達(dá)到清洗的目的。大容量注射劑的配制系統(tǒng)多采用這種方式。如果生產(chǎn)設(shè)備死角較多，難以清潔，或生產(chǎn)的產(chǎn)品易粘結(jié)在設(shè)備表面、易結(jié)塊，則需要進(jìn)行一定程度的拆卸并用人工或?qū)Ｓ迷O(shè)備清洗。大容量注射劑的灌裝機(jī)、小容量注射劑的灌裝機(jī)、膠囊填充機(jī)及制粒機(jī)、壓片機(jī)等一般都可采用采用人工清洗方式。 不管采取何種清潔方式，都必須制定一份詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清洗程序，從而保證每個(gè)操作人員都能以相同的方式實(shí)施清洗，并獲得相同

28、的清潔效果。這是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的前提。從保證清潔重現(xiàn)性及驗(yàn)證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對(duì)以下方面作出規(guī)定。 清潔開(kāi)始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求。 所用清潔劑的名稱、成分和規(guī)格。 清潔溶液的濃度和數(shù)量。 清潔溶液的配制方法。 清潔溶液接觸設(shè)備表面的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)。 淋洗要求。 生產(chǎn)結(jié)束至開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間。 連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間。 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)存放時(shí)間。二、清潔規(guī)程的要點(diǎn)1.拆卸應(yīng)規(guī)定清潔一臺(tái)設(shè)備需要拆卸的程度。大多數(shù)設(shè)備，如大容量注射劑的灌裝機(jī)、一步制粒機(jī)等在清潔前需要預(yù)先拆卸到一定程度，小針的灌裝機(jī)則幾乎可以說(shuō)是完全拆卸。應(yīng)有書(shū)面的、內(nèi)容清晰

29、完整的拆卸指導(dǎo)，最好附有圖表或示意圖，以使操作人員容易理解。2預(yù)洗/檢查預(yù)洗的目的是除去大量的(可見(jiàn)的)殘余產(chǎn)品或原料，為此后的清潔創(chuàng)造一個(gè)基本一致的起始條件。由于清潔規(guī)程往往不是專用的，它需要適用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品和濃度或劑量規(guī)格的通用設(shè)備，以簡(jiǎn)化管理及操作，因此需進(jìn)行預(yù)洗。預(yù)洗的作用是確立一個(gè)相對(duì)一致的起始點(diǎn)，以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性。預(yù)洗所使用水質(zhì)不必苛求，通常飲用水或經(jīng)一定程度凈化(如過(guò)濾)的飲用水已經(jīng)足夠。使用水管或手持高壓噴槍以新鮮的流水沖洗設(shè)備以除去殘留物。對(duì)于殘留物物理性質(zhì)差異較大的情況，有的企業(yè)希望制定一份產(chǎn)品與預(yù)洗參數(shù)如水溫、壓力、時(shí)間等一一對(duì)應(yīng)的對(duì)照表，由操作人員按實(shí)際產(chǎn)品

30、選擇參數(shù)。這種方法在實(shí)施時(shí)并不十分理想。由于操作人員的素質(zhì)及習(xí)慣，從一大堆方案中去選擇應(yīng)當(dāng)采用的方案反而容易造成差錯(cuò)。比較簡(jiǎn)單而切合實(shí)際的方法是讓操作者檢查是否還有可見(jiàn)的殘留物，讓他們持續(xù)噴淋設(shè)備直至可見(jiàn)殘留物消失，以此作為預(yù)洗的終點(diǎn)。因此，操作者判斷預(yù)洗完成與否的標(biāo)準(zhǔn)必須盡可能的明確，特別是應(yīng)檢查的部位。例如，可在規(guī)程中作出這樣的規(guī)定：用熱的飲用水持續(xù)噴淋機(jī)器的所有表面，使所有可見(jiàn)的殘留顆粒消失。特別注意檢查不易清潔的部位。3清洗此步的目的用清潔劑以一定的程序(如固定的方法、清洗時(shí)間等)除去設(shè)備上看不到的產(chǎn)品。這種一致性是進(jìn)行驗(yàn)證的基礎(chǔ)。在預(yù)洗后， 下一步即對(duì)設(shè)備或部件進(jìn)行實(shí)際的清洗。如果清

31、潔程序中要使用專用的清潔劑，即在本步使用。為獲得穩(wěn)定的結(jié)果，減小偏差的發(fā)生，必須明確規(guī)定清潔劑的名稱、規(guī)格和使用的濃度以及配制該清潔溶液的方法。應(yīng)明確清潔劑的組成，以便驗(yàn)證時(shí)檢查是否有殘留的清潔劑。從本質(zhì)上看，這一步的清潔是溶劑對(duì)殘留物的溶解過(guò)程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，溫度是這一過(guò)程的重要的參數(shù)，必須規(guī)定溫度控制的范圍、測(cè)量及控制溫的方法。為提高清洗效率，可采用多步清洗的方式。在這種情形下兩步清洗之間可加入淋洗操作。配制清潔溶液的水可根據(jù)需要采用飲用水或純化水。4淋洗用水以固定的方法和固定的淋洗時(shí)間淋洗設(shè)備表面，以除去設(shè)備上看不到清潔劑是本操作的目的。清洗步驟通常溶解了大部分殘留

32、物，但設(shè)備上殘留的清洗液中含水、清潔劑和殘留的產(chǎn)品或原料。本步驟用水對(duì)其進(jìn)行充分的淋洗使殘留物的濃度降至預(yù)定限度以下，以不造成新的潛在的污染。為提高淋洗效率，宜采用多次淋洗的淋洗方法。在淋洗階段，GMP 對(duì)水質(zhì)有明確的要求。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的類型采用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或注射用水。當(dāng)然淋洗最初階段，可以使用質(zhì)量較低的水如飲用水。如由電腦按預(yù)定程序自動(dòng)執(zhí)行的淋洗程序進(jìn)行淋洗，淋洗的結(jié)果就比較安全可靠。從確保淋洗效果出發(fā)，應(yīng)盡可能避免人工法對(duì)不同水質(zhì)的切換由操作者根據(jù)淋洗步驟選擇水質(zhì)的方式。由于本步驟的目的是除去已溶解的低濃度的殘留物，并使殘留在設(shè)備上的水具有盡可能高的質(zhì)量(最小的可溶性固體，最低的微生

33、物污染水平)，在淋洗水的壓力、流速、淋洗持續(xù)時(shí)間及水溫等諸影響因素中，水溫的重要性相對(duì)下降。當(dāng)然，較高的溫度有助于殘留水的揮發(fā)，并兼有一定的消毒作用。5干燥根據(jù)需要決定是否進(jìn)行干燥。除去設(shè)備表面的殘留水分可防止微生物生長(zhǎng)，由于水膜有可能掩蓋殘留物，一定程度上有礙檢查。因此對(duì)于須暴露保存的設(shè)備，應(yīng)進(jìn)行干燥。但對(duì)于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔程序，如果設(shè)備淋洗后要進(jìn)行滅菌處理，或是采用高溫、無(wú)菌的注射用水淋洗后并保持密閉的設(shè)備則不一定要進(jìn)行干燥處理。6檢查通常經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔程序應(yīng)保證清潔后的設(shè)備不殘留可見(jiàn)的殘余物。進(jìn)行目檢可在發(fā)生意外時(shí)，仍能及時(shí)發(fā)現(xiàn)而采取補(bǔ)救措施，而不危及下批產(chǎn)品。因此在規(guī)程中可作出類似規(guī)定，

34、如：目檢所有設(shè)備的表面，不得有殘余物。如發(fā)現(xiàn)殘余物，向工段長(zhǎng)匯報(bào)以采取糾偏措施。7儲(chǔ)存規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲(chǔ)存條件和最長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間，以防止再次污染。8裝配應(yīng)規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，附以圖表和示意圖以利于操作者理解。此外，要注意裝配期間避免污染設(shè)備和部件。三、清潔劑的選擇清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)在“殘留溶劑指南”將溶劑分為3 個(gè)級(jí)別，對(duì)其使用和殘留限度有明確的要求。隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對(duì)環(huán)境盡量無(wú)害或可被無(wú)害化處理。滿足以上要求的前提下應(yīng)盡量廉價(jià)。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于水溶性殘留物，水是首選的清潔

35、劑。從驗(yàn)證的角度，不同批號(hào)的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)微生物污染不加控制、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組成。使用這類清潔劑后，還會(huì)帶來(lái)另一個(gè)問(wèn)題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)?應(yīng)盡量選擇組成簡(jiǎn)單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡(jiǎn)單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測(cè)清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無(wú)害化處理。第三節(jié) 清潔驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備參照物質(zhì)或最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣部位，如何制訂驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)即最大允許殘留清潔驗(yàn)證方案必須符合一般驗(yàn)證方案的共

36、性要求。驗(yàn)證方案中最關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題為如何確定限度，用什么手段能準(zhǔn)確地定量殘留量，這包括取樣方法和檢測(cè)方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證。一、參照物質(zhì)與最難清潔物質(zhì)一般藥品都由活性成分和輔料組成。對(duì)于復(fù)方制劑，含有多個(gè)活性成分。所有這些物質(zhì)的殘留物都是必須除去的。在清潔驗(yàn)證中是否需要為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測(cè)呢?這是不切實(shí)際且沒(méi)有必要的。在一定的意義上，清潔的過(guò)程是個(gè)溶解的過(guò)程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對(duì)與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因?yàn)樗赡苤苯佑绊懴屡a(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。因此活性成分的殘留限度必須作為驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)之一。如當(dāng)存在兩個(gè)

37、以上的活性成分時(shí)，其中最難溶解的成分即可作為最難清潔物質(zhì)論處。以復(fù)方18 氨基酸注射液為例，它有18 種氨基酸，均為活性成分。其中最難溶解的為胱氨酸，僅微溶于熱水，因此可將其作為最難清潔物質(zhì)。這樣一來(lái)，清潔驗(yàn)證就找到了殘留的“參照物”而用不著為其他易溶組分操心。二、最難清潔部位和取樣點(diǎn)在討論如何確定最難清潔部位前，首先應(yīng)當(dāng)對(duì)清洗的機(jī)制有所了解。除手工擦洗主要依靠機(jī)械摩擦力將附著在設(shè)備表面的殘留物除去外，常規(guī)的清洗過(guò)程可從清洗液對(duì)殘留物的作用角度大致分為溶解、乳化和化學(xué)反應(yīng)等不同的機(jī)制。不管何種機(jī)制，都存在殘留物與清洗液接觸、被潤(rùn)濕、脫離設(shè)備表面等共同的過(guò)程。在此以使用最普遍的清洗機(jī)制溶解為例詳

38、細(xì)進(jìn)行討論。以溶解為機(jī)制的清洗過(guò)程主要是通過(guò)溶劑(清洗液)對(duì)殘留物的溶解作用以及流動(dòng)的清洗液對(duì)殘留物的沖擊而使附著在設(shè)備表面的殘留物進(jìn)入溶劑中。微觀上看溶解的速度取決于單位時(shí)間內(nèi)由溶質(zhì)表面進(jìn)入溶液的溶質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)表面的分子之差。一旦差值為零，表面溶解過(guò)程達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此溶液即為飽和溶液。溶解過(guò)程中從溶質(zhì)表面很快形成一薄層飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴(kuò)散，形成從溶質(zhì)表面到溶液深處的一個(gè)遞減的濃度梯度。如果處于飽和層的溶質(zhì)分子不能迅速進(jìn)入溶液深處，就會(huì)降低溶解的速度。因此可以觀察到即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶(俗稱冰糖)在無(wú)攪拌的靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解速度是非常

39、緩慢的。提高溶解速度的方法是使溶液流動(dòng)以迫使溶質(zhì)表面的飽和層離開(kāi)。在清洗過(guò)程中，必須使清潔劑在運(yùn)動(dòng)中與殘留物接觸。清潔劑與殘留物的相對(duì)運(yùn)動(dòng)從宏觀上可分解為垂直方向和水平方向的運(yùn)動(dòng)。相對(duì)垂直的運(yùn)動(dòng)可將已溶解的物質(zhì)迅速帶離溶質(zhì)表面，而水平方向的相對(duì)運(yùn)動(dòng)根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類情況(圖32)。層流指流體在導(dǎo)管中流動(dòng)時(shí)，所有質(zhì)點(diǎn)均沿著與管軸平行的方向流動(dòng)。此時(shí)流體的速度在管道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減以至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在待清洗設(shè)備中形成了層流，會(huì)很迅速地在殘留物表面形成一穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會(huì)急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過(guò)程非常相似，

40、從而清潔效率也隨之明顯下降。因此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動(dòng)時(shí)，雖然宏觀上流體沿管道向一個(gè)方向流動(dòng)，但從微觀上看各質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)速度在大小和方向上都隨時(shí)發(fā)生變化?？傆胁糠仲|(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)方向相對(duì)垂直于管軸或管壁。這樣殘留物表面再也不會(huì)形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就大大提高了，清潔的效率也隨之提高。因此，在清洗過(guò)程中，必須保證清潔液以湍流形式流動(dòng)。流體以何種形式流動(dòng)取決于流體雷諾準(zhǔn)數(shù)Re 的大小。Redw/式中，d 為管道直徑；w 為流速；為流體的密度；為黏度。當(dāng)Re2300 時(shí)，為層流；Re10 000 時(shí)，為湍流；2300Re10 000 時(shí)，為層流和湍流的過(guò)渡階段。Re 越大，表面湍

41、流越劇烈，即質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)方向和速率的變化越大，殘留物溶解的速度越快。在已確定清潔劑和淋洗液的情況下，Re 正比于管徑與流速的乘積：Rewd比較普遍的在線清洗過(guò)程都有清潔劑在泵的驅(qū)動(dòng)下在設(shè)備與管道中循環(huán)的步驟。對(duì)已確定的系統(tǒng)，清潔劑的流量V 是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒(méi)有平行管道和分叉的情況下，不管管徑如何變化，管內(nèi)各點(diǎn)的流量必然相同。因VwSwR2/4×wd2，其中 為管道截面積，則 4/×V/ d2；則ReV/ d，如V 為定值，則R e l/ d由此可知，在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位R e值較小，相對(duì)容易發(fā)生層流，較難被清潔。對(duì)有多根平行管道尤其是

42、管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常將這些部位列為較難清潔的部位。此外，切不可忽視哪些似乎不直接接觸產(chǎn)品的部位，如復(fù)方氨基酸注射液配制系統(tǒng)一般需安裝防爆安全伐(膜)的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。這些管道或由于投料時(shí)物料微粒的飛揚(yáng)，或因?yàn)榕渲乒迌?nèi)霧化的小液滴隨充氮、抽真空等工藝過(guò)程四處飄散而可能被污染。有時(shí)這種污染很輕微，但如果清潔程序未能考慮這些管路，日積月累就可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。綜合而言，凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔的部位。

43、顯然，取樣點(diǎn)應(yīng)包括各類最難清潔部位。乳化和化學(xué)反應(yīng)的機(jī)制在微觀上與溶解過(guò)程相似，都有清潔劑分子作用于殘留物表面，使其表面的分子脫離或反應(yīng)生成其他物質(zhì)進(jìn)而溶解，因此宏觀上不容易形成湍流的部位也是難清潔的部位。三、殘留物限度的確定如何確定殘留物限度是個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的問(wèn)題，但卻是驗(yàn)證方案無(wú)法回避，必須解決的問(wèn)題。 FDA 在其清潔規(guī)程驗(yàn)證檢查指南中指出：“FDA 不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)立一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬(wàn)別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的?！币簿褪钦f(shuō)，鑒于生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品性

44、質(zhì)的多樣性，由藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)設(shè)立統(tǒng)一的限度標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法是不現(xiàn)實(shí)的。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。目前企業(yè)界普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)基于以下原則： 分析方法客觀能達(dá)到的能力，如濃度限度百萬(wàn)分之十 (10×106)； 生物活性的限度，如正常治療劑量的l1000； 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見(jiàn)的殘留物。最后一項(xiàng)系半定量標(biāo)準(zhǔn)，是限度標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。(一) 殘留物濃度限度10×1066 將殘留物濃度限度定為10×10多為發(fā)達(dá)國(guó)家生產(chǎn)液體制劑如溶液、乳劑等劑型的企業(yè)采用。其要求是規(guī)定由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部

45、溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10×10。對(duì)液體制劑而言，這就是進(jìn)入下批各瓶產(chǎn)品的殘留物濃度。一般說(shuō)來(lái)，除非是高活性、高敏感性的藥品，該限度是足夠安全的，因此，企業(yè)可進(jìn)一步將其簡(jiǎn)化成最終淋洗水樣品中6殘留物的濃度限度為10×10。驗(yàn)證時(shí)一般采用收集清潔程序最后一步淋洗結(jié)束時(shí)的水樣，或淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的水(小于最小生產(chǎn)批次量)，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后取樣，測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的濃度。實(shí)驗(yàn)室通常配備的儀器如HPLC，紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)、薄層色譜等的靈敏度一般都能達(dá)到10×106 6以上，因此該限度標(biāo)準(zhǔn)不難被檢驗(yàn)。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物

46、限度(表面殘留物限度)，單位為gcm2。計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×106，即10mgkg，則殘留物總量最大為B×10×10610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測(cè)總內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L 為10BSA(mgcm2)；為確保安全，一般應(yīng)除以安全因子F，即得L10B(SA·F) (mgcm2)；如取安全因子F10，則LBSA(mgcm2)103BSA(gcm2)。對(duì)于確定的設(shè)備，內(nèi)表面積是定值，批量值

47、應(yīng)取最小批量，以獲取最差情況下的表面殘留物限度。根據(jù)上述推算過(guò)程得到的表面殘留物限度的前提是殘留物溶解到下批產(chǎn)品后均勻分配到各瓶片產(chǎn)品中。實(shí)際生產(chǎn)中確實(shí)可能存在某些特殊表面，如灌封頭，殘留物溶解后并不均勻分散到整個(gè)批中，而是全部進(jìn)入一瓶產(chǎn)品中。在這種情況下，上述限度就不適用了，必須為這些特殊部位制定特殊的限度。制定特殊表面限度的依據(jù)就是以最低日治療劑量為基礎(chǔ)的生物學(xué)活性的限度。(二) 生物學(xué)活性的限度最低日治療劑量的l1000依據(jù)藥物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)最低日治療劑量(minimum treatment daily dosage, MTDD)確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法。從確保安全的角度

48、出發(fā)，一般取最低日治療劑量的l1000 為殘留物限度的計(jì)算出發(fā)點(diǎn)(表344)。其依據(jù)是任何藥物上市前都必須通過(guò)臨床試驗(yàn)取得使用劑量的數(shù)據(jù)，上市后也必須不斷跟蹤其使用效果和臨床副作用，從而確定對(duì)大多數(shù)人適用的發(fā)揮預(yù)期治療作用的劑量范圍。在該劑量范圍的下限(即最低日治療劑量)以下，也還會(huì)產(chǎn)生一些生理活性。特別是對(duì)某些特別敏感的病人，產(chǎn)生活性或副作用的劑量可能低于MTDD 很多倍。不同藥物，不同人群的個(gè)體差異是不同的。根據(jù)臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床應(yīng)用的觀察統(tǒng)計(jì)，極少或基本未見(jiàn)藥物個(gè)體差異達(dá)到1000 倍的報(bào)道，也就是說(shuō)，對(duì)于非常敏感的病人，如果服用了MTDD 的l1000，也不會(huì)由此產(chǎn)生藥理反應(yīng)。這

49、樣就符合了GMP足夠安全的理念。因此高生物活性藥物宜 使用本法來(lái)確定殘留物限度。清潔的目的是保證在使用產(chǎn)品B 時(shí)，不出現(xiàn)A 產(chǎn)品的生理作用。B 產(chǎn)品每天服用數(shù)多，安全性下降，因此，上述最低日治療劑量的l1000，系指B 產(chǎn)品最多日使用制劑數(shù)中允許A產(chǎn)品殘存的量，不超過(guò)因服用B 產(chǎn)品而帶人體內(nèi)的A 產(chǎn)品的最低日治療劑量的l1000。最低日治療劑量數(shù)據(jù)來(lái)自藥品標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)上的有關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算：MTDD每次給藥片(粒)數(shù)×每片有效成分含量×每日最少給藥次數(shù)藥品標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)基于藥品研發(fā)過(guò)程進(jìn)行的動(dòng)物試驗(yàn)與各期臨床的統(tǒng)計(jì)資料，并經(jīng)過(guò)政府主管部門(mén)批準(zhǔn)，是生產(chǎn)企業(yè)必備的資料，因而MT

50、DD 的應(yīng)用非常方便。根據(jù)MTDD 計(jì)算單位面積殘留物限度的過(guò)程如下。(1) 將相關(guān)設(shè)備生產(chǎn)的所有產(chǎn)品列表，在表中相應(yīng)位置填寫(xiě)MTDD(mg)，最小生產(chǎn)批量B(kg)，單個(gè)制劑的質(zhì)量Uw(g)和每日最多使用制劑數(shù)Dd。(2) 計(jì)算設(shè)備內(nèi)表面積SA(cm2)。(3) 確定特殊部位面積SSA(cm2)。(4) 取最小批量B 為計(jì)算參數(shù)。(5) 取上述4 中對(duì)應(yīng)產(chǎn)品的單位制劑質(zhì)量Uw 和日最大使用成品(制劑數(shù))Dd 為計(jì)算參數(shù)。(6) 計(jì)算該批產(chǎn)品理論成品數(shù)U U1000BUw 。(7) 計(jì)算一般表面殘留物限度LdLd允許殘留物總量總表面積允許殘留物總量MTDD1000×U×lD

51、dMTDD1000×1000BUw×lDd 則 LdMTDD1000×1000BUw×lDd×lSA×1000(cm2)MTDD×BUw×lDd×lSA×l000(cm2)可根據(jù)具體情況決定是否再除以安全因子以確保安全。(8) 計(jì)算特殊表面殘留物限度表面殘留物限度計(jì)算表見(jiàn)表345。LdMTDD1000×1Dd×lSSA×1000(cm2)MTDDDd×lSSA(cm2)同 樣，可根據(jù)具體情況決定是否再除以安全因子以確保安全。也有文獻(xiàn)建議采用最低生物活性量為

52、出發(fā)點(diǎn)計(jì)算殘留物限度，其原理與實(shí)際計(jì)算過(guò)程與上述MTDD 法基本相同。但由于最低生物活性量數(shù)據(jù)不易獲取，也缺乏法定依據(jù)，使用起來(lái)不如MTDD 方便可靠。(三) 肉眼觀察限度不得有可見(jiàn)的殘留物有文獻(xiàn)稱如果設(shè)備內(nèi)表面拋光良好，殘留物與設(shè)備表面有較大反差，目檢能發(fā)現(xiàn)低至1cm2 的殘留物。雖然這是非常經(jīng)驗(yàn)化的數(shù)據(jù)，與個(gè)人的視力、照明、設(shè)備的尺寸形狀和觀察的角度等許多因素有關(guān)，不可能作為定量、半定量的依據(jù)，也無(wú)法驗(yàn)證，但目檢最簡(jiǎn)單，且能直觀、定性地評(píng)估清潔的程度，有助于發(fā)現(xiàn)已驗(yàn)證的清潔程序在執(zhí)行過(guò)程中發(fā)生的偏差，對(duì)于日常監(jiān)控是有價(jià)值的。因此清潔規(guī)程中都要求在清潔完成或某些步驟完成后檢查不得有可見(jiàn)的殘留

53、物。(四) 特殊情況下限度的制定上述各種限度制定方法的注意力都集中在產(chǎn)品中的活性成分或最難清潔的物質(zhì)上，其共同的特點(diǎn)是都要求其殘留量低于規(guī)定的限度，而對(duì)活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性未加考慮。從微觀上看清潔后的殘留物在設(shè)備表面形成一層薄膜，因此有非常大的比表面積。而清洗過(guò)程中和清洗結(jié)束后殘留物充分暴露在水分、氧氣和通常較高的溫度下(如需高溫清洗和滅菌)，因此不難設(shè)想如果活性成分的化學(xué)性質(zhì)不很穩(wěn)定，或者在清潔和隨后的儲(chǔ)存條件下不穩(wěn)定，生成了其他物質(zhì)，就可能使為檢測(cè)微量活性物質(zhì)而建立的檢驗(yàn)方法無(wú)法真實(shí)地反映實(shí)際的情況。因?yàn)轵?yàn)證的目的是證實(shí)有關(guān)物質(zhì)被“清洗掉”，而不是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)使目標(biāo)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)而“消失

54、了”o 另外，有些藥物的活性成分經(jīng)轉(zhuǎn)化后成為藥品中的雜質(zhì)，如該雜質(zhì)對(duì)人體有更大的毒性則須限制其在成品中的含量。這種情況下，制定殘留物的限度必須考慮這類雜質(zhì)對(duì)下批產(chǎn)品帶來(lái)的不利影響。如阿司匹林片，其活性成分乙酰水楊酸很容易水解為游離水楊酸，中國(guó)藥典規(guī)定后者相對(duì)于乙酰水楊酸的含量應(yīng)低于03。以下就以生產(chǎn)阿司匹林片為例，具體分析如何確定殘留物限度。為簡(jiǎn)化計(jì)算，假設(shè)生產(chǎn)設(shè)備為阿司匹林片專用，產(chǎn)品規(guī)格分別為01g片、03g 05g片。則按MTDD 計(jì)算的乙酰水楊酸的表面殘留物限度為：Ld=MTDD1000×1000BUw×lDd×lSA×1000(cm2)=900

55、1000×1000×10005×115×l50 000×1000=240cm2如從限制每片游離水楊酸的角度考慮，則應(yīng)以最小片重產(chǎn)品中允許的游離水楊酸為基準(zhǔn)，再乘以最小批量的片數(shù)，即得批產(chǎn)品中允許的游離水楊酸總量，再除以設(shè)備總面積即得單位面積游離水楊酸的限度。應(yīng)當(dāng)指出，游離水楊酸一方面來(lái)自殘留的乙酰水楊酸的水解，另一方面來(lái)自原料本身以及生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的水楊酸。統(tǒng)計(jì)過(guò)去生產(chǎn)的多批產(chǎn)品中游離不楊酸的化驗(yàn)結(jié)果可確定來(lái)自原料和生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的水楊酸的平均水平。具體計(jì)算過(guò)程如下：成品中游離水楊酸的限度 0.3 最小批量片數(shù) 1000000 片最小片質(zhì)量 0.

56、1g 多批產(chǎn)品平均游離水楊酸含量 0.2最小批量 l00kg 總表面積 50000cm2允許由殘留乙酰水楊酸水解而產(chǎn)生的游離水楊酸的量為：(0.30.2)×0.1×1 000 000×1000=100 000()假設(shè)所有殘留下的乙酰水楊酸全部水解為游離水楊酸，則允許由上批產(chǎn)品殘留的乙酰水楊酸總量為100000，乙酰水楊酸的表面殘留限度為100 00050 0002(cm2)該限度大大低于根據(jù)MTDD 計(jì)算得到的限度。因此，如果制定限度標(biāo)準(zhǔn)僅以MTDD 為依據(jù)，就會(huì)在實(shí)際生產(chǎn)中遇到很大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。四、殘留溶劑的限度標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)和清潔中可能用到除水外的有機(jī)溶劑。人用藥

57、品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)在“殘留溶劑指南”將溶劑分為3 個(gè)級(jí)別。一級(jí)溶劑由于毒性或危害環(huán)境等原因應(yīng)避免在制藥生產(chǎn)中使用的溶劑。如果確實(shí)無(wú)法替代，其濃度限度見(jiàn)表346。二級(jí)溶劑為動(dòng)物非誘變致癌溶劑、或可能有神經(jīng)毒性或致畸性等不可逆轉(zhuǎn)性毒性并 懷疑有 其他明顯但可逆轉(zhuǎn)毒性的溶劑。在藥品生產(chǎn)中這類溶劑的控制標(biāo)準(zhǔn)如表347。三 級(jí) 溶 劑具有潛在低毒性的溶劑。其名稱列于表348。ICH“殘留溶劑指南”規(guī)定，一級(jí)溶劑、二級(jí)溶劑僅在不可替代的情況下用于藥品生產(chǎn)，但不能用作清潔劑。在無(wú)法避免時(shí)，三級(jí)溶劑可作為清潔劑，其在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留濃度不應(yīng)超過(guò)初始溶劑濃度的05。五、微生物污染控制

58、標(biāo)準(zhǔn)微生物污染水平的制定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。發(fā)達(dá)國(guó)家GMP 一般明確要求控制生產(chǎn)各步的微生物污染水平，尤其對(duì)無(wú)菌制劑，產(chǎn)品最終滅菌或除菌過(guò)濾前的微生物污染水平必須嚴(yán)格控制。如果設(shè)備清潔后立即投入下批生產(chǎn)，則設(shè)備中的微生物污染水平必須足夠低，以免產(chǎn)品配制完成后微生物項(xiàng)目超標(biāo)。微生物的特點(diǎn)是在一定環(huán)境條件下會(huì)迅速繁殖，數(shù)量急劇增加。而且空氣中存在的微生物能通過(guò)各種途徑污染已清潔的設(shè)備。設(shè)備清洗后存放的時(shí)間越長(zhǎng)，被微生物污染的幾率越大。因此企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實(shí)際情況和需求，自行制定微生物污染水平應(yīng)控制的限度及清洗后到下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)貯存期限。六、取樣與檢驗(yàn)方法學(xué)(一) 最終淋洗水取樣為大面積取樣方法，其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大，對(duì)不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長(zhǎng)的液體制劑的生產(chǎn)設(shè)備。淋洗水樣品的