JXHL0900401棕櫚酸帕利哌酮注射液進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)

1、國家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)號：JX20100263棕植I酸帕利哌酮注射液Zonglvsuan Palipaitong ZhusheyePaliperidone Palmitate Injection本品含棕植I酸帕利哌酮按帕利哌酮（C23H27FN4O4計算，應(yīng)為標(biāo)示量 90.0%110.0%【性狀】本品為白色至灰白色的混懸液?！捐b別】（1）取本品1支，搖勻，取1滴至澳化鉀片的表面。照紅外分光 光度法（中國藥典2010年版二部附錄IV C）測定，具紅外光吸收圖譜在 3200- 2600cm-1,1800-1500cm-1和1200-750cm-1范圍內(nèi)應(yīng)與對照品的紅外光吸收圖譜

2、一 致。（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照 品溶液主峰的保留時間一致?！緳z查】重混懸性與抽針試驗取本品3支，在10秒鐘內(nèi)振搖30次，振搖幅度約為25cm,振搖后溶液應(yīng)均勻，不得檢出可見異物或團(tuán)塊物。用 23號針 頭（藍(lán)色針座）的注射器抽取，應(yīng)順利通過，不得阻塞。pH值應(yīng)為6.57.5 （中國藥典2010年版二部附錄VI H）粒度分布 取本品1支，加水稀釋至250ml (1.5ml規(guī)格稀釋至500ml), 混勻后測試。應(yīng)用 Malvern Mastersizer 2000激光粒度儀，紅光檢測，泵速為1250轉(zhuǎn)/分，顆粒折射率為1.56,顆粒吸收率為0.01 ,遮

3、光度在6.8%-7.2%之間穩(wěn) 定1分鐘后測試，測試時間為30秒。d(0.1)應(yīng)為 0.3- 0.6 m d(0.5)應(yīng)為 0.9- 1.4 m d(0.9)應(yīng)為 2.04.4 " m有關(guān)物質(zhì)照含量測定項下的色譜條件，精密量取含量測定項下供試品溶液和對照品溶液各10屋 注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如 有雜質(zhì)峰，加校對因子校正后，按外標(biāo)法以對照品溶液中主峰面積計算各雜質(zhì)的含 量，單個雜質(zhì)峰面積不得過0.2%,各雜質(zhì)的總和不得過0.4%。單個雜質(zhì)含量計算 公式如下：式中G為注射液的密度，1.037g/mlqs為供試品稱樣量，gPr 為對照品純度Fr為棕楣酸帕利哌酮與帕利

4、哌酮的換算因子1.56RRF為校正因子，雜質(zhì)R130696為0.933 (相對保留時間為0.70),其他雜 質(zhì)均為1.0ri為供試品溶液中單個雜質(zhì)色譜峰的峰面積Qth為標(biāo)示含量，100mg/mlqr為對照品溶液中對照品的稱樣量，mg釋放度取本品，照溶出度測定法（美國藥典 32版711第二法），以0.489難山梨醇酯20的0.001mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，介質(zhì)溫度為 25 C± 0.5C,轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，向每個溶出杯中加入相當(dāng)于 0.5ml ± 0.025ml的均勻混懸液樣品【加樣方式：取本品足夠支數(shù)，搖勻，預(yù)先混 合，量取0.5ml ±

5、; 0.025ml,置樣品杯（規(guī)格為高14mm內(nèi)徑14mm壁厚1mm 中，精密稱定，使樣品杯懸于釋放介質(zhì)正上方，接近溶出杯的邊沿，在槳轉(zhuǎn)動時將 樣品投入；或?qū)㈩A(yù)先混合注射液約 0.5ml ± 0.025ml,置1ml規(guī)格的帶針頭注射器 內(nèi)，精密稱定，當(dāng)槳轉(zhuǎn)動時，將上述混懸液加入每個溶出杯中，精密稱定帶有針頭 的空注射器】。經(jīng)1.5分鐘、20分鐘和45分鐘時，分別取釋放介質(zhì) 4.5ml,立即 用0.2孔徑的濾膜濾過，棄去初濾液至少 3ml,取續(xù)濾液1.5ml作為供試品溶液；另取棕檀I酸帕利哌酮對照品 33.8mg,精密稱定,置50ml量瓶中，加四氫味喃 5ml,振搖溶解，用二甲基甲酰胺

6、稀釋至刻度，精密量取10ml,置50ml量瓶中，用二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液10ml置于50ml量瓶中，用二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，作為20%寸照品溶液。照含量均勻度項下的色譜條件，精密量取上述三種溶液20仙l ,按外標(biāo)法以峰面積，分別計算出每杯中帕利哌酮在不同時間的釋放量，本品每杯在1.5分鐘，20分鐘和45分鐘的釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為不得過標(biāo)示量的 20% 48%-75%口 72%-93%均應(yīng) 符合規(guī)定。（試驗過程中不需要在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)，計算公式中不需要對 釋放介質(zhì)的體積進(jìn)行校正。）含量均勻度取本品1支，搖勻，取22號針頭（灰色針座）安裝在注

7、射器上，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移置 50ml （0.25ml規(guī)格）或100ml （0.5ml規(guī)格）或150ml （0.75ml規(guī)格）或200ml （1.0ml規(guī)格）或300ml （1.5ml規(guī)格）量瓶中，加適量 稀釋溶液【四氫味喃-二甲基甲酰胺（5:95）振搖溶解，加稀釋溶液稀釋至刻 度，搖勻，作為供試品溶液；另取棕楣酸帕利哌酮對照品約78mg精密稱定，置100ml量瓶中，力口 5ml四氫味喃，振搖溶解，用二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻， 作為對照品溶液。照高效液相色譜法測定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以流動相A （0.01mol/L醋酸錢溶液1000ml中加入1ml甲酸）-流動相B （取700ml

8、乙月青，加入300ml異丙醇，加入1ml甲酸）（ 25:75）為流動相，流速為1.2ml/min ,檢測波長為275nm柱溫為35Go取對照品溶液進(jìn)樣5針，帕利哌酮峰 面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過2.0%。精密量取上述兩種溶液10膜，按外標(biāo)法以峰 面積，分別計算出每支注射液中帕利哌酮的含量，應(yīng)符合規(guī)定（美國藥典32版<905>） o每支注射液中帕利哌酮的含量計算公式如下：式中Pr為對照品純度Fr為棕楣酸帕利哌酮與帕利哌酮的換算因子 1.56rm為供試品溶液色譜圖中主峰的峰面積rr為對照品溶液色譜圖中主峰的峰面積qr為對照品稱樣量，mgqs注射液的包裝規(guī)格，mlVm為供試品溶液白m稀釋體

9、積，mlQth為標(biāo)示含量，100mg/ml不溶性微粒 取本品10支，搖勻，取內(nèi)容物加空白試劑【冰醋酸-水（1:2）385ml,振搖溶解，超聲脫氣后測定，測定結(jié)果用空白溶液進(jìn)行校正，依 法檢查（中國藥典2010年版二部附錄IX C）,應(yīng)符合規(guī)定。細(xì)菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查（中國藥典 2010版二部附錄XI E）,每1mg棕檀I酸帕利哌酮中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于 2EU無菌取本品，用薄膜過濾法處理，濾過，以 0.9%無菌氯化鈉溶液為沖洗液，每膜約沖洗100ml （50ml/次，沖洗2次），以金黃色葡萄球菌為陽性對照 菌，依法檢查（中國藥典2010版二版附錄XI H）,應(yīng)符合規(guī)定。其他應(yīng)符合注射劑項下有

10、關(guān)的各項規(guī)定（中國藥典2010年版二部附錄IB）?！竞繙y定】照高效液相色譜法（中國藥典 2010年版二部附錄I B ） o色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（YMC ProC18, , 150mm3.0mm 5m或效能相當(dāng)色譜柱）；流動相 A: 0.01mol/L醋酸俊溶液，流動相B:甲醇-乙月青（ 20:80）;按下表進(jìn)行梯度洗脫；檢測波長為 280nm柱溫為35 ° C;進(jìn)樣器溫度為10° C;流速為0.6ml/min 。系統(tǒng)適用性試 驗溶液記錄的色譜圖中，雜質(zhì) R206474（相對保留時間為0.63）和R130696峰（相 對保留時間為0.70）

11、的分離度不小于2.0;取對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣5針，帕利哌酮 峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差不得過2.0%。定量限溶液記錄的色譜圖中，帕利哌酮峰的響 應(yīng)因子與對照品溶液中主峰的響應(yīng)因子比應(yīng)為0.7-1.3。（系統(tǒng)適用性試驗溶液的典型色譜圖如附圖所示）時間（分鐘）流動相A （%）流動相B （%）07030101090400100427030507030系統(tǒng)適用性試驗溶液的制備取棕楣酸帕利哌酮定性對照品約 40mg精密稱定，置50ml量瓶中，力口 5ml四氫味喃，振搖溶解，用二甲基甲酰胺稀釋至刻 度，搖勻，即得。定量限溶液的制備精密量取對照品溶液5ml,置100ml量瓶中，加稀釋溶液【四氫味喃-二甲基甲酰胺（5:

12、95）稀釋至刻度，搖勻，精密量取 1ml, 置100ml量瓶中，加稀釋溶劑稀釋至刻度，搖勻，即得。對照品溶液的制備取棕楣酸帕利哌酮對照品約 80mg精密稱定，置100ml量瓶中，力口 5ml四氫味喃，振搖溶解，用二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻， 即得。供試品溶液的制備取本品5支，搖勻，將內(nèi)容物置具塞試管中，搖勻，精密稱取適量（相當(dāng)于帕利哌酮 100mg ,置200ml量瓶中，力口 50ml稀釋溶 劑，振搖至完全溶解，加稀釋溶劑稀釋至刻度，搖勻。測定法取供試品溶液與對照品溶液各10屋 分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中帕利哌酮的含量（棕楣酸帕利哌酮與帕利 哌酮的換算因子為1.56）。含量計算公式如下：式中G為注射液的密度，1.037gmlqs為供試品稱樣量，gPr為對照品純度Fr 為棕植I酸帕利哌酮與帕利哌酮的換算因子為1.56rm為供試品溶液色譜圖中主峰的峰面積Qth為標(biāo)示含量，100mg/mlqr為對照品溶液中對照品的稱樣量，mg【類別】精神分裂癥治療藥物【規(guī)格】（1） 0.25ml : 25mg （2） 0.5ml: 50mg , （3） 0.75ml:75mg （4） 1.0ml: 100mg （5） 1.5ml: 150mg