替諾福韋酯的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝

1、替諾福韋酯的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝一：摘要本工藝公開了一種結(jié)構(gòu)如式（II）所示的替諾福韋酯的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝，所述生產(chǎn)工 藝包括下列步驟：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯為起始原料，制得R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤；（2）所得R-9-（2-羥基丙基）腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇鎂的催化下進行 縮合反應(yīng)，制得 R-92-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤；（3）所得R-9 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤水解得到替諾福韋；（4）所得替諾福韋在三乙胺催化下與氯甲基 碳酸異丙酯縮合，制得替諾福韋酯。本工藝連續(xù)時間最快23小時，質(zhì)量收率高達 69%，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。二：四大步驟1一種結(jié)

2、構(gòu)如式（II ）所示的替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，所述生產(chǎn)工藝包括下列步驟：（1）以結(jié)構(gòu)如式（VII）所示的腺嘌呤和結(jié)構(gòu)如式（VIII）所示的R 一碳酸丙烯酯為起始 原料，制得結(jié)構(gòu)如式（VI）所示的R-9- （2- ） 2-羥基丙基）腺嘌呤；(VIII)I（腺嘌呤VII）（R-碳酸丙烯酯 VIII）（R-9- （2- ） 2-羥基丙基）腺嘌呤 VI）（2）所得R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤與結(jié)構(gòu)如式（V）所示的對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇鎂的催化下進行縮合反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式（IV）所示的R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤；DESMPnh3（V） （IV）（3）所得R-9- 2-（二乙

3、基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤水解得到式（III）所示的替諾福韋;(BI)(III)（4）所得替諾福韋在弱堿性物質(zhì)催化下與氯甲基碳酸異丙酯縮合，制得結(jié)構(gòu)如式（II）U替諾福韋酯1.1步驟（1）所述的替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟（1）具體包括：腺嘌呤和R 一碳酸丙烯酯在堿性催化劑下縮合反應(yīng)，充分反應(yīng)后分離得到粗品，粗品經(jīng)精制得 到R-9-（ 2-羥基丙基）腺嘌呤。1.2所述的R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟（I）中：在充N2保護下，R 一碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩爾比例為1. 25： 1。腺嘌呤和堿性催化劑的摩爾比例為10： 1;反應(yīng)以二甲基甲酰胺（DMF）或二甲

4、基亞砜（DMSO）為反應(yīng)溶劑，所述的堿性 催化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀；反應(yīng)溫度控制在100 一 130 C;具體包括：腺嘌呤和R 一碳酸丙烯酯在堿性催化劑下縮合反應(yīng)，充分反應(yīng)10hrs后，用HPLC監(jiān)控反應(yīng)的進行，通過原料含量的變化確定反應(yīng)終點。將反應(yīng)物母液分離得到含有R-9- （2- ） 2-羥基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶劑為甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的體積含量不超過30 % （乙醇：甲苯=75： 25）。粗品經(jīng)精制得到 R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤。2.1步驟 （2）具體包括：無水無氧條件下，R-9-（ 2-羥基丙基）腺嘌呤在叔丁醇鎂的催化下與對甲苯磺酰

5、氧基磷酸二乙酯縮合； 充分反應(yīng)后用有機酸中和， 蒸除溶劑， 加入二氯甲烷 和水，攪拌后層析出鎂鹽，過濾分水，有機層濃縮得到 R-9- 2- （二乙基磷酰甲氧基）丙基 腺嘌呤。 由于反應(yīng)以叔丁醇鎂為催化劑， 大量的鎂離子會帶入到后續(xù)反應(yīng)中， 導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì) 大大提高， 也影響收率。 考慮到有機酸的鎂鹽水溶性較大， 所以我們采用有機酸直接中和鎂 離子，在此中除去鎂鹽。中和所用的有機酸優(yōu)選為甲酸、乙酸或丙酸，更優(yōu)選為甲酸。2.2 所述的 R-9- 2- （二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述 步驟（2）中：充 N2，R-9- （2-羥基丙基） 腺嘌呤與脫水干燥過的對甲苯磺酰氧基磷酸二

6、乙酯的 縮合反應(yīng)，以二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑；所述 R-9- （2- 羥基丙基）腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基 磷酸二乙酯的投料摩爾比為1：1. 5；R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤和催化劑叔丁醇鎂的投料摩爾比為 1：1.1 一 1：1.2；R-9- （2- 羥基丙基）腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的縮合反 應(yīng)溫度為60 一 90C；：在無水無氧條件下，R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤在叔丁醇鎂的催化下 與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯縮合，充分反應(yīng) 2.5hr 后，用 HPLC 監(jiān)控反應(yīng)的進行，通過原 料含量的變化確定反應(yīng)終點。用有機酸中和PH=7,加熱蒸除溶劑回收， 加入二氯甲烷和水，攪拌后析出鎂鹽，過

7、濾分離水層，有機層濃縮得到 R-9- 2- （二乙基磷酰甲氧基）丙基腺 嘌呤。3）所述的水解優(yōu)選在水解試劑氫溴3）具體包括：將步驟（2）所得3.1 所述的替諾福韋的生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟（酸的作用下進行，反應(yīng)快速，原料價廉易得。所述的步驟（R-9-2- （二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤加入氫溴酸水溶液中，升溫水解，充分反應(yīng)后 冷卻，加入有機溶劑萃取，水層用堿液調(diào)節(jié) pH 值為 3.0-3.3 ，冷卻析晶，過濾，水精制，干 燥后得到替諾福韋。萃取（3）用有機溶劑選自下列80-100 C；所述 R-9- 2- 1 ： 7-1 ： 7.5。3.2 所述的替諾福韋的生產(chǎn)工藝， 其特征在于所述步驟中：之

8、一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿；水解反應(yīng)溫度控制在 （二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤與氫溴酸的投料摩爾比為：將步驟 （2）所得 R-9- 2- （二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤加入氫溴酸水溶液中，升溫水 解，充分反應(yīng) 6hr 后， 用 HPLC 監(jiān)控反應(yīng)的進行， 通過產(chǎn)生副產(chǎn)物單乙酯含量的變化確定反pH 值為 3.0 一 3. 3，冷卻析應(yīng)終點。冷卻反應(yīng)液，加入有機溶劑中萃取，水層用堿液調(diào)節(jié)晶，過濾，水精制，干燥后得到替諾福韋。3.3以上（3）中，水解反應(yīng)溫度優(yōu)選 95C。為提高產(chǎn)品純度，加入有機溶劑萃取以除 去未反應(yīng)完全的原料和生成的單乙酯（即只脫去一個乙基的副產(chǎn)品）。萃取用有機溶劑優(yōu)選為

9、二氯甲烷或乙酸乙酯。4.1（ 4）所述的替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟（4）具體包括：替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯在弱堿性物質(zhì)的催化下縮合，充分反應(yīng)后冷卻，加入水和二氯甲烷萃取， 堿性水溶液洗滌二氯甲烷層， 干燥、蒸除二氯甲烷得到粗品， 粗品中加入低極性溶劑， 冷卻 析晶得到替諾福韋酯。4.2所述的替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟 （4）中：所述弱堿性物質(zhì)為三乙 胺、碳酸氫鈉或碳酸鈉混合水溶液。 所述替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯的反應(yīng)以 1 一甲基一2 一吡咯烷酮為反應(yīng)溶劑， 替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯的投料摩爾比優(yōu)選為 1： 5，反應(yīng)溫 度控制在55C,洗滌二氯甲烷層所采用的堿

10、性水溶液的pH=8.0,所述低極性溶劑選自下列之一：乙酸乙酯、環(huán)己烷、石油醚、正己烷。具體包括：替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯在弱堿性物質(zhì)的催化下縮合，充分反應(yīng)4hrs 后，用 HPLC 監(jiān)控反應(yīng)的進行，當單（ POC） 酯含量為 20以下為最佳停止點。冷卻反應(yīng)液，加入水和二氯甲烷萃取，最終產(chǎn)物中，單(POC)酯的雜質(zhì)非常容易超標，并且很難通過精制的方法直接除去，所以我們采用堿性水溶液洗滌有機層以除去產(chǎn)品中的副產(chǎn)物單酯，優(yōu)選堿性水溶液的pH在7.5-8,若堿性太強容易導(dǎo)致產(chǎn)品分解并且消旋化。所述堿性水溶液可選 用pH在7. 5 一 10.0的三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉等水溶液。用堿性水溶液洗滌二氯甲

11、烷層， 干燥、蒸除/回收二氯甲烷得到替諾福韋酯粗品，粗品中加入低極性溶劑石油醚，冷卻析晶 后干燥1hr,得到替諾福韋酯。0Hch3三：工藝概括1本工藝第一步驟產(chǎn)率 73%;第二步驟產(chǎn)率 95% ；第三步驟產(chǎn)率55% ；第四步驟產(chǎn)率55% ； 原子總利用率21% ,。2本工藝所述生產(chǎn)工藝操作簡便，所有的原材料都價廉和易得，此工藝最大的優(yōu)點主要體 現(xiàn)在如下方面：3沒有采用正丁基鋰或者鈉氫這些催化劑的使用，提高了生產(chǎn)的安全性；此工藝提供了一種高純度的富馬酸替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，解決了副產(chǎn)物單乙酯、單(POC)酯以及手性異構(gòu)體雜質(zhì)在產(chǎn)品中含量過高的問題。4反應(yīng)條件溫和，避免了高溫高壓以及超低溫的反應(yīng)條

12、件，非常適合工業(yè)化方法處理；5整個工藝中大部分溶劑都可以回收，三廢產(chǎn)生量少，可以視為清潔生產(chǎn)工藝；6總之，采用本工藝的生產(chǎn)工藝，經(jīng)濟效益和社會效益都十分的顯著。四、具體實施例步驟1實施例1在2L的三口瓶中加入腺嘌呤 100g (0. 74mo1 )，充N2保護，然后加入 500m1的DMF,開啟 攪拌，加入，加入 R 一碳酸丙烯酯 95g (0. 92mo1)，加入NaOH 3g (0. 075mo1)，室溫攪拌10分鐘，體系均勻后，開始升溫至100 一 130C，保溫反應(yīng)，12小時以后取樣檢測，（反應(yīng)清澈透明）；當腺嘌呤在反應(yīng)體系中含量在1以下，可以停止反應(yīng)；慢慢降至90,C 以下，開始加入

13、甲苯 600m1，有大量白色固體析出；降溫至室溫后，繼續(xù)降至0-5 C,保溫攪拌2小時；抽濾，用200m1冰甲苯泡洗濾餅，得到濕濾餅約180g,干燥后得品R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤約130-140g,HPLC純度85% -90% ,熔點188 一 192C；精制：將上步得到的 R-9- （2- 羥基丙基）腺嘌呤產(chǎn)物 130g 加入 600m1 的乙醇 ,100m1 的甲苯，升溫至溶清，加入 2g 的活 性炭，回流半小時后趁熱抽濾除去活性炭，濾液降至室溫，進一步冷卻至0C,保溫1小時后抽濾，干燥后得到 105g 左右的產(chǎn)物 R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤， HPLC 純度 98以上， m

14、ol 收率 73左右。步驟 1 實施例 20070在2L的三口瓶中加入腺嘌呤 100g （0. 74mo），充N2保護，然后加入700m1的DMSO, 開啟攪拌，加入，加入 R 一碳酸丙烯酯95g （0. 92mo1 ）,加入KOH 4g （0. 071mo1 ）,室溫攪 拌10分鐘，體系均勻后，開始升溫至110 一 125C,保溫反應(yīng)，8小時以后取樣檢測，反應(yīng)基本清澈或帶少許絮狀物；當腺嘌呤在反應(yīng)體系中含量在1以下，可以停止反應(yīng)；慢慢降溫至室溫后，繼續(xù)降至 0-5 C,保溫攪拌2小時；抽濾，用200m1冰甲苯泡洗濾餅，得到濕 濾餅約170g,干R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤約125-130

15、g,HPLC純度82% -88%，熔點182-1880C ； 00711 精制：將上步得到的產(chǎn)物， 130g 加入 500m1 的甲醇， 100m1 的甲苯，升溫至溶清， 加入5g的活性炭，回流半小時后趁熱抽濾除去活性炭，濾液降至室溫，進一步冷卻至0C,保溫 1 小時后抽濾，干燥后得到 101g 左右的產(chǎn)物 R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤，HPLC 純度98. 5%以上， mol 收率 70%左右。步驟 2 實施例 3在1L干燥過的四口燒瓶中，加入R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤100g （0. 52mol）,充N2保護，加入DMF200m1,開啟攪拌；加入叔丁醇鎂90g （0. 53mo1

16、）,整個反應(yīng)體系呈灰白色渾濁，（叔丁叔丁醇鎂遇水分解，需保證整個體系無水無氧）；慢慢升溫至50 一 70C，在此溫度下保溫1小時；然后升溫至60一 80C,開始滴加250gDESMP（對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯） （0. 77mo l ）;隨著DESMP的滴加，反應(yīng)液會放熱，控制滴加速率，約1.5hrs滴完，當DESMP 滴加完75%左右時，反應(yīng)液會變成清澈膠狀透明橙黃色；滴加完2小時后檢測 HPLC，當HPLC 分析原料中 R-9- （2-羥基丙基）腺嘌呤在 2%以下即可停止反應(yīng)；慢慢降至室溫，滴 加 75g（1.24mol） 無水乙酸，約 15min 左右滴加完畢；滴加完畢后，室溫攪拌 30

17、 分鐘；將反 應(yīng)液轉(zhuǎn)移至另一 2L 的三口燒瓶中，磁力攪拌，油浴減壓蒸餾；用減壓蒸出DMF, 最高內(nèi)溫控制在100 C以下，2小時左右蒸干；蒸除完畢后，將油浴降至40C左右，保證瓶內(nèi)物料不固化；加入1000m1二氯甲烷，自然冷卻至 25-30 C,換機械攪拌 30分鐘；加入100m1的 水，有大量白色固體析出，保溫攪拌 1 小時；抽濾過濾去固體，得到固體 240g （濕品，應(yīng) 為丙酸鎂） ， （可用二氯甲烷洗滌） ；靜置分二層后，將二氯甲烷層濃縮至干，得到第二步產(chǎn) 物R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤180g,為淡黃色油狀物，純度 98%以上，mol收率 95%左右。步驟 3 實施例

18、 4將實施例3得到的產(chǎn)品加入 650g的氫溴酸溶液（45wt% ）中，升溫至90 一 95C，反應(yīng)6 小時以后 HPLC 檢測反應(yīng)液中的副產(chǎn)物，單乙酯的含量應(yīng)該在 1%以下，降溫至室溫，加入 100m1 的二氯甲烷， 攪拌半小時后分層， 取水層， 用 40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的 pH 值 至3. 2左右，有大量的白色固體析出，室溫攪拌半小時，繼續(xù)冷卻至0-5 C,抽濾，得到的白色固體用15倍量的水精制，得到關(guān)鍵中間體替諾福韋80g左右，純度99%以上，mol收率 55。步驟 2 實施例 5009 在1L四口燒瓶中，加入 R-9- (2-羥基丙基)腺嘌呤100g (0. 52mo1),充N2

19、保護，加 入 DMF200m1, 開啟攪拌； 加入叔丁醇鎂 102g(0. 6mo 1 )，整個反應(yīng)體系呈灰白色渾濁， (慢 慢升溫至50 一 70C,在此溫度下保溫1小時；然后升溫至70 一 80C,開始滴加200g DESMP (對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯) (0. 77mo1 )；隨著 DESMP 的滴加，反應(yīng)液會放熱，控制滴 加速率，約 1.5hrs 滴完，反應(yīng)液會變成清澈膠狀透明橙黃色；滴加完 2 小時后檢測 HPLC, 當HPLC中原料在2%以下即可停止反應(yīng)； 慢慢降至室溫，滴加95g(1.28mol)丙酸，約15min 左右滴加完畢；滴加完畢后，室溫攪拌 30 分鐘；將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至

20、另一 2L 的三口燒瓶中， 磁力攪拌，油浴減壓蒸餾；用減壓蒸出DMF，最高內(nèi)溫控制在 90,C以下，2小時左右蒸干； 蒸除完畢后，將油浴降至40C左右，保證瓶內(nèi)物料不固化；加入1000m1二氯甲烷，自然冷卻至25-300C，換機械攪拌30分鐘；加入100m1的水，有大量白色固體析出，保溫攪拌1小時；抽濾出去固體，得到固體280g (濕品，應(yīng)為丙酸鎂)，(可用二氯甲烷洗滌)；靜置分層后，將二氯甲烷濃縮至干，得到第二步產(chǎn)物 R-9- 2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基腺嘌呤 160g,為淡黃色油狀物，純度 97%以上，mol收率88%左右。步驟 3 實施例 600821將實施例5得到的產(chǎn)物加入 600g

21、 (3.34mol)的氫溴酸溶液(45wt %)中，升溫至90 一 95C,反應(yīng)6小時以后HPLC檢測，單乙酯的含量應(yīng)該在1 %以下，降溫至室溫，加入100m1 的二氯甲烷， 攪拌半小時后分二 層，取水層， 用 30%的氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)溶液的 pH 值至3. 2左右，有大量的白色固體析出，室溫攪拌半小時，繼續(xù)冷卻至0-5C,抽濾，得到的白色固體用15倍量的水精制，得到關(guān)鍵中間體替諾福韋75g左右，純度99%以上，mol收率 53 % 。步驟 4 實施例 700841將50g (0. 174mo1)替諾福韋，66g (0.654mol)三乙胺(TEA)加入到1L四口燒瓶匯中， 充N2保護，加入N

22、MPO (N 甲基吡咯烷酮)150m1，升溫至50 - 60 C,然后慢慢滴加氯 甲基碳酸異丙酯(CMIC ) 1258 (0. 82mo1),控制滴加溫度和滴加速率，約1小時左右滴加完畢；滴加完畢后，50 一 60C保溫反應(yīng)；4小時以后，HPLC監(jiān)控反應(yīng)進程，當單酯含量 低于12%時，可停止反應(yīng)；冷卻至室溫，進一步冷卻至10-15 C,滴加300m1的水，進一步冷卻至0-5 C,保溫反應(yīng)1小時；加入150m1的二氯甲烷，繼續(xù)攪拌 30分鐘，將反應(yīng)液 分層，水層繼續(xù)用150m1二氯甲烷(MDC)萃取一次；合并二氯甲烷層，(總體積約 480m1-500m1 )；二氯甲烷層用 100m1 的 10%的碳酸氫鈉溶液萃取 3次，然后用 100m1 的 水再萃取 3 次，二氯甲烷層干燥，減壓蒸除 /回收二氯甲烷，加入 100m1 的乙酸乙酯，慢慢 冷卻至05 C,析出白色固體，抽濾，