H2受體抑制劑

1、抗?jié)兯巿?bào)告H2受體抑制劑消化性潰瘍發(fā)主在胃幽門及十二指腸處，是臨床上的常見病、多發(fā)病。消化性潰瘍是消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，主要是因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激引起，胃腸疾病發(fā)病率約占人口的1012。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)胃腸疾病發(fā)病率男性為10，女性為5；日本為510；德國(guó)為12.3。我國(guó)胃腸疾病平均發(fā)病率為11.43據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率約占人口總數(shù)的10%-12%，主要發(fā)病年齡為30-50歲。消化性潰瘍發(fā)作時(shí)非常厲害，也很痛苦，嚴(yán)重的還會(huì)引起死亡引起原因主要有胃酸、胃蛋白酶分泌過多、幽門螺桿菌感染，導(dǎo)致保護(hù)機(jī)制減弱，胃腸粘被消化。消化性潰瘍的發(fā)生主要是攻擊因子增強(qiáng)和防御因子減弱所致。攻擊因子主要

2、有胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌；防御因子即粘膜的抵抗力括，包粘液和完整的粘膜上皮細(xì)胞，保證細(xì)胞更新所需的良好營(yíng)養(yǎng)及血液供因應(yīng)。此在藥物治療上以針對(duì)如何消除攻擊因子和增強(qiáng)防御因子為特點(diǎn)。胃粘膜表面的上皮細(xì)胞能分泌粘液和HCO3，具有保護(hù)作用。前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受體，抑制cAMP依賴性鈣通道，促進(jìn)胃和十二指腸分泌粘液和HCO3。抑制胃酸分泌的藥物可分為受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。前者包括M受體拮抗劑、H2受體拮抗劑和促胃液素受體拮抗劑，由于組胺刺激增加的cAMP的作用比乙酰膽堿和促胃液素刺激增加的鈣離子的作用大的多，故組胺受體H2拮抗劑抑制胃酸生成作用遠(yuǎn)大于抗膽堿藥物和抗促胃液

3、素藥。后者質(zhì)子泵抑制劑抑制氫鉀離ATP泵的活性，作用于胃酸分泌最后一步可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。所以下面主要介紹主要的是第一類藥物H2受體拮抗劑。一、第一代H2受體拮抗劑1.原理H2受體拮抗劑抑制組胺H2受體興奮引起胃酸分泌作用。2.發(fā)現(xiàn)歷程早在1920以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分，即表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。早期研究發(fā)現(xiàn)組胺的有些作用和炎癥過程中出現(xiàn)的癥狀類似，此研究促進(jìn)了對(duì)組胺藥物的研究，60年代,發(fā)現(xiàn)胃壁細(xì)胞存促進(jìn)胃酸分泌的組胺H2受體,但組胺受體拮抗劑(現(xiàn)H1受體拮抗劑)只能治療過敏性疾病，不能抑制動(dòng)物的胃酸分泌。196

4、4年，以藥物學(xué)家Sir James W. Black博士為首的研究小組，開始了H2受體拮抗劑的研究工作，并信心十足地要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物。發(fā)展圖史組胺1968年第一個(gè)先導(dǎo)化合物 N胍基組胺1970年咪丁硫脲1977年甲硫咪脲1972年西咪替丁1976年H2受體拮抗劑西咪替丁上市掀起了消化性潰瘍治療史上的革命。3.開發(fā)思路組胺可以與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)，在保持能與H2受體結(jié)合的情況下進(jìn)行對(duì)組胺的咪唑側(cè)鏈進(jìn)行改造，使其失去生理活性，得到歷史上的第一個(gè)先導(dǎo)化合物N胍基組胺（具H2受體激動(dòng)活性和較弱的拮抗活性，+C不穩(wěn)定） 增加親和性，增加穩(wěn)定性：增長(zhǎng)碳鏈、用硫取代氨基，使其生物活性完

5、全消失 側(cè)鏈推電子能力增強(qiáng)，提高活性與選擇性，與受體結(jié)合能力 咪丁硫脲（穩(wěn)定性增強(qiáng)，結(jié)合能力為原來的100倍，但不能口服） 生理PH下組胺主要以【1,4】互變異構(gòu)體存在，而咪丁硫脲主要以陽離子存在，其各種形式比例受環(huán)上取代基R電性效應(yīng)的影響：改變?nèi)〈鵕甲硫咪脲（可以口服，但是具有較強(qiáng)的毒副性，導(dǎo)致腎損失） 2號(hào)位用硫進(jìn)行取代可增加鏈的柔韌性 甲硫咪脲的毒副性硫脲基有關(guān)：用化學(xué)等電子體進(jìn)行取代西咪替?。ɑ钚约鞍踩_(dá)到臨床要求）西咪替丁的副作用：復(fù)發(fā)率高，與雌激素受體有親和作用，降低P450酶活性,影響許多藥物代謝二、其他H2受體拮抗劑在第一代H2受體拮抗劑西咪替丁的基礎(chǔ)上利用生物等電子體進(jìn)行改

6、造，得到更加優(yōu)秀的藥品，如鹽酸雷尼替丁、法莫替丁等。（1）鹽酸雷尼替丁西咪替丁利用呋喃環(huán)代替西咪替丁的咪唑環(huán)，因?yàn)榕c互為生物等電子體，在空間結(jié)構(gòu)相似，但為了保持堿性引入二甲基氨基二甲基并以硝基甲叉基置換了西咪替丁的氰基亞氨，有效降低副作用，最終的到優(yōu)秀的鹽酸雷尼替丁。 與空間結(jié)構(gòu)鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁與西咪替丁相比：為堿性形成陽離子，會(huì)增強(qiáng)藥物與陰離子受體的結(jié)合能力，所以作用強(qiáng)度為西咪替丁5到8倍。具有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)，副作用小，無抗雄性激素作用，與細(xì)胞色素P450的親和能力比西咪替丁弱10倍，不影響多種藥物的代謝。（2）法莫替丁利用胍基噻唑基代替西咪替丁的咪唑基，立體結(jié)構(gòu)相似，互為等電子體

7、，保證了與受體的結(jié)合能力。 與 得：法莫替丁與雷尼替丁相比：此基團(tuán)在體內(nèi)可以形成氫鍵或形成陽離子，增強(qiáng)與陰性受體（H2）的結(jié)合能力，與雷尼替丁側(cè)鏈比較形成氫鍵或形成陽離子更強(qiáng)，所以對(duì)受體的親和性比其強(qiáng)6到10倍。用飽和基團(tuán)將已被氧化的保護(hù)起來，使時(shí)效增長(zhǎng)，大于雷尼替丁，但吸收速度比其慢，增加了其極性。總結(jié)：在藥物開發(fā)的思路及方法（1） 結(jié)合生理，在人體內(nèi)有許多小分子活性物質(zhì)，如組胺、五羥色胺、乙酰膽堿、腎上腺素等，可以弄清楚其與受體結(jié)合的部位，保留其與受體結(jié)合部位，對(duì)其側(cè)鏈的取代基進(jìn)行改造。在改造過程中根據(jù)其需求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計(jì)，若是要開發(fā)拮抗性藥物則應(yīng)選擇結(jié)合能力強(qiáng)活性差的物質(zhì)；弱要選擇活性更

8、強(qiáng)的藥物，則應(yīng)該選擇兩項(xiàng)都很好的化合物。（2） 通過化學(xué)的等電子體來取代一些不穩(wěn)定的基團(tuán)，來增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。（3） 在弄清藥物的結(jié)合部位后，可以根據(jù)其結(jié)合部位的特性，在側(cè)鏈上增加吸電子或推電子基團(tuán)，從而改變結(jié)合部位的電子云結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變其與受體結(jié)合的緊密程度，改變藥效。（4） 為了增強(qiáng)藥物的吸收速度，可以通過改變非活性結(jié)構(gòu)的極性，從而改變其生物膜的通透性。如極性增強(qiáng)藥物的吸收率和吸收速度降低，相反會(huì)增加藥物的吸收速度和吸收速率。但一個(gè)藥物的非極性不能太強(qiáng)，否則會(huì)大部分與血紅蛋白結(jié)合，影響藥物的藥效。（5） 為了延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，可以將側(cè)鏈上那些在體內(nèi)易被氧化的基團(tuán)，通過飽和的基團(tuán)保護(hù)起來或者增大其附近的空間位阻，影響代謝酶與其結(jié)合。（6） 在藥物開發(fā)時(shí)，可以用生物等電子體對(duì)相應(yīng)活性部位進(jìn)行代替，這樣也可以達(dá)到藥物空間結(jié)構(gòu)相似，同時(shí)也可能增加藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的毒副性。（7） 在研究藥物活性時(shí)，應(yīng)該注意藥物在體內(nèi)發(fā)生的異構(gòu)現(xiàn)象，本報(bào)告中的組胺在生理PH下主要【1,4】互變異構(gòu)體存在，而開發(fā)的咪丁硫脲主要以陽離子存在活性極差，因此在藥物開發(fā)時(shí)可以通過改變藥物的異構(gòu)現(xiàn)象，來改變藥效。（8） 根據(jù)受體的帶點(diǎn)特性。如H2受體帶負(fù)電，在結(jié)合部