藥物代謝動力學2PPT學習教案

1、會計學1第1頁/共82頁（一）濾過濾過濾過(filtration)：藥物分子借助流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性通道由細胞膜的一側(cè)到達另一側(cè)。上皮細胞水性通道小(4-8 )：40 (60120 )：2030 kDa第2頁/共82頁（二）簡單擴散簡單擴散簡單擴散(simple diffusion)是指藥物以濃度梯度為動力使藥物通過生物膜的一種被動轉(zhuǎn)運方式。特點特點：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運；（2）不耗能；（3）各藥物間無競爭性抑制。第3頁/共82頁第4頁/共82頁HA HHA H+ + A+ A- -Ka=H+ A-HApKa=pH-logA-HApH-pKa=logA-HA10pH-pKa

2、= 即即HAA-離子型離子型非離子型非離子型10pKa-pH= 即即BH+H+ BKa=H+BBH+BH+B離子型離子型非離子型非離子型pKa=pH-logBBH+pKa-pH=logBH+B弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物第5頁/共82頁第6頁/共82頁第7頁/共82頁1. 主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運(active transport)是逆濃度梯度進行的載體轉(zhuǎn)運方式。 特點特點：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運；（2）耗能；（3）需要載體，有特異性；（4）有飽和限速及競爭性抑制。第8頁/共82頁2. 易化擴散易化擴散易化擴散(facilitated diffusion)指順濃度差的載體轉(zhuǎn)

3、運，不耗能。特點特點：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運；（2）不耗能；（3）需要載體，有特異性。第9頁/共82頁通透量(單位時間分子數(shù))= (C1-C2)面積通透系數(shù)厚度血流量及血流速度第10頁/共82頁第11頁/共82頁第12頁/共82頁第13頁/共82頁（三）直腸給藥(per rectum)直腸中下段的毛細血管血液流入下痣靜脈和中痣靜脈，然后進入下腔靜脈，其間不經(jīng)過肝臟。第14頁/共82頁第15頁/共82頁時間時間血中藥物濃度血中藥物濃度第16頁/共82頁第17頁/共82頁第18頁/共82頁第19頁/共82頁特點特點： 差異性； 暫時失活和暫時貯存血液中 ； 可逆性； 飽和性及競爭性。藥物藥物 +

4、血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物第20頁/共82頁第21頁/共82頁第22頁/共82頁第23頁/共82頁第24頁/共82頁第25頁/共82頁2. 胎盤屏障(placental barrier)：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進入胎兒，只是程度和快慢不同。3. 另外還有血-眼屏障(blood-eye barrier)、血-關(guān)節(jié)囊屏障。第26頁/共82頁第27頁/共82頁（一）生物轉(zhuǎn)化的方式、步驟（一）生物轉(zhuǎn)化的方式、步驟 第一步：藥第一步：藥物物氧化、還原、水解氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸、醋酸、甘氨、醋酸、甘氨酸，硫酸等）酸，硫酸等）結(jié)

5、結(jié)合合 第二步第二步：藥物藥物或代或代謝物謝物 結(jié)合產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）第28頁/共82頁藥物代謝的兩相第29頁/共82頁代謝的結(jié)果：代謝的結(jié)果： 1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。） 3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。第30頁/共82頁（二）藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)（二）藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如AChE、MAO等。 2、肝藥酶（非專一性酶） 是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可

6、促進多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中細胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450, 或者CYP)酶系統(tǒng)是促進藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。 DH + NADPH + H+ + O2 DOH + H2O + NADP+第31頁/共82頁第32頁/共82頁第33頁/共82頁（三）肝藥酶的特點：（三）肝藥酶的特點： 專一性低專一性低。 能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化。 變異性大變異性大。 易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個體差異。 酶活性有限酶活性有限。 易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象減弱現(xiàn)象。第34頁/共82頁第35頁/

7、共82頁（四）肝藥酶的誘導和抑制（四）肝藥酶的誘導和抑制藥酶誘導劑藥酶誘導劑：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶抑制劑藥酶抑制劑：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。第36頁/共82頁利福平環(huán)孢菌素伊曲康唑第37頁/共82頁第38頁/共82頁五五 排泄排泄藥物排泄藥物排泄(excretion)(excretion)是指藥物原型及其代謝物被排出體外的過程。（一）經(jīng)腎臟排泄1. 腎小球濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。

8、血細胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。第39頁/共82頁第40頁/共82頁2. 腎小管主動分泌：近曲小管細胞能以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi) 。丙磺舒可抑制青霉素、對氨水楊酸及頭孢噻啶的主動分泌。噻嗪類利尿藥，水楊酸鹽、保泰松競爭尿酸分泌。第41頁/共82頁第42頁/共82頁第43頁/共82頁（二）消化道排泄（二）消化道排泄 胃腸道壁脂質(zhì)膜（被動擴散）血漿中藥物胃腸腔腸上皮細胞P-糖蛋白（主動轉(zhuǎn)運）血液中藥物腸道第44頁/共82頁第45頁/共82頁（三）其他排泄途徑（三）其他排泄途徑通過唾液、淚液、汗液、乳汁等排泄。頭發(fā)、皮膚。第46頁/共82頁藥物藥物藥物藥物吸收吸收生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)

9、化代謝型代謝型排泄排泄游離型藥物游離型藥物體循環(huán)體循環(huán)結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物分布分布作用部作用部位位肝臟肝臟膽囊膽囊小腸小腸體體外外血管或血管或血管外血管外腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)第47頁/共82頁第二節(jié)第二節(jié) 房室模型房室模型第48頁/共82頁第49頁/共82頁tcCmaxMECMTCTpeak效應(yīng)持續(xù)時間效應(yīng)持續(xù)時間第50頁/共82頁第51頁/共82頁第52頁/共82頁機體藥物藥物機體消除消除第53頁/共82頁第54頁/共82頁中央室藥物藥物中央室消除消除周邊室周邊室二房室模型二房室模型第55頁/共82頁110100t血藥濃度 (mg/L)BA斜率斜率= =/2.303/2.303斜率斜率= =/2

10、.303/2.303Ct=Ae-t + Be-t第56頁/共82頁dcdt- kcn=c為血藥濃度，t為時間，K消除速率常數(shù)n=0時，零級動力學；n=1時，一級動力學。第57頁/共82頁dcdt- kc=Ct=C0e-ktlnCt = lnC0-kt lgCt = lgC0-kt / 2.303t = lg(C0 / Ct)(2.303 / k)Ct = C0/2時，t1/2 = 0.693 / k第58頁/共82頁第59頁/共82頁dcdt- K=Ct = C0-KCt = C0 / 2時，t1/2 = 0.5 C0 / K第60頁/共82頁第61頁/共82頁ct藥物用量超過機體最大消除能力

11、，機體按最大能力消除。Ct=C0-K藥物用量未超過機體最大消除能力，機體按恒定比例消除。Ct = C0 e-ktlg ct第62頁/共82頁（一）生物利用度（一）生物利用度生物利用度(bioavailability, F)是指藥物被機體吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。即血管外給藥后能被吸收進入體循環(huán)的分數(shù)或百分數(shù)。第四節(jié)第四節(jié) 藥動學基本參數(shù)藥動學基本參數(shù)A (體內(nèi)藥物總量)D (用藥劑量)100%F=第63頁/共82頁Ct第64頁/共82頁F =AUC (血管外給藥)AUC (靜脈給藥)100相對生物利用度相對生物利用度：由于藥物劑型不同，口服吸收率不同，以某一制劑為標準，與受試藥比較AU

12、C。F =AUC (受試藥物)AUC (標準藥物)100第65頁/共82頁Ct最低有效濃度最低有效濃度最低中毒濃度最低中毒濃度ABC第66頁/共82頁Vd =A (體內(nèi)藥物總量)C (血藥濃度)第67頁/共82頁第68頁/共82頁意義意義：1. 反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd越小，藥物排泄越快，體內(nèi)存留時間越短；Vd越大，可能分布在特定的組織或器官中。2. 根據(jù)分布容積計算所需的給藥劑量。第69頁/共82頁第70頁/共82頁第71頁/共82頁CL=AAUC0肝清除率（CLH）、腎清除率（CLR）。第72頁/共82頁Css=FDCLF：生物利用度；D：給藥劑量； ：給藥時間間隔第73頁/共82頁按t1/2給藥第74頁/共82頁第75頁/共82頁第76頁/共82頁204060第77頁/共82頁給藥速度=CLCssF給藥速度=CL靶濃度F第78頁/共82頁二、負荷劑量二、負荷劑量負荷劑量負荷劑量(loading dose)：是首次劑量加大，然后給以維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度提前產(chǎn)出。計算式：D