meta-analysis-Feb 4 2010-2

1、Meta - 分析簡介分析簡介 主要內(nèi)容循證醫(yī)學(xué)Evidence-based medicine (EBM)循證醫(yī)學(xué)是在對個體病人制定臨床決策時應(yīng)基于當前最佳的科學(xué)研究成果。循證醫(yī)學(xué)是最佳的證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人價值的有機結(jié)合。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的分級 一級：所有RCT的系統(tǒng)評價/Meta-分析 二級：單個樣本量足夠大的RCT 三級：設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究 四級：無對照的系列病例觀察 五級: 專家意見 系統(tǒng)綜述（系統(tǒng)綜述（systematic review） 被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。據(jù)的最佳手段。 Meta

2、分析（分析（Meta-analysis） 是一種對具有相同目的的相互獨立的多個研究結(jié)果進是一種對具有相同目的的相互獨立的多個研究結(jié)果進行系統(tǒng)的綜合分析的研究方法，是進行系統(tǒng)評價的一種研究行系統(tǒng)的綜合分析的研究方法，是進行系統(tǒng)評價的一種研究手段和方法。手段和方法。 Meta- -分析分析系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價目前，國外文獻常常將系統(tǒng)評價與Meta-分析交叉使用。 系統(tǒng)綜述系統(tǒng)綜述 針對某個主題進行的二次研究針對某個主題進行的二次研究 在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎(chǔ)上進行部原始文獻的基礎(chǔ)上進行 綜述過程依照一定的標準化方法綜述過程依照一定的標

3、準化方法 是循證決策的良好依據(jù)是循證決策的良好依據(jù) 系統(tǒng)綜述的主要特征系統(tǒng)綜述的主要特征 1.清楚地表明題目和目的清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略采用綜合檢索策略3.明確的研究入選和排除標準明確的研究入選和排除標準4.列出所有入選的研究列出所有入選的研究5.清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學(xué)質(zhì)量清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學(xué)質(zhì)量進行分析進行分析6.闡明所有排除的研究的原因闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用如果可能使用meta 分析合并合格的研究的結(jié)果分析合并合格的研究的結(jié)果8.如果可能，對合成的結(jié)果進行敏感性分析如果可能，對合成的結(jié)果進行敏感性分析9.采用

4、統(tǒng)一的格式報告研究結(jié)果采用統(tǒng)一的格式報告研究結(jié)果定義定義 以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進行的統(tǒng)計分析題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進行的統(tǒng)計分析優(yōu)點優(yōu)點 幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表研究幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表研究結(jié)果進行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力結(jié)果進行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力 區(qū)別區(qū)別 經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結(jié)果經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結(jié)果(Meta分析分析) 分析單位分析單位 原始數(shù)據(jù)原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計分析一般統(tǒng)計分

5、析) MetaMeta分析分析海量信息需要整合海量信息需要整合避免避免“只見樹木不見森林只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁連接新舊知識的橋梁為什么要進行系統(tǒng)綜述和為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析分析系統(tǒng)綜述和系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能分析的功能定量綜合定量綜合提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值致性，改善效應(yīng)估計值回答原各研究未提出

6、的問題回答原各研究未提出的問題 兩個以上的研究； 六個研究可以得到較穩(wěn)定的結(jié)果； 同一：各研究的研究對象、設(shè)計類型之間的特性一致（腫瘤-病理類型、臨床分級等，RCT、隨訪時間等）各研究的結(jié)果采用相似的方法進行測量 各研究的資料都可用（當有的資料僅部份可用時應(yīng)多加當心）Meta-分析的條件步驟和方法步驟和方法擬定研究計劃擬定研究計劃收集資料收集資料根據(jù)入選標準選擇合格的研究根據(jù)入選標準選擇合格的研究復(fù)習(xí)每個研究并進行質(zhì)量評估復(fù)習(xí)每個研究并進行質(zhì)量評估提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫計算各獨立研究的效應(yīng)大小計算各獨立研究的效應(yīng)大小異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗敏感性分析敏感性

7、分析總結(jié)報告總結(jié)報告 明確研究目的明確研究目的確立題目：定義研究的問題目前或近期有沒有發(fā)表的系統(tǒng)性綜述目前有一定數(shù)量的可供使用的原始文獻 提出檢驗假設(shè)提出檢驗假設(shè) 特殊注意的亞組特殊注意的亞組 確定和選擇研究的方法和標準確定和選擇研究的方法和標準確定檢索主題詞確定檢索數(shù)據(jù)庫： PUBMED, EMBASE, etc確定檢索年限 提取和分析資料的方法和標準提取和分析資料的方法和標準確定納入和排除標準確定納入和排除標準: 根據(jù)研究目的設(shè)置，為保證各研究的一致性，對適用的目標人群/研究對象、研究方法、觀察指標及指標測定方法、樣本量大小、重復(fù)發(fā)表等方面進行的限定和統(tǒng)一。可能采用的統(tǒng)計方法擬定研究計劃擬

8、定研究計劃 原則原則 多途徑、多渠道、最大限度多途徑、多渠道、最大限度 途徑途徑 利用多途徑廣泛收集資料利用多途徑廣泛收集資料 多種電子資源數(shù)據(jù)庫多種電子資源數(shù)據(jù)庫 參考文獻的追溯參考文獻的追溯 注意注意 未正式發(fā)表未正式發(fā)表“灰色文獻灰色文獻”（grey literature）這些文獻中可能包含陰性研究結(jié)果這些文獻中可能包含陰性研究結(jié)果 會議專題論文會議專題論文 未發(fā)表的學(xué)位論文未發(fā)表的學(xué)位論文收集資料收集資料 專著內(nèi)的章節(jié)專著內(nèi)的章節(jié) 制藥工業(yè)的報告制藥工業(yè)的報告 臨床試驗注冊登記系統(tǒng)臨床試驗注冊登記系統(tǒng) 手工檢索手工檢索 根據(jù)入選和排除標準進行仔細的篩選根據(jù)入選和排除標準進行仔細的篩選

9、挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和Meta分析分析根據(jù)納入標準和排除標準篩選收集的原始文獻根據(jù)納入標準和排除標準篩選收集的原始文獻確定原始文獻質(zhì)量的評價標準確定原始文獻質(zhì)量的評價標準兩個人分別完成篩選和質(zhì)量評價兩個人分別完成篩選和質(zhì)量評價兩個人評價不一致時，兩個人評價不一致時，不同意見討論解決，如仍有分歧，咨詢第三位不同意見討論解決，如仍有分歧，咨詢第三位評價人評價人根據(jù)入選標準選擇合格的研究根據(jù)入選標準選擇合格的研究選擇文獻的基本步驟選擇文獻的基本步驟 繪制篩選文獻流程圖繪制篩選文獻流程圖 收集文獻數(shù)量 因不同原因排除文獻的數(shù)量 最終納入文獻數(shù)量 排除文獻的特征 方法學(xué)

10、質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小偏倚的程度偏倚的程度重要性：臨床價值重要性：臨床價值外部真實性研究結(jié)果外推的程度外部真實性研究結(jié)果外推的程度復(fù)習(xí)每個研究并進行質(zhì)量評估復(fù)習(xí)每個研究并進行質(zhì)量評估 隨機對照試驗隨機對照試驗( (RCT) )的方法學(xué)質(zhì)量考察的方法學(xué)質(zhì)量考察: : 受試者分組是否真正隨機受試者分組是否真正隨機隨機方案是否隱藏隨機方案是否隱藏是否詳細說明入選標準是否詳細說明入選標準組間基線是否可比組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進行了詳細錄，是否對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進行了詳

11、細錄，是否報告失訪原因報告失訪原因是否采用意向分析法（是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果）分析結(jié)果患者的依從性（患者的依從性（compliance）如何）如何記分為記分為1 15 5分（分（1 1或或2 2分：低質(zhì)量，分：低質(zhì)量，3 35 5分：高質(zhì)量）：分：高質(zhì)量）：隨機化方法隨機化方法恰當如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法恰當如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法(2(2分分) )不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產(chǎn)生的方法產(chǎn)生的方法(1(1分分) )不恰當如采用交替分配或類似方法的半隨機化不恰當如采

12、用交替分配或類似方法的半隨機化(0(0分分) )RCT質(zhì)量評價的質(zhì)量評價的Jadad 量表量表隨機化：包括隨機抽樣與隨機分組隨機化：包括隨機抽樣與隨機分組 隨機抽樣隨機抽樣 指從研究人群中（總體），用隨機方法抽取部份個體指從研究人群中（總體），用隨機方法抽取部份個體作為研究對象（樣本）作為研究對象（樣本） 。每個個體都有同樣的機會被。每個個體都有同樣的機會被抽中。抽中。 隨機分組隨機分組 指將所有符合納入標準的觀察對象用隨機方法分配到指將所有符合納入標準的觀察對象用隨機方法分配到試驗組和對照組。每個觀察對象都有同樣的機會被分配試驗組和對照組。每個觀察對象都有同樣的機會被分配到兩個組。到兩個組。

13、 盲法：盲法：恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2(2分分) )不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1(1分分) )非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(0(0分分) ) 失訪與退出：失訪與退出： 具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1(1分分) ) 未報告撤除或退出的數(shù)目或理由未報告撤除或退出的數(shù)目或理由(0(0分分) )按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表提取數(shù)據(jù)及編碼提取數(shù)據(jù)及編碼文獻作者、年代

14、、來源等一般信息文獻作者、年代、來源等一般信息研究設(shè)計特征研究設(shè)計特征研究對象特征研究對象特征干預(yù)特征干預(yù)特征評價指標評價指標質(zhì)量質(zhì)量注意注意對計量資料必須注明單位對計量資料必須注明單位雙重錄入雙重錄入用用meta分析軟件分析軟件MetaView或或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫等建立數(shù)據(jù)庫提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫一般信息 設(shè)計資料提取表格，表格應(yīng)包括：設(shè)計資料提取表格，表格應(yīng)包括： 系統(tǒng)評價人的姓名系統(tǒng)評價人的姓名reviewerreviewer 研究編號研究編號study IDstudy ID 納入研究的一般信息納入研究的一般信息 研究者的

15、姓名研究者的姓名authorsauthors 發(fā)表信息發(fā)表信息publication informationpublication information 研究名稱研究名稱titletitle研究設(shè)計特征研究設(shè)計特征 納入研究的方法納入研究的方法( (Method)Method) 1. 1.設(shè)計：平行設(shè)計設(shè)計：平行設(shè)計( (parallel design)parallel design) 交叉設(shè)計交叉設(shè)計( (cross-over design)cross-over design)Case control or cohort studyCase control or cohort study

16、2. 2.隨機方法隨機方法 3. 3.盲法盲法 4. 4.研究時間或研究時間或/ /和隨訪和隨訪/ /追蹤時間追蹤時間 5. 5.有無失訪有無失訪/ /丟失丟失/ /退出退出研究對象特征研究對象特征 觀察對象觀察對象( (Participants)Participants) 分組情況分組情況 總?cè)藬?shù)及各組人數(shù)總?cè)藬?shù)及各組人數(shù) 基線情況基線情況 可能影響研究問題的因素：年齡、性別及其他可能影響研究問題的因素：年齡、性別及其他 研究問題的重要變量：比如：腫瘤病理類型、分期、研究問題的重要變量：比如：腫瘤病理類型、分期、分級等分級等 干預(yù)特征干預(yù)特征干預(yù)措施干預(yù)措施治療組藥物或干預(yù)措施治療組藥物或干

17、預(yù)措施對照組藥物或干預(yù)措施：陽性對照（藥物、治療方對照組藥物或干預(yù)措施：陽性對照（藥物、治療方案）、安慰劑或空白案）、安慰劑或空白劑量劑量療程療程用法用法 評價指標評價指標結(jié)果指標結(jié)果指標檢測方法檢測方法列出原始研究的所有測量指標列出原始研究的所有測量指標其它其它 實施地點；實施地點； 基線情況；基線情況； 依從性；依從性； 有無可影響研究結(jié)果的因素，如觀察對象的人種學(xué)特點；有無可影響研究結(jié)果的因素，如觀察對象的人種學(xué)特點； 研究發(fā)表文字；研究發(fā)表文字； 一致性檢驗一致性檢驗/異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗 加權(quán)合并加權(quán)合并 是根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或是根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型對

18、各研究的統(tǒng)計量進行的隨機效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計量進行的 確定效應(yīng)指標確定效應(yīng)指標 根據(jù)指標的變量類型選擇統(tǒng)計方法根據(jù)指標的變量類型選擇統(tǒng)計方法統(tǒng)計分析變量連續(xù)變量 身高、血壓值： WMD Weighted mean difference & 95%CI分類變量兩項分類變量 有效/無效等 (/) RR/OR & 95%CI異質(zhì)性：納入同一個異質(zhì)性：納入同一個Meta 分析的所有研究都存在差異，我們將分析的所有研究都存在差異，我們將Meta 分析中不分析中不同研究間的各種變異，稱之為異質(zhì)性同研究間的各種變異，稱之為異質(zhì)性產(chǎn)生異質(zhì)性的原因產(chǎn)生異質(zhì)性的原因 臨床異質(zhì)性：參與者、干預(yù)措施

19、臨床異質(zhì)性：參與者、干預(yù)措施研究的終點指標不同等試驗條件不同研究的終點指標不同等試驗條件不同方法學(xué)異質(zhì)性：試驗設(shè)計、試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法、協(xié)變方法學(xué)異質(zhì)性：試驗設(shè)計、試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法、協(xié)變量的存在等不同量的存在等不同統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：研究間臨床和方法學(xué)上多樣性的直接結(jié)果統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：研究間臨床和方法學(xué)上多樣性的直接結(jié)果 目的目的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性 注意注意 資料的資料的“可合并性可合并性”方法方法 Q檢驗，檢驗， I I2 2檢驗，檢驗，H統(tǒng)計量統(tǒng)計量 等等 異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗 （heterogeneity

20、） 考慮異質(zhì)性的角度觀察對象年齡，性別，人種，疾病程度，病程長短干預(yù)措施劑量，給藥途徑，療程結(jié)果測量指標量度，測量時間，測量方法異質(zhì)性分析Q檢驗：用Chi-square（x2）P0.10肯定沒有異質(zhì)性P0.05肯定有異質(zhì)性0.05P groupg = 1 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 2584 .123452 .0016432 .1202299 .1266741_- groupg = 2 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 444 .76

21、12613 .0055323 .7503884 .7721342_- groupg = 3 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 513 .877193 .0059414 .8655205 .8888655_- groupg = 4 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 1392 .8275862 .0039783 .8197821 .8353903Continuing Put the variables region, classificatio

22、n, HPV DNA resources and PCR primers, publication year into unconditional multiple logistic regression model. unconditional multiple logistic regression model STATA: logistic hpv groupg area2 hpvdna pcrg1-pcrg4 year fweight=hpvpLogit estimates Number of obs = 5018 LR chi2(7) = 2680.67 Prob chi2 = 0.

23、0000Log likelihood = -2112.9257 Pseudo R2 = 0.3881- hpv | Odds Ratio Std. Err. z P|z| 95% Conf. Interval-+- groupg | 3.121446 .1715944 20.71 0.000 2.802612 3.476552 area2 | .7800388 .0458045 -4.23 0.000 .6952372 .8751842 hpvdna | .5479141 .0392893 -8.39 0.000 .476075 .6305937 pcrg1 | .6564566 .10344

24、26 -2.67 0.008 .4820322 .8939968 pcrg3 | 3.937307 .5778992 9.34 0.000 2.953003 5.249701 pcrg4 | 1.535088 .2858704 2.30 0.021 1.065661 2.211299 year | 4.072925 .3219182 17.77 0.000 3.488419 4.755368Get the predicted HPV prevalence for each observation.STATA: Predict phat1ContinuingTo estimate the ove

25、rall adjusted HPV prevalence in ICC, HSIL, LSIL and normal cervical specimen by adjusted variables with statistical significance.Weighted average value of predicted HPV prevalence rateSTATA: tab groupg, sum(phat1), fweight=number if hpv=1 (95% CI): ci phat1 fweight=number, by (groupg), if hpv=1- gro

26、upg = 1 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 2584 .1493724 .0019252 .1455973 .1531474_- groupg = 2 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 444 .5772634 .0050797 .56728 .5872468_- groupg = 3 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 513 .80

27、40069 .0021929 .7996986 .8083151_- groupg = 4 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 1392 .8158009 .0040184 .8079181 .8236837Continuing Using the same method to estimate the overall HPV prevalence in each value of different variables: Such as HPV prevalence in ICC (area/ patholo

28、gy type/ PCR primers/ specimen type/ years etc. )HSIL/ LSIL/ normalThe P values of comparing the overall HPV prevalence in different variants refer to chi-square (2) teststab2 groupg area2 weight=number, chi2, if hpv=1 Example 1: The distribution of area and cervical lesion in China AreaAreaProvinces, citiesProvinces, citiesCervical lesionCervical lesionICCICCHISLHISLLSILLSILNormal Normal TotalTotalNorthNorthBeijing, Liaoning, Inner Beijing, Liaoning, Inner Mongolia, Shanxi, Mongolia, Shanxi, Sha