體外診斷醫(yī)療器材申請CE認(rèn)證指引設(shè)計(jì)

1、word體外診斷醫(yī)療器材申請 CE認(rèn)證指南體外診斷醫(yī)療器材申請 CE認(rèn)證指南目錄一.前3二.體外診斷醫(yī)療器材申請 CE認(rèn)證的步當(dāng)13第一步 確定產(chǎn)品是否為IVD.3第二步 確定IVD產(chǎn)品的分類與選擇符合性評價(jià)途徑4第三步建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系6第四步準(zhǔn)備CE支術(shù)文件7 CE技術(shù)文件的清單7根本要求檢查表8第五步選擇適宜的公告機(jī) 構(gòu)9第六步獲得 CE證書與注 冊.9第七步List A 產(chǎn)品的批批 檢.10第八步市場后監(jiān)視和警戒系 統(tǒng)101 .前言歐洲委員會于1998年10月27日正式通過98/79/EC體外診斷醫(yī)療器材指令（In Vitro Diagnostic Medical Devices

2、Directive ,以下簡稱 IVDD指令），并公告于 1998 年 12 月 7 日的第L331號歐盟公報(bào)上。根據(jù)公報(bào)的容，歐盟各成員國必須于2000年6月7日之前完成執(zhí)行本指令所需要的相關(guān)法規(guī)命令修制定與公告，自 2003年12月起，所有在歐盟各成員國 銷售的體外診斷醫(yī)療器材（In Vitro Diagnostic Medical Devices ,以下簡稱IVD）均須依照 本指令完成符合性評價(jià)程序，貼上 CE標(biāo)示，才能在歐盟上市。歐盟早前有15個(gè)成員國，2004年5月，歐共體新增了十個(gè)成員國，這 10個(gè)新成員是： 塞浦路斯、捷克、愛沙尼亞、匈牙利、立陶宛、拉脫維亞、馬耳他、波蘭、斯洛伐

3、克、斯洛 文尼亞，2007年的1月，保加利亞和羅馬利亞也參加了歐盟，加上原有的15個(gè)成員國，奧地利、比利時(shí)、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、愛爾蘭、意大利、盧森堡、葡萄牙、西班 牙、瑞典、荷蘭、英國。歐盟目前已有 27個(gè)成員國。容易讓人混淆的是歐共體并沒有消失， 原來歐共體的3個(gè)國家，挪威，冰島和列示之敦也是承認(rèn) IVDD指令的。因此，IVDD指令適 用的國家現(xiàn)在有30個(gè)。除此之外，還有一些前歐共體國家的殖民地，以與正在申請參加歐盟 的國家，如土耳其、克羅地亞，也適用這個(gè)指令。由此可以看出，歐盟已是一個(gè)越來越大的單一市場，國的體外診斷醫(yī)療斷器材生產(chǎn)廠家 也意識到此點(diǎn)，但這個(gè)市場是有門檻的，這個(gè)門

4、檻就是CE認(rèn)證。國的生產(chǎn)廠家對此相對陌生， 倍感困難，本文就此提供一些參考。2 .體外診斷醫(yī)療器材申請 CE認(rèn)證的步驟第一步 確定產(chǎn)品是否為IVD制造商首先要根據(jù)體外診斷醫(yī)療器材的定義，確定該產(chǎn)品是否為體外診斷醫(yī)療器材，根 據(jù)歐盟體外診斷醫(yī)療器材指令98/79/EC的定義,體外診斷醫(yī)療器材的定義是指任何試劑、校 正物質(zhì)、對照物質(zhì)、儀器、裝置、設(shè)備或系統(tǒng)的醫(yī)療器械，無論是單獨(dú)或合并使用，由制造 商指定其用途為用于體外檢驗(yàn)采自人體的樣本包括血液與組織，單獨(dú)或主要用以提供以下相 關(guān)信息者：-關(guān)于生理或病理狀態(tài)；- 或關(guān)于先天異常；- 或決定與潛在承受移植人員之安全性與兼容性；- 或監(jiān)控治療效果。樣本

5、容器也被認(rèn)為是體外診斷醫(yī)療器材，無論是否為真空形式，由制造商指定用以儲存 采取自人體的樣本，供體外診斷檢驗(yàn)之用者皆屬之。比如一次性真空采血管。一般實(shí)驗(yàn)室器 材并不屬于體外診斷醫(yī)療器材之列，除非根據(jù)其產(chǎn)品特征，制造商特別聲明該器材是體外診 斷醫(yī)療器材。制造商只有先確定了它的產(chǎn)品是IVD,才能繼續(xù)下去，否如此就要選擇其他的相對應(yīng)的 方法。目前國有的制造商在這方面遇到了麻煩，比如有生產(chǎn)濫用毒品的檢測試劑盒，或者是 運(yùn)動(dòng)員興奮劑檢測試劑盒，按照IVDD指令的定義，這些產(chǎn)品不屬于體外診斷醫(yī)療器材，也就 不能按IVDD指令來申請CE認(rèn)證。第二步 確定IVD產(chǎn)品的分類與選擇符合性評價(jià)途徑制造商在確定了它的產(chǎn)

6、品是IVD,那么下一步就要確定它的分類。根據(jù) IVDD指令要求， IVD產(chǎn)品可分成5類，List A、List B、自我檢測器材血糖檢測除外、其他類產(chǎn)品、性 能評價(jià)器材，每一類的符合性評價(jià)途徑也就是獲得CE認(rèn)證的途徑各不一樣。1 . List A 產(chǎn)品：根據(jù)IVDD附錄II要求，以下產(chǎn)品是List A 產(chǎn)品：a.決定血型ABO rhesus(C, c, E, e) 、anti-Kell的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)之校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；b.檢測、確認(rèn)、量化人體樣本以標(biāo)定 HIV感染(HIV1,2)、HTLV I, II與B, C, D型肝炎的試劑與試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)之校正物質(zhì)與對照物質(zhì)。List

7、A 產(chǎn)品的分險(xiǎn)最高，因此控制也最嚴(yán)，需要進(jìn)展批批檢。根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，List A類產(chǎn)品的符合性評價(jià)途徑如如如下圖：2 . List B 產(chǎn)品：根據(jù)IVDD附錄II要求，以下產(chǎn)品是List B 產(chǎn)品：a.檢測抗D與抗K血型的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；b.檢測異常紅細(xì)胞抗體的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；c.檢測與量化人體樣本是否有以下的先天感染，如風(fēng)疹，弓形蟲的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；d.用以診斷是否有遺傳疾病，苯丙酮酸尿癥的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對 昭八、物質(zhì)；e.檢測巨細(xì)胞病毒、衣原體感染的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)

8、校正物質(zhì)與對照物質(zhì)； f.檢測HLA型式DR, A, B的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；g.檢測月中瘤標(biāo)記物前列腺特異抗原PSA的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對 昭 八、物質(zhì)；h.特定用于評估21三體綜合癥風(fēng)險(xiǎn)的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對 照物質(zhì)、軟件；i.血糖自我檢測的診斷試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)。根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，List B類產(chǎn)品的符合性評價(jià)途徑如如如下圖：3 .自我檢測器材血糖檢測除外根據(jù)IVDD指令的定義，自我檢測器材指制造商制定其用途為可被個(gè)人在家中使用的器 材。根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，自我檢測器材血糖檢測除外的符合

9、性評價(jià)途徑如如 如下圖：4 .其他類產(chǎn)品；凡不屬于上述分類的體外診斷醫(yī)療器材，可以分到其他；根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，該類產(chǎn)品的符合性評；5.性能評價(jià)器材(devicesforperfo ;指在醫(yī)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室中使用，用以評估其性能的器材；第三步建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系；制造商在確定了 產(chǎn)品的分類與符合性評價(jià)的途徑后，對于已經(jīng)建立了GM咻系的廠家來說，需要建立一個(gè)質(zhì)量手冊。4 .其他類產(chǎn)品凡不屬于上述分類的體外診斷醫(yī)療器材，可以分到其他類產(chǎn)品。根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，該類產(chǎn)品的符合性評價(jià)途徑如下：5 . 性能評價(jià)器材 (devices for performance evaluation

10、)指在醫(yī)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室中使用，用以評估其性能的器材。對于做性能評價(jià)的器材，不需要 在產(chǎn)品上標(biāo)上CE標(biāo)志，但制造商要按照IVDD附錄VIII的要求寫出聲明，以備主管當(dāng)局的檢 查。第三步建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系制造商在確定了產(chǎn)品的分類與符合性評價(jià)的途徑后，就要根據(jù)IVDD的要求，建立質(zhì)量管理體系，以符合IVDD的要求。目前國類的體外診斷醫(yī)療器材生產(chǎn)廠家，一般都按照SFDA勺要求，建立了 GMP勺質(zhì)量管理體系，但 GMFW準(zhǔn)不是IVDD的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，IVDD對質(zhì)量管理體 系的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)是ISO13485/8:1996或ISO13485: 2003,因此，廠家應(yīng)按照ISO13485的要求 建立質(zhì)量管理體系，再

11、增加IVDD的一些特殊要求，如警戒系統(tǒng)，自我符合性聲明等。對于已經(jīng)建立了 GM林系的廠家來說，需要建立一個(gè) GMP/ISO13485/IVDDE合一的統(tǒng)一 的質(zhì)量管理體系，以備不同機(jī)構(gòu)審核的需要。質(zhì)量管理體系文件的編寫是個(gè)難點(diǎn)，在此做一 個(gè)簡述。在未打破原來所熟悉的 GMIP£ ISO13485文件體系結(jié)構(gòu)的根底上把IVDD的要求有機(jī) 的結(jié)合進(jìn)去是制造商應(yīng)考慮的問題。應(yīng)參加的文件如下表所示：質(zhì)量手冊 在質(zhì)量手冊中增加IVDD要求，主要是對質(zhì)量手冊中IVDD要求容作一一概述，最好是結(jié)合過程方法的應(yīng)用，將各個(gè)過程中有關(guān)IVDD的特殊要求闡述清楚，并引用相對應(yīng)的程序文件。程序文件1. CE

12、技術(shù)文件控制程序6.語言、標(biāo)簽控制程序2 .產(chǎn)品分類程序7.與公告機(jī)構(gòu)聯(lián)系的程序3 .產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析程序8.售后監(jiān)視程序4 .穩(wěn)定性試驗(yàn)程序9.警戒系統(tǒng)5 .臨床調(diào)查/資料匯編程序10.符合性聲明程序第三層次文件1.產(chǎn)品介紹6.穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告6 .根本要求檢查表7.產(chǎn)品性能測試報(bào)告7 .風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告8.臨床資料8 .產(chǎn)品設(shè)計(jì)文檔9.產(chǎn)品說明書，標(biāo)簽，包裝樣本5.產(chǎn)品的主文檔10.符合性聲明第四步準(zhǔn)備CE&術(shù)文件IVD指令在第九章符合性評審程序中規(guī)定，制造商要準(zhǔn)備技術(shù)文件，并且這份技術(shù)文件 要在最后一批產(chǎn)品生產(chǎn)后至少保存五年，以備檢查。IVD指令在附錄III中很明確地描述了技術(shù)文件包含哪些

13、文件。對于制造商而言，所有 的這些文件都是在體系運(yùn)行中產(chǎn)生的，而不是專門編寫的，制造商可以根據(jù)要求，建立一分 技術(shù)文件的清單，將所需要的文件收集在一起，就是技術(shù)文件了。CE技術(shù)文件的清單編號1產(chǎn)品介紹 文件名稱 備注 產(chǎn)品型號，代碼，組件或附件，產(chǎn)品預(yù)期用途，基本原理，以前認(rèn)證情況（FDA認(rèn)證或國認(rèn)證）,產(chǎn)品word分類按IVDES，符合性認(rèn)證途徑選擇等。質(zhì)量手冊產(chǎn)品主文檔該產(chǎn)品的設(shè)計(jì)所產(chǎn)生的文檔，按ISO13485:2003的要素7.3要求。如適用協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)EN 591: 2001 Instructions for use in vitro diagnosticinstruments for

14、professional useEN 592: 2002 Instructions for use for in vitro diagnosticinstruments for self-testing 2 3 4 5質(zhì)量管理體系文件 設(shè)計(jì)文檔 人源性組織或物質(zhì)來源說明使用說明書67根本要求檢查表風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告詳見下文協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)ISO14971: 2000 Medical devices - Application of riskmanagement to medical devicesEN 13641： 2002 Elimination or reduction of risk ofinfect

15、ion related to in vitro diagnostic reagents 8910滅菌過程控制程序、滅菌確認(rèn)報(bào)告臨床資料性能檢測報(bào)告11包裝、標(biāo)簽樣本如適用List A 的產(chǎn)品按按CTSmon technical specifications for in vitro-diagnostic medical devices要求進(jìn)展檢測，其他類的 IVD 按標(biāo)準(zhǔn) EN13612: 2002 Performance evaluation of in vitro diagnostic medical devices或相對應(yīng)的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展檢測協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)EN980: 1996 Graphica

16、l symbols for use in the labelingof medical devicesEN 375: 2001Information supplied by the manufacturerwith in vitro diagnostic reagents for professional use、EN 376: 2002 Information supplied by the manufacturerwith in vitro diagnostic reagents for self-testing12穩(wěn)定性測試報(bào)告符合性聲明與歐盟授權(quán)代表協(xié)議 13 14 按 EN 1364

17、0: 2002 Stability testing of in vitro diag nostic medical devices的要求進(jìn)展試驗(yàn)Edited by Stephen Ling. Any question, please contact me via email: infocefd a.根本要求檢查表技術(shù)文件的核心是證明符合根本要求的資料。根據(jù)IVDD第5章的描述，通過符合協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)可被認(rèn)為符合根本要求。然而實(shí)際上不可能所有醫(yī)療器械都有協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。因此如果沒有協(xié) 調(diào)標(biāo)準(zhǔn),如此應(yīng)采用其他國際標(biāo)準(zhǔn)組織如ISO, IEC, DIN, ANSI, AMI和ASTM勺標(biāo)準(zhǔn)。制造商也可以采用技術(shù)上

18、認(rèn)可的方法來證明符合根本要求。但千萬小心采用機(jī)理解釋而不是已有的 標(biāo)準(zhǔn)將會導(dǎo)致更為詳細(xì)的檢查，認(rèn)證可能花費(fèi)更多的時(shí)間。文件化證明符合根本要求的方法是采用根本要求檢查表，系統(tǒng)地列出每項(xiàng)根本要求以與 所選擇的證明符合該要求的方法。這樣一份檢查表可減少制造商，公告機(jī)構(gòu)和主管當(dāng)局的負(fù)擔(dān)。在IVD指令的附錄I ,規(guī)定了銷往歐洲的體外診斷醫(yī)療器材應(yīng)具備的最低質(zhì)量要求，共 有13項(xiàng)根本要求，其中前5項(xiàng)為通用要求，對所有產(chǎn)品都適用。 后8項(xiàng)為專用要求，應(yīng)根 據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，判斷是否適用，如不適用也需說明理由。填寫根本要求檢查表的根本步驟是： 首先判斷每一條款對您的產(chǎn)品是否適用，如適用的話是否有適用的歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)

19、或國際標(biāo) 準(zhǔn)，并提供充分的證據(jù)證明已滿足了該條款的要求。（如產(chǎn)品檢測報(bào)告，臨床資料報(bào)告，風(fēng)險(xiǎn) 分析報(bào)告等）。下表是局部與IVDD指令相關(guān)的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)：StandardEN 375: 2001EN 376: 2002EN 591: 2001EN 592: 2002 Titles Publication OJ Information supplied by the manufacturer with in vitro C 182 of 2002-07-31 diagnostic reagents for professional use Infor mation supplied by the ma

20、nufacturer with in vitro C 182 of 2002-07-31 diagnostic reagents for self-testing Instructions for use in vitro diagnostic instruments for C 182 of 2002-07-31 professional use Instructions for use for in vitro diagn ostic instruments C 182 of 2002-07-31for self-testingEN 928: 1995 In vitro diagnosti

21、c systems- Guidance on the C 227 of 1999-08-10application of EN 29001 and EN 46001 and ofEN 29002 and EN 46002 for in vitro diagnosticmedical devicesEN 980: 1996/ A2:2001Graphical symbols for use in the labelling of medical C 182 of 2002-07-31devicesEN 1658: 1996 Requirements for marking of in vitro

22、 diagnostic C 227 of 199908-10instrumentsEN 12286: 1998/ In vitro diagnostic medical devices- Measurement of C 319of 2001-11-14 A1:2000 quantities in samples of biological origin-Presentation of reference measurement proceduresEN 12287: 1999 In vitro diagnostic medical devices- Measurement of C 293

23、of 2000-10-14quantities in samples of biological origin- of reference materialsIn vitro diagnostic medical devices- Culture media C 182 of 2002-07-31for microbiology Performance criteria for culturemediaGeneral requirements for in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-12-17devices for self-testing

24、EN 12322: 1999/ A1:2001 EN 13532: 2002Edited by Stephen Ling. Any question, please contact me via email: infocefd a.EN 13612: 2002EN 13640: 2002EN 13641: 2002EN 13975:2003 Performance evaluation of in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-12-17 devices Stability testing of in vitro diagnostic medic

25、al devicesC 314 of 2002-12-17 Elimination or reduction of risk of infection related to C 314 of 2002-12-17 in vitro diagnostic reagents Sampling procedures used for acceptanc e testing of C 280 of 2003-11-21in vitro diagnostic medical devices - StatisticalaspectsMedical devices - Application of risk

26、 management to C 182 of 2002-07-312000medical devices (ISO 14971:2000)In vitro diagnostic medical devices - Measurement of C 280 of 2003-11-21quantities in biological samples - Metrologicaltraceability of values for catalytic concentration ofenzymes assigned to calibrators and controlmaterials (ISO

27、18153:2003)Safety requirements for electrical equipment formeasurement, control, and laboratory use - Part 2101: Particular requirements for in vitro diagnostic(IVD) medical equipmentReference document:IEC 61010-2-101:2002 (Modified) EN ISO 14971: EN ISO 18153:2003 EN 61010-2-1 01: 2002第五步選擇適宜的公告機(jī)構(gòu)公

28、告機(jī)構(gòu)是一個(gè)由歐盟某個(gè)成員國的主管當(dāng)局指定的測試、審核和認(rèn)證機(jī)構(gòu)，它可從事 IVDD的附錄中所描述的一種或多種符合性評價(jià)程序。公告機(jī)構(gòu)必須位于歐盟的某個(gè)成員國。選擇公告機(jī)構(gòu)是制造商面臨的極其關(guān)鍵的問題之一。為了能夠有效地工作應(yīng)和公告機(jī)構(gòu) 建立長期和密切的聯(lián)系，應(yīng)對非常慎重地選擇公告機(jī)構(gòu)。目前，有多家公告機(jī)構(gòu)在國的代表處開展此方面業(yè)務(wù)，一般來說，制造商在選擇公告機(jī)構(gòu)的時(shí)候，應(yīng)考慮如下因素。第一，公 告機(jī)構(gòu)被歐盟授權(quán)的IVDD認(rèn)證圍、被授權(quán)的可進(jìn)展的符合性評價(jià)程序，如某些公告機(jī)構(gòu)沒有 List A產(chǎn)品的認(rèn)證資格。第二，公告機(jī)構(gòu)本地的審核員資源。如果公告機(jī)構(gòu)在國沒有具有IVDDIT核資格的審核員，必然會造成制造商與公告機(jī)構(gòu)的溝通不便，費(fèi)用也將成倍增加。制造商選擇好適宜的公告機(jī)構(gòu)后，公告機(jī)構(gòu)將對制造商進(jìn)展文件審核和現(xiàn)場審核，根據(jù) 審核發(fā)現(xiàn)，決定是否頒發(fā) CE證書。其中List A、List B和自我檢測的IVD產(chǎn)品需要公告機(jī) 構(gòu)審核發(fā)證，CE Mark的后面或下面必需標(biāo)上該機(jī)構(gòu)的代碼，如該CE標(biāo)志中的0843就是UL-UK這個(gè)公告機(jī)構(gòu)的代碼。第六步獲得 CE證書與注冊制造商在獲得公告機(jī)構(gòu)的CE證書后，