酒石酸布托啡諾的研究進(jìn)展

1、酒石酸布托啡諾的研究進(jìn)展 摘要 酒石酸布托啡諾已有較普遍地應(yīng)用和較深入地研究。酒石酸布托啡諾屬于混合型阿片受體激動(dòng)-拮抗藥，主要激動(dòng)和受體，拮抗受體。該藥能有效地減輕中度及重度疼痛，同時(shí)具有鎮(zhèn)靜作用很少出現(xiàn)欣快及不愉快的感覺。布托啡諾止痛起效快，且持續(xù)時(shí)間和止痛效果雖劑量增加?？伸o脈注射，肌肉注射和經(jīng)鼻粘膜給藥。 關(guān)鍵詞 布托啡諾；鎮(zhèn)痛；疼痛Advances studies of Butorphanol tartrateAbstract Butorphanol tartrate has already been applied widely and more studied. Butorpha

2、nol tartrate is a mixed opioid agonist/antagonist.It is an effective analgesic used for the relief of moderate to severe pain and the sedation profiles with rare euphoria or discomfortable sense.Butorphanol was administered,analgesia of rapid onset was seen with increasing duration and effectiveness

3、 observed with increasing does. Butorphanol tartrate is usually given through the way of intravascular injection or intranasal admission. Key words Butorphanol;Analgesia;Pain1 概述 臨床上阿片受體激動(dòng)劑有良好的鎮(zhèn)痛效果，但在實(shí)際應(yīng)用中的副作用一直困擾臨床大夫。阿片受體激動(dòng)劑臨床較常見的并發(fā)癥是皮膚瘙癢（20%-93%）和尿潴留，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是延遲性呼吸抑制。因此臨床期待能有良好鎮(zhèn)痛的同時(shí)毒副作用又較小的鎮(zhèn)痛藥物酒石酸布

4、托啡諾，化學(xué)名為左旋-17環(huán)丁甲基-3,14-二羥基嗎啡喃D-酒石酸鹽。酒石酸布托啡諾主要激動(dòng)受體，在鎮(zhèn)痛的同時(shí)具有良好的鎮(zhèn)靜作用，很少產(chǎn)生耐受性。由于對受體的部分拮抗作用，使用中無欣快感，因此臨床上基本不產(chǎn)生藥物依賴。酒石酸布托啡諾對受體幾乎無活性，不抑制肌體免疫力，同時(shí)臨床無煩躁不安、焦慮等不適感。 鎮(zhèn)痛效價(jià)是嗎啡的5-8倍，派替啶的40倍，呼吸抑制僅為嗎啡的1/5。酒石酸布托啡諾能穿透血腦屏障、胎盤屏障，并進(jìn)入乳汁，主要在肝臟被代謝，代謝產(chǎn)物是羥化布托啡諾。代謝產(chǎn)物大多數(shù)（70-80%）通過尿排泄，少量由膽汁從糞便排泄。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：布托啡諾肌內(nèi)注射后快速、完全吸收。鼻腔噴霧用藥生

5、物利用度是60%70%，鼻炎患者不影響生物利用度。代謝產(chǎn)物大多數(shù)（70-80%）通過尿排泄，少量由膽汁從糞便排泄。布托啡諾給藥途徑影響止痛效果，肌肉注射10-15分鐘內(nèi)起效，30分鐘達(dá)血藥峰值，作用持續(xù)3-4小時(shí)；鼻噴給藥1mg，5-10分鐘起效，較嗎啡和派替啶快，30-60分鐘達(dá)血藥濃度高峰，作用時(shí)間4-6小時(shí)，與嗎啡相當(dāng)。另外，還可通過靜脈給藥，硬膜外給藥1及臂叢給藥2 。2 布托啡諾的藥理作用及用法用量布托啡諾鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，可用于麻醉前給藥。其增加肺動(dòng)脈壓、肺脈管阻力、左心室末期舒張壓和系統(tǒng)動(dòng)脈壓；也增加心臟的負(fù)荷，不適用于與急性心肌梗塞有關(guān)的疼痛。酒石酸布托啡諾全球廣泛臨床驗(yàn)證的高效、

6、安全鎮(zhèn)痛藥物。MEDLINE文獻(xiàn)檢索顯示，全球960余篇公開發(fā)表的研究證實(shí)，布托啡諾由于幾無呼吸抑制、無欣快感軀體依賴潛力極低、無瘙癢、更低的消化道反應(yīng)，而廣泛用于各類手術(shù)后自控鎮(zhèn)痛、復(fù)合麻醉用藥、分娩鎮(zhèn)痛、門急癥手術(shù)鎮(zhèn)痛、口腔科手術(shù)鎮(zhèn)痛 控制嗎啡等引起的瘙癢、緩解麻醉后寒戰(zhàn)（PS）、腎絞痛治療、腫瘤鎮(zhèn)痛、偏頭痛治療。酒石酸布托啡諾注射劑的常規(guī)用法：(1)復(fù)合麻醉：術(shù)前12MG，術(shù)中3-4MG,術(shù)后PCA，鎮(zhèn)痛泵中一般6-10MG100ML,生理鹽水鎮(zhèn)痛泵中一般6-10MG;(2)肌內(nèi)注射:成年人2mg，每3-4小時(shí)注射1次，根據(jù)疼痛嚴(yán)重程度，劑量范圍1-4mg。兒童的劑量尚未確定, 412歲

7、兒童用0.01-0.02mg/kg術(shù)后止痛可維持5小時(shí)。2.1 鎮(zhèn)痛作用布托啡諾的作用和噴他佐辛相似，其激動(dòng)強(qiáng)度約為噴他佐辛的20倍。而拮抗強(qiáng)度約為其10-30倍。由于對受體的親和力底，很少產(chǎn)生煩躁不安等不適感。其鎮(zhèn)痛效價(jià)約為嗎啡的5-8倍。哌替啶的30-40倍，其作用持續(xù)時(shí)間與嗎啡相似3.4，肌肉注射2mg可維持鎮(zhèn)痛3-4小時(shí)。布托啡諾1-2mg的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度相當(dāng)于芬太尼50-100g5。采取經(jīng)鼻給藥方式，不僅給藥方便，起效迅速，也提高藥物的生物利用度。經(jīng)鼻給藥的劑量為1-2mg，以噴霧法經(jīng)一個(gè)鼻孔給1mg；嚴(yán)重疼痛時(shí)再經(jīng)另一個(gè)鼻孔給1mg。其鎮(zhèn)痛效果與肌肉注射哌替啶相比，無明顯差異，一般以不超

8、過三天為宜，以免鼻粘膜受刺激而充血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，聯(lián)合應(yīng)用鈣通道阻滯劑（尼卡地坪、維拉帕米）或硫酸鎂能加強(qiáng)布托啡諾的鎮(zhèn)痛作用6。靜脈給予布托啡諾后，鎮(zhèn)痛效應(yīng)存在性別差異，對男性的效果大于女性7。2.2 鎮(zhèn)靜作用布托啡諾主要激動(dòng)受體，在鎮(zhèn)痛的同時(shí)具有良好的鎮(zhèn)靜作用，很少產(chǎn)生耐受性。有資料顯示4.8mg布托啡諾同12mg地西泮的鎮(zhèn)靜效應(yīng)相當(dāng)。在 Ed win8的研究中，肌肉注射2 mg 的布托啡諾，78%的病人在90分鐘內(nèi)呈現(xiàn)中度到深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)。2.3 抗驚厥作用 布托啡諾有著抗驚厥作用，其可能機(jī)制與獨(dú)立作用于不同阿片受體亞型有關(guān)或者與GABA和NMDA受體的相互作用有關(guān)9 。3 布托啡諾的臨床應(yīng)

9、用3.1偏頭痛和嚴(yán)重頭痛 治療頻繁偏頭痛的主要目的包括減少疼痛的發(fā)作。其方法有預(yù)防用藥，飲食改變，生活方式改變，避免應(yīng)激等。不經(jīng)常的偏頭痛和頭痛發(fā)作，用以上提到的治療方法無法控制時(shí)，通常經(jīng)過預(yù)防用藥和行為技術(shù)例如生物反饋就能得到控制。157個(gè)病人完成了這個(gè)研究。病人年齡在21歲和63歲之間。有偏頭痛發(fā)作每月2次到8次。全身健康狀態(tài)好。病人若近期有藥物依賴史，或者精神病史，或嚴(yán)重的身體疾病，或懷孕，或鼻腔道有阻塞性異常，將被排除在入選者外。本研究要求病人1周內(nèi)不使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，4天內(nèi)不使用麥角堿，6小時(shí)內(nèi)不使用止痛藥。允許給予偏頭痛預(yù)防性用藥。病人按設(shè)計(jì)的隨機(jī)表，以2:1的比率，隨機(jī)分到試驗(yàn)組

10、或安慰組，實(shí)施雙盲對照。試驗(yàn)藥為含有1噴1mg的布托啡諾（0.1ml）的氯化鈉氣霧液，PH值接近5。安慰劑為不含布托啡諾的相同溶劑。試驗(yàn)組病人107人和安慰劑組病人50人接受了研究用藥按以上定義得出的治療成功的所在的時(shí)間段。到40小時(shí)，布托啡諾組80%的病人治療成功，安慰劑組為38%。其中布托啡諾組的80%中一半以上的病人在首次給藥后1小時(shí)內(nèi)達(dá)到效果（布托啡諾組47%的病人，安慰劑組16%的病人），而且布托啡諾組幾乎所有的病人在6小時(shí)內(nèi)就達(dá)到治療成功（布托啡諾組71%的病人，安慰劑組30%的病人）。兩組間在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05,卡方檢驗(yàn)）。副作用也是很明顯的。跟安

11、慰劑組相比，布托啡諾最常見的副作用是頭暈（58%比4%），惡心和或嘔吐（38%比18%），嗜睡（29%比0%）。副作用和藥物劑量及體重?zé)o明顯關(guān)系。3.2 臂叢給藥用于術(shù)后鎮(zhèn)痛 Chu cc等10研究發(fā)現(xiàn)布托啡諾用于術(shù)后鎮(zhèn)痛安全有效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。 Viel和其同仁們11 發(fā)現(xiàn)通過鎖骨上通路行臂叢阻滯，注入丁丙諾啡叔丁啡3g/kg能有效控制上肢手術(shù)后的疼痛。建議靜脈用布托啡諾劑量為0.5-2.0 mg 每3-4 h,而常見丁丙諾啡叔丁啡建議的靜脈劑量為每6 h 0.3 mg12 2 mg布托啡諾被認(rèn)為與0.3 mg丁丙諾啡叔丁啡等價(jià)。在人體中關(guān)節(jié)內(nèi)地劑量的嗎啡13,14可通過激活關(guān)節(jié)的外周

12、阿片受體而緩解術(shù)后疼痛15-17。我們并未給布托啡諾初始的大劑量，而是選擇持續(xù)注入布托啡諾每天2 mg。 由于追加止痛藥的量和需要追加的患者數(shù)兩組間并無明顯差異，因此我們認(rèn)為追加的止痛藥在兩組間的效果是相同的。 我們發(fā)現(xiàn)布托啡諾連續(xù)臂叢局部給藥的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于連續(xù)全身靜脈給藥。Viel和其同仁們11發(fā)現(xiàn)，與嗎啡相比，臂叢的鎖骨上入路用丁丙諾啡叔丁啡進(jìn)行阻滯可顯著延長緩解術(shù)后疼痛的時(shí)間。布托啡諾的副作用包括呼吸抑制，嗜睡，無力，出汗，漂浮感和惡心18,19。在本研究中，由于布托啡諾注入量較低，并未發(fā)生大的并發(fā)癥，如呼吸抑制等。惡心，嘔吐和輕度嗜睡在兩組受試者中均有發(fā)生，但發(fā)生率無顯著差異。3.3

13、門診外科中兒童鼓膜切開術(shù)和安置同等化導(dǎo)管的術(shù)后鎮(zhèn)痛 120名接受兩側(cè)鼓膜切開術(shù)的兒童，采用預(yù)期法，隨機(jī)法和視覺觀測研究。病人隨機(jī)分為4組：第一組口服撲熱息痛10毫克/千克，第二組口服10毫克/千克的撲熱息痛和1毫克/千克的可待因。第三組麻醉誘導(dǎo)后立即鼻腔給布托啡諾25微克/千克，第四組麻醉誘導(dǎo)后立即給1毫克/千克的痛力克。所有兒童在外科手術(shù)前口服0.6毫克/千克的米達(dá)唑侖。在實(shí)行鎮(zhèn)痛療法后，一位護(hù)士要采用4度測量法來評估麻醉誘導(dǎo)期和重癥監(jiān)護(hù)病房期的兒童的行為舉止。在評估兒童疼痛強(qiáng)度5分鐘后通過利用10度客觀疼痛標(biāo)準(zhǔn)來評定鎮(zhèn)痛效果。重癥監(jiān)護(hù)病房的鎮(zhèn)痛療法適用者是客觀疼痛強(qiáng)度大于或等于4的，或者是

14、行為度大于或等于3的。數(shù)據(jù)顯示痛力克對于外科病人來說是一種很好的鎮(zhèn)痛劑。第一次使用鎮(zhèn)痛劑作用時(shí)間最長的是痛力克組，而且沒有伴隨的術(shù)后惡心和嘔吐。對這些外科手術(shù)來說是用痛力克是最好的鎮(zhèn)痛療法。意義：我們比較了做鼓膜切開術(shù)的兒童在壓力同等化導(dǎo)管安置后鎮(zhèn)痛治療的4種藥物，實(shí)驗(yàn)證明與撲熱息痛和可待因組及撲熱息痛單藥組相比，痛力克和布托啡諾鎮(zhèn)痛效果更好，接受痛力克和布托啡諾的兒童在術(shù)后24h內(nèi)嘔吐發(fā)生率更低。3.4 產(chǎn)程中硬膜外給布托啡諾可以增強(qiáng)利多卡因的感官麻醉為了研究硬膜外給布托啡諾聯(lián)合利多卡因的安全性和療效，我們對50位處于陣痛和分娩期的健康婦女進(jìn)行試驗(yàn)。所有病人接受實(shí)驗(yàn)劑量的3毫升1.5%的利多

15、卡因和1:2000000的腎上腺素。采用雙盲隨機(jī)法,病人接受2種硬膜外注射之一,用量為7毫升:1組接受1.5%的利多卡因加1毫克布托啡諾加1:300000的腎上腺素。2組接受1.5%的利多卡因加1:300000的腎上腺素。每組25位病人.研究在redosing時(shí)結(jié)束。所有后來的硬膜外注射按以下劑量：0.25%的布比卡因，然后持續(xù)滴注0.125%的布比卡因。一組的麻醉持續(xù)時(shí)間明顯比2組強(qiáng)，P0.01, 124 +/- 8 minutes versus 99 +/- 6 minutes (mean +/- SEM)。各組在第1、2 產(chǎn)程的持續(xù)時(shí)間上，分娩方式上或新生兒出生上沒有差別。2組在臍帶酸度

16、基數(shù)和神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性上沒有顯著差別。作者因此評論說,在分娩過程硬膜外注射利多卡因時(shí)小劑量添加布托啡諾是有效和安全的。3.5 臨產(chǎn)期伴隨硬膜外麻醉的戰(zhàn)栗可用布托啡諾緩解研究目的：確定布托啡諾緩解硬膜外注射2%的利多卡因后產(chǎn)生的戰(zhàn)栗癥狀的療效。設(shè)計(jì)：雙盲隨機(jī)法。組織：大學(xué)附屬醫(yī)院陣痛和分娩科的住院病人。病人：61名待產(chǎn)的健康病人。對照：利多卡因硬膜外麻醉伴隨的持續(xù)戰(zhàn)栗的病人分別給與生理鹽水和1毫克布托啡諾。給藥后對病人進(jìn)行20分鐘的觀測。檢測方法和主要結(jié)果:接受硬膜外注射布托啡諾的病人中大約81%的戰(zhàn)栗癥狀在12.9+/-3.8分中內(nèi)消失，而對照組病人在接受硬膜外生理鹽水注射后只有3%戰(zhàn)栗消失，P

17、0.01。硬膜外注射布托啡諾沒有引起鎮(zhèn)靜和嬰兒心率變化。結(jié)論：硬膜外注射布托啡諾能有效治療伴隨硬膜外注射利多卡因的戰(zhàn)栗癥狀。硬膜外給阿片類促效劑已經(jīng)被報(bào)道對治療戰(zhàn)栗。研究證明阿片類半活性物質(zhì)對治療癲癇有效。3.6門診手術(shù)麻醉Cook20 應(yīng)用酒石酸布托啡諾靜脈滴注作為整形外科局部麻醉輔助用鎮(zhèn)痛藥或平衡麻醉,認(rèn)為布托啡諾非常適用于門診局麻手術(shù)患者。布托啡諾作為阿片受體激動(dòng)-拮抗劑, 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng), 鎮(zhèn)靜效果好。靜脈注射后起效時(shí)間大約為1 min , 1015 min達(dá)高峰, 達(dá)峰后作用迅速消退。與其它的鎮(zhèn)靜催眠藥相比, 呼吸抑制等副作用發(fā)生率較低。大部分的臨床研究表明, 該藥在鎮(zhèn)靜作用消失后仍在很

18、長一段時(shí)間內(nèi)保持輕度的鎮(zhèn)痛效果21 。Pappas 等22也有同樣的發(fā)現(xiàn)。對于門診局麻鎮(zhèn)痛手術(shù)來說，靜脈滴注酒石酸布托啡諾是一種理想有效的鎮(zhèn)痛方法。其起效迅速, 恢復(fù)快, 可控性強(qiáng), 安全范圍譜廣, 且患者依從性高。與以往應(yīng)用大劑量的地西泮相比, 酒石酸布托啡諾可顯著提高患者離開手術(shù)室的情緒穩(wěn)定性及精神警覺狀態(tài), 而且這種改善主要體現(xiàn)在麻醉恢復(fù)時(shí)間明顯縮短。3.7 腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)陳淑萍等23發(fā)現(xiàn)，使用布托啡諾的患者實(shí)施氣腹后，平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)變化明顯小于芬太尼對照組，提示布托啡諾作用于阿片受體，能達(dá)到一定的麻醉深度，并在一定程度上抑制氣腹引起的應(yīng)激反應(yīng)。在蘇醒期觀察

19、也發(fā)現(xiàn)，布托啡諾組患者在拔管時(shí)MAP、HR平穩(wěn)，清醒時(shí)間及拔管的時(shí)間與對照組相比并不延長，說明腹腔鏡術(shù)中應(yīng)用一定劑量的布托啡諾還能抑制拔管時(shí)的反應(yīng)，而不影響患者蘇醒。蘇醒后2h疼痛評分在布托啡諾組與對照組間也有顯著的差異，說明術(shù)中應(yīng)用布托啡諾能起到術(shù)后鎮(zhèn)痛的作用，可能因?yàn)椴纪蟹戎Z為中效阿片藥物，持續(xù)時(shí)間4h左右，而LC手術(shù)創(chuàng)傷較小，時(shí)間短，術(shù)中良好的鎮(zhèn)痛抑制了神經(jīng)中樞敏化的形成，使術(shù)后疼痛明顯減輕。4 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)常見的是惡心、頭暈、出汗和呼吸抑制。呼吸抑制是等效鎮(zhèn)痛劑量嗎啡的1/5，且不隨給藥的增加而加深。成年人用4mg布托啡諾出現(xiàn)呼吸抑制封頂效應(yīng)，納洛酮能對抗布托啡諾的呼吸抑

20、制作用。在動(dòng)物和少數(shù)自愿受試者的研究表明布托啡諾的濫用潛力較低。接受大劑量布托啡諾若干周的患者突然停藥，戒斷癥狀，但不出現(xiàn)尋藥行為。 布托啡諾使用中的一些主要禁忌癥與注意事項(xiàng)是：(1)因阿片的拮抗特征，本品不宜用于依賴那可汀的患者；(2)年齡小于18歲患者有效性和安全性還未證實(shí)；(3)對本品或本品中其它成分過敏者禁用；(4)哺乳期婦女靜脈給予布托啡諾注射液時(shí)，在乳汁中進(jìn)行布托啡諾的檢測表明，有少量布托啡諾臨床上可能對嬰兒無關(guān)緊要；(5)母體每天使用4次，每次2mg，乳汁排泄時(shí)有4µg/L）。(6)對有心肌梗塞、心室功能障礙、冠狀動(dòng)脈功能不全的患者慎用。發(fā)生高血壓時(shí)，應(yīng)立即停藥。 (7

21、)有肝、腎損害的病人應(yīng)減量用藥。(8)酒石酸布托啡諾僅在沒有阿片耐受和身體依賴的患者應(yīng)用。5 總結(jié)綜上所述，布托啡諾是一個(gè)全新阿片受體激動(dòng)拮抗劑。它主要通過激動(dòng)受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，效價(jià)是嗎啡的58倍。對受體部分拮抗，其對呼吸抑制為嗎啡的1/5，消化道反應(yīng)極低。并且其對受體部分拮抗，無欣快感，軀體依賴潛力極低。臨床療效較好且不良反應(yīng)較少。布托啡諾在臨床上具有較好的發(fā)展前景。參考文獻(xiàn)1 Abboud TK,Moore M,Zhu J,et al.Epdural butorphanol or morphine for the relief of post- Cesarean section.Pain,

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