副腫瘤綜合征

1、副腫瘤綜合征概述副月中瘤綜合征paraneoplastic syndrome是發(fā)生在某些惡性月中瘤患者體內(nèi)， 在未出現(xiàn)月中瘤轉(zhuǎn)移的情況下即已產(chǎn)生能影響遠(yuǎn)隔自身器官功能障礙而引起的疾 病。它并不是由月中瘤直接侵犯該組織或器官而產(chǎn)生的一組病癥。副月中瘤綜合征可影響到體內(nèi)的許多組織和器官，造成相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、皮疹、內(nèi)分泌 功能紊亂等。影響的遠(yuǎn)隔自身器官如在神經(jīng)系統(tǒng)那么稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副月中瘤綜合 ffi(neurologic paraneoplastic syndrome)如肌病、神經(jīng)肌肉接頭病、神經(jīng)根病變、 周圍神經(jīng)病變、脊髓以及大腦的病變等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副月中瘤綜合征的發(fā)生率比 擬低，較

2、轉(zhuǎn)移瘤少見1-2%。但由此綜合征所造成的損害，而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn) 要較月中瘤本身更早，并更為嚴(yán)重，因而，在臨床上需要對此有高度的重視，這對 惡性月中瘤的早期診斷也具有重要的意義。早在1888年，Oppenheim描述了 1例惡性月中瘤合并周圍神經(jīng)病的病例。止匕 年他又描述了 1例淋巴肉瘤合并球麻痹，認(rèn)為是第一例中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔效 應(yīng)。Auche1890年報(bào)道了胃、胰腺、子宮的惡性月中瘤合并周圍神經(jīng)病。Guichara1956年提出了副月中瘤綜合征這一名詞。從此后在國內(nèi)、外陸續(xù)有許多文獻(xiàn)報(bào)道副月中瘤的各種不同的臨床類型。神經(jīng)系統(tǒng)副月中瘤綜合征可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，因此，在臨床上會(huì)有許多種神經(jīng)

3、系統(tǒng)副月中瘤綜合征的臨床表現(xiàn)。它可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生彌漫性灰 質(zhì)腦病、小腦變性、癌性脊髓病及邊緣系統(tǒng)腦炎等，可以累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生 多發(fā)性神經(jīng)病、復(fù)合性單神經(jīng)炎以及累及神經(jīng)肌肉接頭而產(chǎn)生重癥肌無力、Lambert-Eaton肌無力綜合征、神經(jīng)性肌強(qiáng)直及皮肌炎/多發(fā)性肌炎等。副月中瘤綜合征可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉中的某一構(gòu)造如小腦的蒲肯野氏細(xì)胞，肌肉的膽堿能突觸出現(xiàn)單一的臨床表現(xiàn)，前者表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，后者為肌無力 綜合癥。有時(shí)臨床表現(xiàn)為一單獨(dú)的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但是其病理改變卻比擬廣泛， 不過仍以其中一個(gè)構(gòu)造損害的病癥為主要突出的表現(xiàn)。病因和發(fā)病機(jī)制副月中瘤綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制目前并不

4、十分清楚。以前普遍認(rèn)為可能由于癌月中分泌某些直接損害神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì),如分泌激素樣物質(zhì)hormone-likesubstanceS和細(xì)胞因子cytokine©。月中瘤產(chǎn)生的激素樣物質(zhì)可引起高鈣血癥、 無力以及行為異常。月中瘤產(chǎn)生的異位 ACTH造成的Cushing' s Syndrome和行為 異常。白細(xì)胞介素-1和月中瘤壞死因子可造成肌肉萎縮和無力。目前認(rèn)為免疫因素肯定是十分重要的發(fā)病因素之一。月中瘤抗原引起對月中瘤本 身的抗原抗體反響，產(chǎn)生大量的抗體。這種抗體可以與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的某些類似抗 原性的成分發(fā)生穿插性免疫反響，這種穿插性免疫反響既抑制月中瘤的生長，使月中瘤變小或生長

5、緩慢，但也損害了神經(jīng)系統(tǒng)，造成神經(jīng)功能障礙。如Lambert-Eaton 肌無力綜合征的患者中大約有2/3的患者同時(shí)合并有小細(xì)胞性肺癌，因月中瘤產(chǎn)生 的特異性免疫球蛋白IgG與小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鈣通道，以及與膽堿能突觸處的 鈣通道均能產(chǎn)生免疫反響。故在膽堿能突觸處的IgG與鈣通道的反響，阻止了動(dòng) 作電位到達(dá)突觸時(shí)的鈣內(nèi)流，使乙酰膽堿釋放減少，產(chǎn)生肌無力病癥群。血漿置 換后Lambert-Eaton肌無力綜合征患者血清中的IgG被去除，患者病癥得以恢復(fù)。 此血漿直接接種于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也可造成肌無力。副月中瘤綜合征患者血清和腦脊液中可發(fā)現(xiàn)某些抗體，這些抗體與癌月中或損害 的神經(jīng)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查到這種抗體

6、可提示某種月中瘤的存在。如 抗Yo抗體anti-Yo-antibody與副癌性小腦變性和某些婦科癌月中有關(guān)?？笻u抗體anti-Hu-antibody與副癌性感覺性神經(jīng)元病、腦脊髓炎和小細(xì)胞性肺癌有關(guān)。另外，在某些神經(jīng)生化的研究中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)組織中的某些蛋白質(zhì)與腫瘤組織 的抗原具有同源性。如感覺神經(jīng)元病或腦脊髓炎抗原與果蠅生長抗原同源，重癥肌無力相關(guān)基因與鈣通道的B亞基同源。然而，許多發(fā)生副腫瘤綜合癥的癌月中并 不都產(chǎn)生抗體，故許多癌月中的免疫反響是如何發(fā)生的等問題目前尚不十分清楚。第一節(jié) 副月中瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害副月中瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)主要取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所受 累的部

7、位。受累的部位有大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等，其臨床表 現(xiàn)各有特點(diǎn)。一、彌漫性灰質(zhì)腦病(diffused polio-encephalopathy)常見于支氣管肺癌、何杰金氏病等，據(jù)統(tǒng)計(jì)有大約40%的癌癥晚期患者出現(xiàn) 精神病癥，其中一局部可能是由癌月中轉(zhuǎn)移至腦部所致，但絕大局部屬于此類。臨床表現(xiàn)：患者以癡呆為表現(xiàn)形式。開場時(shí)，患者出現(xiàn)近記憶力減退、情緒 不穩(wěn)、抑郁、焦慮、易沖動(dòng)，病癥呈進(jìn)展性加重，逐漸開展成癡呆。 病程為520 個(gè)月，一般不超過2年。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)患者腦脊液中細(xì)胞及蛋白的含量可輕度增高。 細(xì)胞學(xué)檢查沒 有轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。病理檢查發(fā)現(xiàn)患者病變主要在大腦皮質(zhì)， 特別是在

8、灰質(zhì)存 在有廣泛的神經(jīng)元脫失。 此外，在大腦皮質(zhì)的血管周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤。二、副月中瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎paraneoplastic limbic encephalitis在一些月中瘤如肺癌、卵巢癌等可以出現(xiàn)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 灰質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)炎性和神經(jīng)退行性變。當(dāng)邊緣系統(tǒng)主要受累時(shí)，臨床上表現(xiàn)為遺忘綜合征。其病因目前尚不清楚，但在其他的副月中瘤神經(jīng)綜合征中發(fā)現(xiàn)有抗神經(jīng)元 自身抗體參與。副月中瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征的臨床表現(xiàn)可以是靜止的， 進(jìn)展的 或反復(fù)發(fā)作的表現(xiàn)形式?；颊叩呐R床表現(xiàn)以近事記憶力損害嚴(yán)重，學(xué)習(xí)新事物能 力的明顯下降為特點(diǎn)。遠(yuǎn)事記憶力損害一般較輕，記錄能力不受影

9、響。虛構(gòu)在某 些病例中可有出現(xiàn)，焦慮和抑郁通常出現(xiàn)在綜合征出現(xiàn)的早期， 幻覺以及局部性 或全身性癲癇發(fā)作可以出現(xiàn)。在許多的病例中，遺忘綜合征呈進(jìn)展性進(jìn)展，直至 開展為癡呆。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)在腦脊液中少量的單核細(xì)胞增多，中等程度的蛋白升高。血清學(xué)檢查有時(shí)可發(fā)現(xiàn)一種針對 神經(jīng)元Ma2蛋白抗體。腦電圖有時(shí)表現(xiàn)為彌漫性 慢波或雙潁葉慢波或棘波存在。MRI在中潁葉、海馬、扣帶回、島葉、以及杏仁 核等構(gòu)造可見到異常的信號影像。副月中瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎最常伴有小細(xì)胞性肺癌的發(fā)生，具綜合征的出現(xiàn)一般 在肺部癌月中發(fā)現(xiàn)之前。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)在大腦皮層出現(xiàn)神經(jīng)元脫失、反響性神經(jīng) 膠質(zhì)增生、小膠質(zhì)細(xì)胞增生以及周圍血管淋巴

10、細(xì)胞呈套狀聚集浸潤。在海馬、扣帶回、梨狀皮層、額下葉、島葉以及杏仁核的灰質(zhì)是最常見的受損部位。副月中瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征常常伴有其它部位的損害的病癥，這取決于所影響的邊緣系統(tǒng)以外神經(jīng)系統(tǒng)部位，如小腦、延髓、錐體束以及周圍神經(jīng)等的損 害。目前還沒有特效的治療，所以對原發(fā)病的治療就尤為重要。由于維生素Bi缺乏所致的Korsakoff綜合征應(yīng)當(dāng)特別重視，因?yàn)榘┌Y患者常 常伴有嚴(yán)重的營養(yǎng)缺乏，應(yīng)用大量的維生素 Bi治療可能改善遺忘綜合征不斷惡化的進(jìn)程三、 副月中瘤性/4月而變性 paraneoplastic cerebellar degenerat ion一些月中瘤的遠(yuǎn)隔病癥常常出現(xiàn)小腦變

11、性，特別是在患有小細(xì)胞性肺癌、卵巢 癌、何杰金氏病以及乳腺癌 的患者中常見。副月中瘤性變性彌漫性的影響小腦的蚓部和半球。具發(fā)病機(jī)制為患者體內(nèi)出現(xiàn) 對其月中瘤細(xì)胞以及小腦 蒲肯野氏細(xì)胞 起穿插反響的抗體。有報(bào)道某些婦科月中瘤合并小腦變性的患者血清和 CSF中存在自身抗體，稱 為抗-Yo抗體?？?Yo抗體為多克隆IgG抗體，在補(bǔ)體的參與下特異性的與小腦 皮質(zhì)中蒲肯野氏細(xì)胞漿內(nèi)的小腦變性相關(guān)抗原CDR發(fā)生免疫反響，同時(shí)也和月中瘤細(xì)胞內(nèi)的CDR其反響。其CDR有兩種，一種的分子量為 34kDa,另一 種的分子量為62kDa。其他月中瘤合并小腦變性的患者體內(nèi)一般無抗-Yo抗體存在， 但僅有一報(bào)道在非何杰

12、金氏淋巴瘤合并小腦變性視出現(xiàn)抗-Yo抗體陽性。在乳腺癌、卵巢癌等無小腦變性存在時(shí)，不出現(xiàn)這種抗體。無月中瘤存在的小腦變性也不 存在這種抗體。因此，如亞急性小腦變性的患者體內(nèi)檢測到抗-Yo抗體提示有婦 科癌月中的存在。在小細(xì)胞肺癌合并副月中瘤綜合癥的患者體內(nèi)可以檢測到抗-Hu抗體。因?yàn)榭?Hu抗體是在腦內(nèi)合成的，此種抗體在CSF中的滴度要較血清中的滴度更高。抗 -Hu抗體特異性較抗-Yo抗體低，因?yàn)榭?Hu抗體除小細(xì)胞肺癌外，尚有神經(jīng)母 細(xì)胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可發(fā)現(xiàn)抗-Hu抗體的存在。另外，在副癌綜合癥 的其他臨床類型中，如腦脊髓炎、邊緣性腦炎、腦干腦炎、脊髓炎、亞急性感覺 性神經(jīng)元病、前

13、角細(xì)胞變性、Lambert-Eaton綜合征等均可出現(xiàn)抗-Hu抗體陽性。 因此，出現(xiàn)抗-Hu抗體時(shí)，尚需對其臨床意義進(jìn)展具體分析。小腦受損的病癥可以出現(xiàn)在月中瘤病癥之前或之后， 并且在數(shù)月內(nèi)呈進(jìn)展性進(jìn) 展。雖然在通常的情況下，小腦受損的病癥呈進(jìn)展性加重的趨勢，但是病程也可 呈穩(wěn)定狀態(tài)，有報(bào)道稱在對原發(fā)月中瘤進(jìn)展治療的情況下， 小腦受損的病癥呈現(xiàn)緩 解。步態(tài)及肢體的共濟(jì)失調(diào)是小腦受損的特征性表現(xiàn)，構(gòu)音障礙在許多病例中存 在。肢體的共濟(jì)失調(diào)可以是不對稱性的，眼球震顫較為少見。副月中瘤損害如累及其他部位的神經(jīng)系統(tǒng)還會(huì)產(chǎn)生語言困難、癡呆、記憶力障礙、錐體束癥或其他神經(jīng)病變?？?浦肯野氏細(xì)胞抗體如抗 Y

14、o抗體卵巢和乳腺月中瘤，或抗Tr抗體何 杰金氏病，抗核抗體如抗 Hu小細(xì)胞肺癌和抗 Ri乳腺癌有時(shí)在血液中 可以被檢測到。CSF中可有中等程度的淋巴細(xì)胞增多以及蛋白的升高。通常情況下，對副月中瘤性小腦變性的診斷在僅有神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)而無原 發(fā)月中瘤的臨床表現(xiàn)情況下非常困難。構(gòu)音障礙和語言困難的反復(fù)出現(xiàn)幫助明確有 酒精中毒或甲狀腺機(jī)能低下所致的小腦損害。單純的上肢共濟(jì)失調(diào)提示不可能為 酒精損害，Wernicke腦病的提示患者可能是由于癌月中導(dǎo)致的營養(yǎng)不良所致。四、副月中瘤性斜視性眼陣攣paraneoplastic opsoclonuJs此病的發(fā)病機(jī)制目前并不清楚，自身免疫機(jī)制起了一定的作用。在

15、局部合并 有乳腺癌的患者血清和腦脊液中存在抗-Ri抗體，雖然此抗體在病中所起的作用 尚不十分清楚，但當(dāng)患者存在副月中瘤性斜視性眼陣攣及小腦性共濟(jì)失調(diào)時(shí)，抗-Ri抗體的存在提示有乳腺癌的潛在可能。有人認(rèn)為本病的損害部位位于腦橋的中央網(wǎng)狀構(gòu)造內(nèi)。由于本病對皮質(zhì)激素的反響良好，推測皮質(zhì)激素可能抑制了抗體介導(dǎo)的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起破壞作用的 自身免疫反響?；蛐拚?、調(diào)節(jié)某些神經(jīng)傳遞功能本病的病理改變與病癥表現(xiàn)并不一致， 有些患者的病理表現(xiàn)并不明顯，但大多數(shù)患者的病理改變?yōu)?小腦的蒲肯野氏細(xì)胞彌漫性脫失，下橄欖核神經(jīng)元脫失， 有的病理資料顯示腦內(nèi)小血管周圍炎性細(xì)胞浸潤，單核細(xì)胞浸潤為主，多發(fā)生在小腦、腦干、軟

16、腦膜等處。本病為一罕見的副月中瘤綜合癥，兒童及成人均可發(fā)病。兒童常伴發(fā)有神經(jīng)母 細(xì)胞瘤；成年人可伴發(fā)多種月中瘤。臨床病癥 眼球不自主、無節(jié)律、無固定方向的 高波幅集合性掃視運(yùn)動(dòng)為主，同時(shí)伴有眨眼動(dòng)作。當(dāng)閉眼或睡眠時(shí)上述運(yùn)動(dòng)仍然 存在；當(dāng)試圖作眼球跟蹤動(dòng)作或固定眼球時(shí)， 上述不自主運(yùn)動(dòng)反而加重。斜視性 眼陣攣可以為單一的病癥出現(xiàn)，也可以作為一特殊病癥與其他的病癥如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、走路不穩(wěn)等一同伴發(fā)出現(xiàn)。兒童的發(fā)病年齡平均為18個(gè)月，女性略多于男性，急性起病多見。患神經(jīng) 母細(xì)胞瘤的患者大約2%發(fā)生斜視性眼陣攣；而在患斜視性眼陣攣的兒童中有 5% 患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤。因此，早期確定斜視性眼陣攣是提

17、示神經(jīng)母細(xì)胞瘤存在的非 常重要的線索。成年患者發(fā)病年齡各異，其病多呈亞急性的，進(jìn)展數(shù)周，也有病 例呈急性起病或緩慢進(jìn)展者。大約20%的成年患者可能患有惡性月中瘤，最常見為 肺癌，其次為乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲狀腺癌或膀胱癌等。成人患者中其病癥常與小腦性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、肌陣攣、眩暈和腦實(shí)質(zhì)病變合并 發(fā)生。CT掃描常無異常發(fā)現(xiàn)，MRI檢查有時(shí)可見腦干部位異常信號。CSF檢查發(fā)現(xiàn)輕度的白細(xì)胞增高和輕度的蛋白含量增高?；颊咴谘搴湍X脊液中可有抗-Yo抗體存在，同時(shí)也有抗-Ri抗體的存在。這種抗體可以對所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神 經(jīng)元的核蛋白起反響，對神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的蛋白不起反響。抗-Ri抗體

18、對人神經(jīng) 元和神經(jīng)核中別離出來的相對分子量為 53kDa61kDa和79kDa84kDa的蛋白發(fā)生特異性反響。此點(diǎn)與抗-Hu抗體不同。抗-Ri抗體具有一定的特異性，非副癌性斜視性眼陣攣患者中不能測出抗-Ri抗體。有時(shí)在少數(shù)月中瘤中也不能測出抗-Ri 抗體，而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。 抗-Ri抗體的存在可以作為斜視性眼陣攣并發(fā)癌月中的 指征，以及指導(dǎo)預(yù)后的指征。因?yàn)榛颊咴谶M(jìn)展月中瘤治療或皮質(zhì)激素治療之后，其臨床病癥以及血液和CSF中的抗體滴度均能同時(shí)好轉(zhuǎn)。切除原發(fā)月中瘤以及應(yīng)用促皮質(zhì)激素ACTH或皮質(zhì)激素可以使臨床病癥好 轉(zhuǎn)，大約半數(shù)以上的患者眼陣攣病癥或其他病癥均可消失。有報(bào)道自然緩解者， 但十分罕見

19、。對癥治療可用氯硝安定。五、副月中瘤性脊髓病由于月中瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)可以出現(xiàn)脊髓的損害。脊髓損害由于其不同的臨床類型，表現(xiàn)形式也不盡一樣。壞死性脊髓病、脊髓炎以及亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病均可 是副月中瘤綜合癥脊髓損害的臨床表現(xiàn)形式。 發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但是普遍的 認(rèn)為仍與自身免疫有關(guān)。（一）壞死性脊髓病此病的原發(fā)腫瘤病無特定的類型，但易發(fā)生在肺癌，其次為淋巴瘤、前列腺 癌、甲狀腺癌、乳腺癌、小腿巨細(xì)胞肉瘤、皮膚麟狀上皮癌以及腎細(xì)胞癌。雖然癌變的種類較多，但在臨床表現(xiàn)上極為相似。病程為亞急性起病，逐漸的開展為 完全性橫貫性脊髓損傷?；颊呤装l(fā)的臨床病癥為 不對稱的雙下肢無力，隨后臨床 病癥可有截癱、大小

20、便失禁，感覺障礙、 但無疼痛發(fā)生。在病程中受損的平面可 不斷的上升，且在數(shù)日或數(shù)周內(nèi)因影響呼吸肌而死亡。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見有受損 的感覺平面，胸段損傷較為常見，可見有四肢軟癱。臨床病癥的出現(xiàn)與腫瘤的病 程并不一致，可在月中瘤被發(fā)現(xiàn)前或在月中瘤緩解期出現(xiàn)。CSF檢查可發(fā)現(xiàn)有單核細(xì) 胞和蛋白增高。脊髓造影或MRI檢查可見病變節(jié)段脊髓月中脹。病理檢查可見受 損階段呈現(xiàn)橫貫性大片壞死，有人認(rèn)為主要累及脊髓的灰質(zhì)，髓鞘及軸突也受損 害，炎性反響極少出現(xiàn)。也有人認(rèn)為病變累及的脊髓白質(zhì)要較灰質(zhì)和血管更明顯。本病通常不出現(xiàn)背痛或脊柱的叩擊痛，可與較常見的惡性月中瘤硬膜外轉(zhuǎn)移所 造成的脊髓壓迫癥相鑒別；又因?yàn)楸静?/p>

21、病癥為對稱性的，而且迅速上升，無放射 治療歷史，因此可與放射性脊髓病相鑒別。二亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病此病的發(fā)病機(jī)制不明，有人認(rèn)為可能是月中瘤患者長期應(yīng)用免疫抑制劑，致使 機(jī)體的免疫功能低下而發(fā)生病毒的繼發(fā)感染， 病變酷似“脊髓灰質(zhì)炎，但不能 別離出脊灰病毒。由于本病與淋巴瘤關(guān)系密切，故認(rèn)為是副月中瘤綜合癥的一種類 型。本病起病較晚，多在40歲50歲以后發(fā)病，病程較長，進(jìn)展緩慢，其病情進(jìn)展與自身的月中瘤進(jìn)展并不一致。 多伴發(fā)有何杰金氏病或其他惡性淋巴瘤。 發(fā)病 多在惡性月中瘤診斷之后，而且常常在月中瘤緩解期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的病癥。其主 要的臨床表現(xiàn)為 亞急性進(jìn)展性雙下肢無力，并不伴有疼痛，上肢受累一

22、般較輕。本病的病癥僅限于下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的范圍之內(nèi)，無腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核受累的表 現(xiàn)。肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)電位，運(yùn)動(dòng)、感覺傳導(dǎo)速度根本正常。有患者可出現(xiàn)輕 微的感覺異常。CSF檢查可有輕度的蛋白-細(xì)胞別離，細(xì)胞數(shù)根本正常。對本病 目前尚無特效治療。本病的病理變化為 脊髓前角細(xì)胞的脫失、退行性變，脊髓白質(zhì)也可見到成片 狀的脫髓鞘改變，脊髓的后索病變更加明顯。脊髓內(nèi)一般無炎性反響。脊髓的側(cè)索也無病變。第二節(jié)腦膜癌病腦膜癌病meningeal carcinomatosis, MC是指惡性月中瘤彌漫性或多灶性軟腦 膜播散或浸潤，臨床表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)和脊髓受損的病癥，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移 瘤的一種特殊分布類型

23、，是惡性月中瘤致死的重要原因之一。 由于腦脊液細(xì)胞學(xué)的 廣泛開展，現(xiàn)已根本實(shí)現(xiàn)生前診斷。一、病因和發(fā)病機(jī)制1870年Eberth從肺癌的尸檢病例中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞選擇性地侵犯軟腦膜，具早 期臨床表現(xiàn)類似腦膜炎，但病理解剖并無炎癥，而是癌細(xì)胞浸潤，稱之為癌性腦 膜炎。1912年Bearman稱之為腦膜癌病。MC的原發(fā)灶多為實(shí)體瘤，文獻(xiàn)報(bào)道劉 梅仕等199a以腺癌居多。一般認(rèn)為MC的原發(fā)灶按發(fā)生率的上下依次為：胃 癌或肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引 起的MC MC可發(fā)生于原發(fā)灶確診以前，有些病例死后尸檢才找到其原發(fā)灶或 根本不知道原發(fā)灶在何處。本病常發(fā)生于原發(fā)灶確診后

24、數(shù)月、數(shù)年，也有10余年者。關(guān)于癌瘤彌漫性轉(zhuǎn)移至腦及脊部蛛網(wǎng)膜下腔的途徑， 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道有5種：1 血源轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜血管而達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔；2血源轉(zhuǎn)移到軟腦膜血管而達(dá)蛛網(wǎng)膜 下腔；3沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行播散；4轉(zhuǎn)移到Batson's靜脈而達(dá)腦脊 膜下腔；5沿血管周圍淋巴管向心性擴(kuò)展。二、病理腦部月中脹，軟腦膜彌漫性增厚、混濁，蛛網(wǎng)膜下腔可以看到黃色滲出物,以大腦外側(cè)裂、腦底池、腦橋小腦腳、脊髓和脊神經(jīng)根的背側(cè)以及馬尾處為著。 在腦底部可呈肉芽月中樣外觀，在橋小腦腳和馬尾部通常形成結(jié)節(jié)狀的瘤體使神經(jīng) 纖維互相粘連。鏡下可見到軟腦膜被大量的月中瘤細(xì)胞浸潤并沿著腦膜血管向腦實(shí) 質(zhì)伸展。月中瘤細(xì)

25、胞多呈單層的排列或腺管樣構(gòu)造，并有沿皮層外表生長的趨勢。 腦和脊神經(jīng)周圍往往包繞著大量腫瘤細(xì)胞，但很少沿周圍神經(jīng)侵犯到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。 還可見到由月中瘤細(xì)胞刺激引起不同程度的纖維母細(xì)胞增生和血管反響，并可見血管周圍和月中瘤周圍散在淋巴細(xì)胞、 漿細(xì)胞浸潤，很少見到急性炎癥反響。國內(nèi)報(bào) 道張淑芹等1995，在鏡下可見腦膜增厚，在腦膜處有呈腺管樣排列或聚集成 團(tuán)的月中瘤細(xì)胞。癌細(xì)胞大小形態(tài)不規(guī)那么，并可見瘤巨細(xì)胞。有的瘤細(xì)胞沿V-R 氏腔侵入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)或血管周圍， 以大腦外側(cè)裂及腦底部癌細(xì)胞浸潤為重， 小腦、 腦干等處的腦膜也可見轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。三、臨床表現(xiàn)好發(fā)于中老年，性別差異不明顯。多呈亞急性起病，臨床進(jìn)

26、展快。主要表現(xiàn) 為腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)根受損3組病癥。50%患者的首發(fā)病癥為腦部病變，如頭 痛、嘔吐、眼底水月中、腦膜刺激征、精神病癥、癲癇發(fā)作等 ；12對腦神經(jīng)均可 受損，但以第R叫對腦神經(jīng)受損最為常見，如視力喪失、眼肌癱瘓、聽力和前 庭功能障礙等；脊神經(jīng)病癥常見的有腰鼾部疼痛向雙下肢放射、四肢無力伴感覺 異常、癱瘓、腱反射減弱或消失、大小便失禁等。有的患者表現(xiàn)為Fisher綜合征王翠蘭等1990。實(shí)驗(yàn)室檢查：EEG呈廣泛彌漫性慢波改變。CSF細(xì)胞學(xué)檢查 對確診本病至 關(guān)重要。CSF壓力升高，程度不等。常規(guī)生化少數(shù)正常，多數(shù)異常。細(xì)胞數(shù)多在100X 106/L以內(nèi)，蛋白含量輕、中度升高，氯化物

27、及葡萄糖多降低。腦脊液細(xì)胞 學(xué)檢查單核細(xì)胞比例增高占60%,淋巴細(xì)胞比例增高和嗜中性粒細(xì)胞比例增高為 主的混合性細(xì)胞反響各占20%?？刹橐姁盒栽轮辛黾?xì)胞，光鏡下月中瘤細(xì)胞多數(shù)呈散 在分布，小局部呈簇排列，大小形態(tài)各異，小如淋巴細(xì)胞，大者約為淋巴細(xì)胞的 25倍；核圓形或卵圓形，多偏位，核分裂活潑，有的出現(xiàn)雙核或三核，核仁大 而明顯，多為2個(gè)，核染色質(zhì)粗，核漿比例大于正常，胞漿嗜堿性。腺癌細(xì)胞胞 漿內(nèi)含有大量粘液空泡或形成印戒樣細(xì)胞。影像學(xué)檢查：腦CT及MRI平掃多正?；蜉p度交通性腦積水，增強(qiáng)可見腦 溝、腦池內(nèi)線條狀強(qiáng)化影。國外學(xué)者 Watanabe1993提出MC的MRI強(qiáng)化分 為4型：完全型軟

28、腦膜癌??；硬腦膜癌?。患顾柢浖鼓ば?；單純腦積水型 。并認(rèn) 為腦積水是MC的一個(gè)重要間接證據(jù)，腦溝強(qiáng)化、結(jié)節(jié)性改變是本病特征性變化。四、診斷及鑒別診斷凡中年以上，有惡性月中瘤病史，出現(xiàn)了腦病癥、腦神經(jīng)和/或脊神經(jīng)損害病癥，而腦CT可MRI又未見顱內(nèi)占位性病變，應(yīng)首先考慮本病。原發(fā)灶不明而以 腦病癥為首發(fā)病癥時(shí)，臨床上易誤診為結(jié)核性腦膜炎、顱內(nèi)占位性病變、腦囊蟲 病等。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查對MC有早期確診價(jià)值，特別是對那些原發(fā)病灶未明者 可能是唯一有效的診斷方法。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞是生前獲得確診的可 靠依據(jù)，癌細(xì)胞數(shù)的多少與病期早晚有關(guān)。但細(xì)胞學(xué)檢查并非首次都能發(fā)現(xiàn)月中瘤 細(xì)胞，故對臨床高度疑

29、心 MC者需反復(fù)屢次做腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查以 提高陽性率。 AO（口丫噬橙）染色五、治療及預(yù)后一般來說，月中瘤轉(zhuǎn)移至腦膜屬惡性月中瘤晚期，預(yù)后差。國外大量研究資料證實(shí)，未經(jīng)治療的MC患者病癥不能自行緩解，病程是不可逆的。但適當(dāng)?shù)闹委煟裳娱L生存期，減少或穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)病癥和體征。一般采用鞘內(nèi)注射和放射治療 兩種方法。化療的途徑包括腰椎穿刺和腦室導(dǎo)管注射，常用藥物有 氨甲喋吟MTX、阿糖胞昔A-rac及嚷替哌，宜小劑量510mg MTX屢次給藥。國外學(xué)者Wasserstrom 1982推薦的治療方案為經(jīng) Ommaya囊MTX或A-rac 單一給藥與局部放療聯(lián)合。我們1998對經(jīng)CSF細(xì)胞學(xué)證實(shí)的20例

30、MC患者, 經(jīng)自行設(shè)計(jì)改進(jìn)的CSF雙頭蓄液囊裝置行腦室內(nèi)單一 MTX每周2次，520mg/ 次化療，治療6周后，全部20例患者60%病癥改善，25%急定，45%患者病癥 穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)1個(gè)月以上。存活期420周，平均12周。第三節(jié)副月中瘤綜合癥的周圍神經(jīng)損害副月中瘤綜合癥所致的周圍神經(jīng)病變可以與月中瘤同時(shí)發(fā)生或之后發(fā)生，但某些病例其周圍神經(jīng)受損的表現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)月中瘤病癥之前數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年即可出現(xiàn)。 因而，周圍神經(jīng)病可以為癌月中的首發(fā)病癥，這就對月中瘤的早期診斷造成了許多困 難。副月中瘤性周圍神經(jīng)病發(fā)病可以是急性起病，但也可以慢性或亞急性起病。其 發(fā)病機(jī)制仍然不明，一般認(rèn)為是與癌月中抗原起穿插性自

31、身免疫反響的抗體有關(guān)， 但是目前的免疫學(xué)證據(jù)并不十分充分。易發(fā)生周圍神經(jīng)損害的癌月中以肺癌，特別 是燕麥細(xì)胞肺癌多見，其次為支氣管肺癌，胃癌、腸癌、乳腺癌也較多見。淋巴 瘤為另一類易發(fā)生周圍性神經(jīng)病損害的月中瘤。副月中瘤性周圍神經(jīng)病paraneoplasticperipheral neuropathy常見的類型有： 副月中瘤性感覺神經(jīng)元病、副月中瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、副月中瘤性血管炎性神經(jīng)病， 有些周圍神經(jīng)損害可與小腦變性、肌無力綜合癥及皮肌炎同時(shí)發(fā)生。、副月中瘤性感覺神經(jīng)元病副月中瘤性感覺神經(jīng)元病paraneoplastic sensory neuronopathy較為少見，以 肺癌中的燕麥細(xì)

32、胞癌最為常見伴發(fā)此病，其次為淋巴瘤中的何杰金氏病，其他的 癌月中也可以伴發(fā)此病。本病的病程為亞急性，也有少數(shù)病例為急性起病。病情進(jìn)展數(shù)日或數(shù)周開展 到頂峰期，隨后病癥趨于穩(wěn)定。急性患者病情進(jìn)展迅速，發(fā)病 類似Guillain-Barre 綜合癥的臨床表現(xiàn)。但是，本病發(fā)病年齡一般較大，有統(tǒng)計(jì)顯示在50歲60歲左右，女性較多見。四肢遠(yuǎn)端 疼痛、麻木和感覺異常。隨后病癥逐漸累及四肢的 近端、身軀、三叉神經(jīng)很少累及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端的各種感覺缺失， 下肢較重，深感覺障礙最為明顯，并導(dǎo)致較為嚴(yán)重的感覺性共濟(jì)失調(diào)， 假性手足 徐動(dòng)等病癥。感覺病癥在發(fā)病初期可為不對稱性，隨著病情的進(jìn)展逐漸成為對稱性

33、感覺障礙。肌力多不受影響，如出現(xiàn)肌肉萎縮或肌無力多提示有脊髓受損，特別是前角受損。腱反射減弱或消失，無病理反射存在。本病可以合并其他神經(jīng)系 統(tǒng)損害，如出現(xiàn)記憶力障礙、認(rèn)知功能障礙、或表現(xiàn)為癡呆、斜視、面癱等腦神 經(jīng)受損病癥以及截癱或四肢癱、大小便功能障礙等脊髓受損的表現(xiàn)，提示合并有 副月中瘤性腦脊髓炎的存在。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)本病的 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度根本正常，肌電圖上也無失神經(jīng)電 位存在。但是，其感覺神經(jīng)電位波幅明顯降低或消失， 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度嚴(yán)重減 慢甚至監(jiān)測不出。CSF中可有輕度淋巴細(xì)胞增高，蛋白含量增高，寡克隆帶陽性。 血清及CSF中可以檢測出抗-Hu抗體，由于抗-Hu抗體在鞘內(nèi)合成，故C

34、SF中的 滴度要較血清中高?；贾車窠?jīng)病的患者如在血液或 CSF中檢測到抗-Hu抗體， 那么高度提示合并有燕麥細(xì)胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者體內(nèi)并不存在抗-Hu抗體。本病的診斷并不困難，特別是在血清或CSF中檢測出抗-Hu抗體時(shí)，需要進(jìn) 一步查找癌細(xì)胞。本病應(yīng)與Guillain-Barre綜合癥進(jìn)展鑒別。前者一般以疼痛為突 出病癥，后者絕大多數(shù)以四肢運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)，而且血清與 CSF中不 能檢測到抗-Hu抗體。本病的病理改變主要表現(xiàn)在脊髓的后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)， 有神經(jīng)細(xì)胞的脫失、壞死、 淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的浸潤。脊髓神經(jīng)根的病理改變并不明顯， 但可有后根、脊 髓后角細(xì)胞、后索及遠(yuǎn)端感

35、覺神經(jīng)的繼發(fā)性退行性變。 有許多患者的脊髓、腦干、 大腦中也可有類似的變化，但是其臨床病癥并不明顯。對本病尚無特效治療，可 使用皮質(zhì)激素、免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換療法， 但其療效均不肯定。病因 治療有可能改善局部病癥。二、副月中瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病副月中瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病paraneoplastic sensorimotor neuropath癡單純感 覺性神經(jīng)病多見。最常見的為肺癌合并本病，其次為淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴 性或粒性白血病。副月中瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病最常見的為亞急性起病；臨床病癥進(jìn)展較為緩慢， 某些病例起病較急，與急性Guillain-Barre綜合癥相仿；另外一些病程為反復(fù)發(fā)

36、作， 可有數(shù)次的緩解復(fù)發(fā)，與慢性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病 CIDP極為相仿。臨床病癥最常見為四肢遠(yuǎn)端無力、感覺障礙和腱反射減弱或消失，下肢較上 肢為重。近端也可受累，三叉神經(jīng)受累較少見。病程為進(jìn)展性惡化，病癥可出現(xiàn) 在月中瘤發(fā)現(xiàn)之前數(shù)月或數(shù)年，也可出現(xiàn)月中瘤之后。CSF檢查為細(xì)胞數(shù)正常，蛋白含量增高。肌電圖檢查可見遠(yuǎn)端肌肉呈失神經(jīng)電位支配，有自發(fā)纖顫電位，運(yùn)動(dòng)單位減少，多相電位增加。病程開展較慢的患 者，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度可正?；蜉p度減慢， 感覺傳導(dǎo)也可受累，符合周圍神經(jīng)軸索變 性。有些患者的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度明顯減慢提示有節(jié)段性脫髓鞘的病理改變。病理改變?yōu)楣?jié)段性脫髓鞘者多為急性起病，亞急性或慢性起病者可見

37、節(jié)段性脫髓鞘和軸 索變性。周圍神經(jīng)中可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，但較少見。后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可見變性，但較感覺神經(jīng)病輕。前角細(xì)胞變性極為罕見。本病仍需與Guillain-Barre綜合癥進(jìn)展鑒別，其次與代謝、中毒性周圍神經(jīng)病、 營養(yǎng)缺乏、膠原病、淀粉樣變性等所致的周圍神經(jīng)病進(jìn)展鑒別。無特殊治療，有 些患者可有自行緩解，但與原發(fā)月中瘤的開展病無相關(guān)關(guān)系。 有報(bào)道認(rèn)為免疫治療 可緩解局部病癥。三、副月中瘤性血管炎性周圍神經(jīng)病副月中瘤性血管炎性周圍神經(jīng)病 paraneoplastic vasculitic neuropat小訶單獨(dú)存 在，或與其他的副月中瘤性周圍神經(jīng)病同時(shí)存在。 機(jī)制尚不清楚，可能與自身免

38、疫 有關(guān)。主要的病理改變?yōu)橹車窠?jīng)和肌肉活檢中發(fā)現(xiàn) 小血管炎癥改變。臨床表現(xiàn) 為血管炎造成的多發(fā)性單神經(jīng)炎的病癥，并可與其他的周圍神經(jīng)病同時(shí)出現(xiàn)。 這 些病癥可發(fā)生在肺癌、淋巴癌和前列腺癌 中，可先于癌癥發(fā)生或同時(shí)發(fā)生。 臨床 治療應(yīng)用免疫抑制劑有一定的療效。第四節(jié)副月中瘤性肌肉病副月中瘤性肌肉病在臨床上較為常見，特別是由燕麥細(xì)胞性肺癌所至的 Lambert-Eaton肌無力樣綜合癥Lambert-Eaton myasthenic syndrome最為多見。 重癥肌無力myasthenia gravis、皮肌炎與肌炎、以及僵人綜合癥(stiff-man syndrome在惡性月中瘤患者中也常有

39、出現(xiàn)。肌無力樣綜合癥為重點(diǎn)介紹的內(nèi)容一、肌無力樣綜合征肌無力樣綜合征是一種神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞障礙性疾病，常與小細(xì)胞肺癌 相伴，是由抗P/Q型電壓門控制性鈣離子通道(P/Q-type VGCC)抗體使突觸前膜 鈣離子通道喪失，使乙酰膽堿在突觸前膜釋放最小釋放單位的數(shù)量減少 而致肌 無力0肌電圖檢查表現(xiàn)為特征性的變化，主要所見是：低頻超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)可見相應(yīng)靜止肌肉誘發(fā)動(dòng)作電位的波幅遞減；當(dāng)用與自然發(fā)生相似的頻率超強(qiáng)重 復(fù)電刺激時(shí)，或經(jīng)一短時(shí)間大力收縮后，可見其波幅遞增。有人觀察到小細(xì)胞肺癌分泌的致病物質(zhì)可能是一種肽。此癌性物質(zhì)的丙酮 提取物可用于離體神經(jīng)肌肉標(biāo)本使神經(jīng)-肌肉接頭處產(chǎn)生傳導(dǎo)阻滯

40、。但后人重復(fù) 此試驗(yàn)未能肯定其所見。早在1964年，人們已經(jīng)認(rèn)識到并非所有 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征患者均伴有癌癥。有些尸檢病例并未能發(fā)現(xiàn)月中瘤，另一些病例 患Lambert-Eaton肌無力樣綜合征已25年，臨床上可除外小細(xì)胞肺癌和其它月中 瘤之存在。有些非癌性Lambert-Eaton肌無力樣綜合征患者多伴有其它自身免疫 性疾病。于是，明確在神經(jīng)病學(xué)上和神經(jīng)生理學(xué)上有兩型一樣的Lambert-Eaton肌無力樣綜合征，即癌性 Lambert-Eaton肌無力樣綜合征占60%和非癌性 Lambert-Eaton肌無力樣綜合征占40%。小細(xì)胞肺癌與肌無力綜合癥常相并存。有時(shí)典

41、型的Lambert-Eaton肌無力樣 綜合征可在肺癌的X線表現(xiàn)之前4年出現(xiàn)。他在小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率為3%。癌性Lambert-Eaton肌無力樣綜合征的患病率為非癌性 Lambert-Eaton肌無力樣 綜合征者的二倍。Lambert-Eaton肌無力樣綜合征是自身免疫性疾病。對此病的 深入研究有助于月中瘤在神經(jīng)系統(tǒng)所謂“遠(yuǎn)隔效應(yīng)的了解。發(fā)病機(jī)制Lambert-Eaton肌無力樣綜合征的主要異常是每次神經(jīng)沖動(dòng)所釋放的最小 釋放單位數(shù)目減少。用40Hz超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)致最小釋放單位性釋放乙酰膽 堿量遞增，但其峰值仍低于正常神經(jīng)末梢的峰值。Lambert-Eaton肌無力樣綜合 征患者的神經(jīng)

42、和肌肉中乙酰膽堿和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶含量正常，神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜對乙酰膽堿釋放單位的反響正常，靜止膜電位和微小終板電位正常； 所以其主要異常既不在乙酰膽堿的合成和貯存，也不在突觸后膜。Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征中由神經(jīng)沖動(dòng)所致乙酰膽堿釋放單位性釋放量減少的真正機(jī) 制，可能在于鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢的量減少。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)，神經(jīng)-肌肉接頭處突觸前膜乙酰膽堿釋放障礙，終板電位波幅低于閾值而缺乏以引起致肌肉 收縮的動(dòng)作電位，于是呈現(xiàn)肌無力。含乙酰膽堿的囊泡于突觸前膜乙酰膽堿釋放部位通過胞吐作用而釋放乙酰膽堿。Lambert-Eaton肌無力樣綜合征患者的乙酰膽堿釋放部位面積縮小，突

43、觸 前膜單位面積上和乙酰膽堿釋放部位單位面積上膜內(nèi)大顆粒數(shù)減少；排列不正 常的膜內(nèi)大顆粒叢集數(shù)增加，非乙酰膽堿釋放部位的膜內(nèi)大顆粒密度正常。臨床表現(xiàn) 幾乎總是成年起病，據(jù)報(bào)道最年輕的1例為9歲女孩，末發(fā)現(xiàn)月中 瘤；臨床上典型的Lambert-Eaton肌無力樣綜合征病例呈肢體近端肌肉易疲勞性 和無力，首先累及下肢而表現(xiàn)為鴨步行走和“搖擺步態(tài)，于嚴(yán)重病例可見輕度 瞼下垂和球麻痹，但很少出現(xiàn)復(fù)視和呼吸肌明顯受累； 腱反射于休息時(shí)降低或消 失，但于肌肉收縮后有明顯恢復(fù)；無感覺障礙。“他們并不像重癥肌無力那樣呈不對稱性和迅速波動(dòng)性。大部病例大約50%以上有膽堿能性植物神經(jīng)功能 不良，可有口干、括約肌障

44、礙、陽萎、體位性低血壓 orthostic hypotension,偶也有腎上腺-神經(jīng)功能障礙。此綜合癥的特點(diǎn)是肢體骨骼肌無力和植物神經(jīng)功能障礙，常伴有小細(xì)胞性肺 癌和其他自身免疫病，幾乎總是成年起病。其肌無力的特點(diǎn)是 靜止時(shí)有肌無力， 少活動(dòng)時(shí)肌無力病癥減輕，長時(shí)間活動(dòng)是病癥加重。此點(diǎn)可以與重癥肌無力進(jìn)展 鑒別。2 .診斷 對騰喜隆可能有反響，但較重癥肌無力少、且小。單纖維肌電圖常有泄er增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。用超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)可見靜止肌肉動(dòng)作電位波幅降低。大力收縮 15秒鐘 后，波幅超過25應(yīng)高度疑心，假設(shè)超過10C®么可確診為Lambert-Eatorl幾無力樣 綜合征。3

45、 .鑒別診斷 此綜合癥應(yīng)與其它臨床表現(xiàn)為肌無力的亞急性進(jìn)展性神經(jīng)肌 肉疾病，如重癥肌無力、多發(fā)行肌炎、急性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病、 腰鼾神經(jīng)叢病和多發(fā)性神經(jīng)病相鑒別。4 .治療 可選用血漿置換治療。但是，由許多文章表達(dá)了血漿置換治療的 療效在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)并不是非常理想。在血漿置換治療后還需要進(jìn)展 免疫球蛋白的 治療，以及免疫抑制劑的治療。這是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)的抗P/Q-VGCC抗體不斷產(chǎn)生 的結(jié)果。治療小細(xì)胞性肺癌可以使Lambert-Eaton0幾無力樣綜合征的病癥得到緩解。 首先應(yīng)防止應(yīng)用鈣離子通道的阻滯劑，如異博定、西比靈、尼膜同等藥物。肯定 有月中瘤時(shí)，外科手術(shù)、深部放射治療或細(xì)胞

46、毒藥物均能使其病癥明顯改善。膽堿酯酶抑制劑，如叱噬斯的明等無效。1第一線藥物 藥物治療的第一線藥物應(yīng)該是 增加神經(jīng)-肌肉接頭處突觸 前膜乙酰膽堿釋放的藥物。a. 3, 4-二氨基口比呢（10mg-20mg/d, 4次或5次）有效、 且副作用小，相對無毒性；有時(shí)于服藥后約一小時(shí)可發(fā)生口周或更廣泛的感覺異 常。b.”瓜尼?。?0mg/kg/d）也有效，但副作用較大。2病癥較重者應(yīng)當(dāng)用免疫抑制劑治療：1 .強(qiáng)的松（1mg-1.5mg/d,隔日）配合血漿交換。血漿交換是一種有用的輔助 療法；輕病例經(jīng)此治療后其肌肉動(dòng)作電位可能恢復(fù)正常，當(dāng)病癥緩解時(shí)，應(yīng)逐漸緩慢減用強(qiáng)的松用量（每日5mg）,直至最低用量。

47、2 .甲基強(qiáng)的松龍1000mg-1500mg/d三至五天，沖擊治療。有些患者可以緩解。停 藥后需加用強(qiáng)的松60mg/d ,頓服。每周遞減5mg直至停藥。多發(fā)性肌/炎皮肌炎多發(fā)性肌炎/皮肌炎（polymyos市s/dermatomyos讓i§ PM/DM）是一組亞急性或 慢性起病的獲得性炎癥性肌病，其主要病理特征是肌纖維壞死、再生及肌間質(zhì)內(nèi) 炎性細(xì)胞浸潤。PM/DM的病因未明，到目前為止仍屬排除性診斷，但凡找不到 明確感染因子如病毒、細(xì)菌、寄生蟲等的炎癥性肌病均屬此病范疇，故又稱 為特發(fā)性炎癥性肌病 idiopathic inflammatory myopathy,由于本組疾病對皮質(zhì)類

48、 固醇激素治療反響良好，推測其發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫異常有關(guān)。一、病因與發(fā)病機(jī)制PM/DM常與其它自身免疫性疾病同時(shí)發(fā)生， 而且存在明顯的細(xì)胞和體液免 疫異常，說明PM/DM極有可能是一種自身免疫性炎癥性肌病。1 .細(xì)胞免疫 研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期的PM/DM周圍血淋巴細(xì)胞亞群異常，B細(xì) 胞和CD8+細(xì)胞明顯減少，CD4+ /CD8+比例下降，CD25+白細(xì)胞介素II受體，IL-2R 細(xì)胞也明顯增加。PM/DM的恢復(fù)期，CD4+ /CD 8+的比例又恢復(fù)正常，但B細(xì)胞仍減少。TLiSaiT cell linkage specific antigeh是一種對產(chǎn)生淋巴細(xì)胞毒性極為重 要的因子，活動(dòng)期PM/

49、DM TliSai陽性細(xì)胞明顯升高，且與肌酶的水平和臨床活 動(dòng)程度呈正比，與 PM和 舊M inclusion body myositiS相比，DM的TLiSai陽性 細(xì)胞明顯減少，說明毒性淋巴細(xì)胞在PM和舊M的發(fā)病機(jī)制中具有十分重要的作用Miller, 1990。目前已經(jīng)有確鑿的證據(jù)說明 PM/DM 存在淋巴細(xì)胞對肌肉的損傷。Arahata1984, 1986應(yīng)用免疫組織化學(xué)和免疫電鏡技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)CD8+淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞可以穿過未壞死肌纖維的基底膜，局部積壓或取代肌原纖維。侵入肌纖維內(nèi)的淋巴細(xì)胞發(fā)出刺狀突起，可使該區(qū)域的肌纖維呈蜂窩樣破壞，最終整個(gè)肌纖維被侵入的單核細(xì)胞一段一段地取代，這種

50、現(xiàn)象僅見于PM和舊M ,很少見于DM , 進(jìn)一步說明PM/DM各臨床亞型可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。2 .體液免疫在PM/DM患者的血清中可以檢測到多種自身抗體，Mi-2對 DM的特異性較強(qiáng)，ELISA方法檢測陽性率為20%。Jo-1抗體主要見于成人PM, 陽性率為44.5%,活動(dòng)期高達(dá)65%,而DM和兒童PM少見。PM-1為PM-Scl的 一種，主要見于PM合并硬皮病，陽性率約為 12%。其它可以檢測的抗體還有 Mi, Ku, nRNP 等。二、病理PM/DM最根本的病理改變是肌纖維的壞死、再生和炎癥細(xì)胞浸潤。90%以上的PM/DM在肌活檢標(biāo)本中可見到壞死肌纖維，急性活動(dòng)期尤其 多見。壞死肌纖維

51、多伴有吞噬細(xì)胞浸潤， 形成吞噬反響。肌纖維壞死可以是散在 或灶性分布，前者多見于 PM,后者多見于DM圖30-26。束周壞死是指壞死 纖維主要分布于肌束的周圍，而中央?yún)^(qū)域多保持完好。在恢復(fù)期，由于壞死纖維不能恢復(fù)到正常肌纖維的直徑大小，病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為肌束周圍肌纖維的萎縮， 故又稱束周萎縮圖30-27。束周壞死或束周萎縮幾乎僅見于皮肌炎和重疊綜合 征，被認(rèn)為是皮肌炎較具特征性的病理改變， 可藉此對多發(fā)性肌炎和皮肌炎進(jìn)展 病理學(xué)鑒別。束周萎縮或束周壞死的病理機(jī)制多認(rèn)為與缺血有關(guān)，我們對 13例 皮肌炎的肌肉病理觀察發(fā)現(xiàn)11例有束周萎縮或束周壞死，定量分析2果顯示50% 的肌束有束周壞死或萎縮。但

52、束周壞死并不總是累及整個(gè)肌束的周邊區(qū)域，而主 要發(fā)生在肌束靠近寬大結(jié)締組織間隔的的一側(cè)，嚴(yán)重時(shí)可使整個(gè)肌束受累，據(jù)此我們推測束周壞死的形成可能是炎癥由寬大結(jié)締組織間隔向肌束中央擴(kuò)散的結(jié)果，而非缺血所致焉傳祝，1994。一些PM/DM的患者肌肉活檢未發(fā)現(xiàn)壞死纖維，可能與疾病的不同階段和 肌活檢標(biāo)本的局限性有關(guān)。問質(zhì)性肌炎的炎癥浸潤僅局限于肌肉的間質(zhì)組織，肌纖維本身不受累，因而肌活檢見不到壞死纖維，生化檢測血清肌酶也不高。臨床 肌肉無力可能與肌間質(zhì)淋巴細(xì)胞對肌纖維的毒性作用有關(guān)Kakalas 1988。炎癥浸潤是PM/DM最具特征性和最有診斷價(jià)值的病理改變。約有 75%的 PM/DM有炎癥細(xì)胞的浸

53、潤。25%無炎癥浸潤的PM/DM可能與活檢取材的局限 性和肌活檢前應(yīng)用類固醇或其它免疫抑制劑有關(guān)。我們經(jīng)常遇到這樣的情況，在 開場的幾張切片中未發(fā)現(xiàn)炎癥浸潤， 但假設(shè)繼續(xù)向下修切組織塊，便可能發(fā)現(xiàn)大 片的炎性病灶。有時(shí)炎癥浸潤灶位于組織切片的邊緣， 在切片制作或染色過程中 容易喪失或被觀察者忽略。由此可見，活檢標(biāo)本的局限性可能是PM/DM肌活檢 找不到炎癥浸潤的主要原因。此外皮肌炎患者即使在未經(jīng)治療的急性期取活檢， 也常找不到炎癥灶。其原因不明。PM/DM的炎性浸潤多以淋巴細(xì)胞為主，有時(shí) 可見少量漿細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞。嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎和寄生蟲感染時(shí)，嗜酸性細(xì)胞的比例可明顯升高。PM/DM

54、炎性浸潤多位于肌內(nèi)膜、肌束膜或小血管 周圍血管周圍炎，圖30-28，可以是散在或灶性分布圖30-29。皮肌炎和重 疊綜合征時(shí)可見到類似于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的壞死性血管炎改變圖30-30。三、臨床表現(xiàn)PM/DM的臨床表現(xiàn)比擬復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一分類。在以往的文獻(xiàn)中，多根 據(jù)肌無力以外的伴隨病癥進(jìn)展分類見本章第一節(jié)，如僅有肌無力病癥的為單 純性多發(fā)性肌炎，同時(shí)合并有皮膚損害的為單純性皮肌炎，在單純性多發(fā)性肌炎和單純性皮肌炎兩個(gè)亞型的根底上，如果再合并其它疾病如惡性月中瘤、膠原血 管病、嗜酸性細(xì)胞增多癥、高丫求蛋白血癥時(shí)又分別命名為不同的亞型。這種分 類方法盡管得到了公認(rèn)，但對指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后意義不

55、大。段宏偉等 1999根據(jù)單純PM/DM的起病形式，結(jié)合臨床表現(xiàn)和肌肉活檢 病理特點(diǎn)將其分為急性、亞急性和慢性3種類型。急性和亞急性PM/DM是指病 情在6個(gè)月以內(nèi)到達(dá)頂峰，臨床以發(fā)熱、肌痛、頸肌無力和吞咽困難為主要病癥， 肌活檢病理表現(xiàn)為大量的炎癥浸潤和嚴(yán)重的肌纖維壞死，此型患者及時(shí)治療可取 得滿意療效。慢性PM/DM是指起病隱匿，進(jìn)展緩慢，病情在6個(gè)月以后仍持續(xù) 進(jìn)展，臨床以肢體無力為主，肌肉疼痛不明顯。病理改變主要表現(xiàn)為間質(zhì)增生、 脂肪浸潤、伴有少量慢性型或嚴(yán)重的慢性活動(dòng)型肌纖維壞死和再生。此 型患者病程遷延，預(yù)后較差。國外報(bào)告本病的發(fā)病率為0.5/10,000 (Medsger,197

56、0)國內(nèi)尚無確切的流行病 學(xué)資料。在我科神經(jīng)肌肉病研究室19902000年間的600例肌活檢標(biāo)本中，PM/DM為127例，占全部肌活檢病例的20%,盡管該資料有一定的局限性，但仍能反響出本病在我國有較高的發(fā)病率本病多為亞急性或慢性起病，主要表現(xiàn)為四肢無力，以近端為主，偶爾累及遠(yuǎn)端，有些呈面肩肱型分布。病情常緩慢進(jìn)展，逐漸累及頸部肌群，以頸前屈 肌尤為明顯，表現(xiàn)為患者仰臥時(shí)抬頭困難。 吞咽困難較常見，主要由吞咽肌受累 和食道上1/3段張力低下引起。病程晚期可累及軀干肌和呼吸肌，致患者臥床不 起和呼吸困難。肌肉疼痛和壓痛是PM/DM較具特征性的臨床表現(xiàn)，但僅有25% 的患者出現(xiàn)真正的肌痛或壓痛。其

57、它全身病癥還包括食欲減退、體重下降、發(fā)熱、 雷諾氏現(xiàn)象關(guān)節(jié)痛和間質(zhì)性肺炎等，多見于重疊綜合癥的患者。疾病早期肌萎縮 少見，腱反射多正常，晚期可出現(xiàn)廢用性萎縮和腱反射減退。我們對 19882001 年間經(jīng)肌肉活檢證實(shí)的127例PM/DM的臨床分析結(jié)果顯示，來診時(shí)近端肌無力 者89%,頸肌無力17%,咀嚼月JL無力8%,吞咽困難37%,肌痛或肌壓痛28%, 雷諾氏現(xiàn)象8%0多發(fā)性肌炎合并有皮膚損害時(shí)即為皮肌炎。皮肌炎的皮膚損害多種多樣， 典型的皮損有眼周水月中性紅斑圖 30-31和Gottron '征圖30-32。后者表 現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)伸面結(jié)節(jié)性紅斑、脫屑性變形紅斑和扁平丘疹，有時(shí)伴有甲皺皮膚 紅月中和毛細(xì)血管擴(kuò)張。其它皮膚損害還包括頗似紅斑狼瘡的面頰部蝴蝶樣紅斑， 頸部和胸背部”V分布的日光過敏性紅斑。皮肌炎的皮膚損害可發(fā)生在肌無力出現(xiàn)之前或之后，也可以兩者同時(shí)出現(xiàn)。有些患者的皮膚損害為一過性， 短時(shí)間 內(nèi)可完全恢復(fù)正常，就診時(shí)往往因缺乏皮膚損害而被診斷為多發(fā)性肌炎。PM/DM與其它結(jié)締組織病并存時(shí)，稱為重疊綜合征。常見合并的結(jié)締組織病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進(jìn)展性系統(tǒng)性硬化、枯燥綜合征、 白塞氏病、混合結(jié)締組織病和壞死性血管炎。四、診斷與鑒別診斷PM/DM的臨床診斷依據(jù)包括亞急性或慢性