染色體6q13拷貝數(shù)多態(tài)與胰腺癌發(fā)病相關(guān)PPT課件

1、報(bào)告人：黃理明 導(dǎo) 師：林東昕 教授染色體染色體6q136q13拷貝數(shù)多態(tài)與拷貝數(shù)多態(tài)與胰腺癌發(fā)病相關(guān)胰腺癌發(fā)病相關(guān)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所胰腺癌臨床及流行病學(xué)特點(diǎn)胰腺癌臨床及流行病學(xué)特點(diǎn) 臨床特點(diǎn)： 1、病程短，進(jìn)展快，預(yù)后差； 2、目前最有效的治療方法就是早期根治性切除； 3、起病隱匿，根治性切除率僅20% 。 流行病學(xué)特點(diǎn)：流行病學(xué)特點(diǎn)： 1、發(fā)病水平與社會(huì)經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì)狀況 有一定關(guān)系； 2、我國(guó)胰腺癌的發(fā)病率和死 亡率均呈上升趨勢(shì)呈上升趨勢(shì)。Wang L, et al. 2005胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素 確定的危險(xiǎn)因素確定的危險(xiǎn)因素 可能的危險(xiǎn)因素可能的危險(xiǎn)因素 年齡 糖尿

2、病 吸煙 不良飲食習(xí)慣 慢性胰腺炎 某些職業(yè)性暴露 遺傳性胰腺炎 膽囊炎或膽囊切除史胰腺癌發(fā)病的遺傳因素胰腺癌發(fā)病的遺傳因素研究人群研究人群 病例數(shù)量病例數(shù)量 對(duì)照數(shù)量對(duì)照數(shù)量 基因基因 基因功能基因功能高加索及美國(guó)人 309 964 GSTT1 香煙致癌物代謝 高加索及德國(guó)人 52 235 UGT1A7 香煙致癌物代謝 高加索、西班牙、 365 379 NAT1 香煙致癌物代謝 非洲及北美人群 高加索及美國(guó)人 309 964 XRCC1 堿基切除修復(fù) 多人群GWAS 3851 3934 ABO 血型抗原中國(guó)人 163 337 MTHFR/TS 葉酸代謝中國(guó)人 397 907 FasL/CAS

3、P8 死亡受體通路 中國(guó)人 393 786 COX2 前列腺素合成拷貝數(shù)多態(tài)的定義拷貝數(shù)多態(tài)的定義拷貝數(shù)變異：拷貝數(shù)變異： copy number variation, CNV 1kb 的DNA片段 獲得（插入或重復(fù)）和缺失 包含堿基數(shù) SNP拷貝數(shù)多態(tài)：拷貝數(shù)多態(tài)： copy number polymorphism, CNP 人群中發(fā)生的頻率 1%拷貝數(shù)多態(tài)與疾病關(guān)聯(lián)研究拷貝數(shù)多態(tài)與疾病關(guān)聯(lián)研究GENETYPELOCUSPHENOTYPENBPF23Loss/Gain1q21.1neuroblastomaunknownLoss2p24.3 prostate cancerFCGR3Loss1q

4、23.3Glomerulonephritis, systemic lupus erythematosusLCE3B/3CLoss1q21psoriasis LPALoss/Gain6q25.3Altered coronary heart disease riskCCL3L1/CCL4L1Loss/Gain17q12Reduced HIV infection; reduced AIDS susceptibilityCYP2A6Loss19q13.2Altered nicotine metabolismSNP芯片芯片病例和對(duì)照的基本資料病例和對(duì)照的基本資料VariablePatients (n =

5、 420)Controls (n = 817)P * No. (%) No. (%)Sex0.659 Male 265 (63.10) 505 (61.81) Female 155 (36.90) 312 (38.19)Age (y)0.503 40 22 (5.24) 40 (4.90) 41-60 174 (41.43) 367 (44.92) 60 224 (53.33) 410 (50.18) * Two-sided 2 test.染色體染色體6q13拷貝數(shù)多態(tài)與拷貝數(shù)多態(tài)與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系Copy number Patients (n=420)Controls

6、 (n=817)OR* (95% CI)PNo. (%)No. (%)2 copies 144 (34.28) 364 (44.55)1.00 (reference)1 copy 233 (55.48) 362 (44.31)1.75 (1.332.31)7.5610-5 0 copy 43 (10.24) 91 (11.14)1.07 (0.681.69)0.780 or 1 copy 276 (65.72) 453 (55.45) 1.61 (1.242.11) 4.4110-4*Data were calculated by logistic regression, adjusted f

7、or sex, age and smoking status.breakpointMappingchr6:74,648,791 chr6:74,659,169 CNV精確定位精確定位芯片粗略定位：chr6:74649185-74658419長(zhǎng)度：9235bpPreMod Predicted Regulatory Modules (hg17, Build 35)BLASTN align human and mouse genomeHumanMouse生物信息學(xué)分析生物信息學(xué)分析功能研究假設(shè)功能研究假設(shè)Feuk L, et al. 2006Arbitrary Units0.0.2.4.6.81.0

8、AsPC-1PANC-1P-targetP-control Blank vector*100020003000400050006000SV40 promoterPredicted Regulatory ModuleP-targetP-control報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)P0.01初步結(jié)論初步結(jié)論 染色體染色體6q13拷貝數(shù)多態(tài)與胰腺癌發(fā)病相關(guān)拷貝數(shù)多態(tài)與胰腺癌發(fā)病相關(guān) 該拷貝數(shù)多態(tài)的具體定位：該拷貝數(shù)多態(tài)的具體定位： chr6:74,648,791-74,659,169 該區(qū)段可能包含一個(gè)負(fù)調(diào)控元件該區(qū)段可能包含一個(gè)負(fù)調(diào)控元件主要參考文獻(xiàn)主要參考文獻(xiàn)1. Wang L, et al. The

9、 changing pancreatic cancer mortality in China (1991-2000). Chin J Intern Med, 2005, 44(7):509-513.2. Lochan R, et al. Genetic susceptibility in pancreatic ductal adenocarcinoma. Br J Surg, 2008, 95(1):22-32. 3. Wang L, et al. Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and thymidyl

10、ate synthase and risk of pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3(8):743-751. 4. Xu DK, et al. Association between single nucleotide polymorphisms in the promoter of cyclooxygenase COX-2 gene and hereditary susceptibility to pancreatic cancer. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2008, 88(28):1961-

11、1965. 5. Yang M, et al. Functional variants in cell death pathway genes and risk of pancreatic cancer. Clin Cancer Res, 2008, 14(10):3230-3236.6. Freeman JL, et al. Copy number variation: new insights in genome diversity. Genome Res, 2006, 16(8):949-961. 7. Feuk L, et al. Structural variation in the human