動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制

1、整理課件1動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制整理課件2 動(dòng)脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動(dòng)脈中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性疾病。而人類認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化是一種該疾病并對(duì)其發(fā)病機(jī)制劑型了相關(guān)研究也有100余年的歷史。隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷的減少，而動(dòng)脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速的增多，目前已經(jīng)成為全球人口死亡的首位原因。整理課件3動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性病變，伴隨人的一生動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性病變，伴隨人的一生年齡頸動(dòng)脈斑塊面積（cm2）Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.動(dòng)脈粥樣硬化病變隨年齡增加進(jìn)展迅速動(dòng)脈粥樣硬化

2、病變隨年齡增加進(jìn)展迅速整理課件4 定義：定義：動(dòng)脈粥樣硬化（動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的全身性疾病，其病變特點(diǎn)是血液中的脂質(zhì)進(jìn)入動(dòng)脈管壁并沉積于內(nèi)膜的全身性疾病，其病變特點(diǎn)是血液中的脂質(zhì)進(jìn)入動(dòng)脈管壁并沉積于內(nèi)膜形成形成粥樣斑塊粥樣斑塊，導(dǎo)致動(dòng)脈增厚、變硬。，導(dǎo)致動(dòng)脈增厚、變硬。 動(dòng)脈硬化與動(dòng)脈粥樣硬化不同，動(dòng)脈硬化泛指動(dòng)脈管壁增厚并失去彈性動(dòng)脈硬化與動(dòng)脈粥樣硬化不同，動(dòng)脈硬化泛指動(dòng)脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括的一類疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈中膜鈣化動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈中膜鈣化。整理課件5

3、 AS是心血管系統(tǒng)疾病中是心血管系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病最常見(jiàn)的疾病。 AS主要累及大中動(dòng)脈，基本病主要累及大中動(dòng)脈，基本病變是動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變變是動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，特別特別是發(fā)生在心、腦、腎等是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。器官，引起缺血性改變。 我國(guó)我國(guó)AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢(shì)：發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢(shì)： 1、年齡差異、年齡差異 多見(jiàn)于多見(jiàn)于40歲以上的中、老年人，歲以上的中、老年人，49歲以后進(jìn)展較快。歲以后進(jìn)展較快。 2、性別差異

4、、性別差異 女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。 年齡和性別屬于不可變的危險(xiǎn)因素。年齡和性別屬于不可變的危險(xiǎn)因素。整理課件6：1 1血脂異常血脂異常 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。（1 1）膽固醇（簡(jiǎn)寫(xiě)為）膽固醇（簡(jiǎn)寫(xiě)為ChCh），約占），約占血漿總脂的血漿總脂的1/31/3，有游離膽固醇和，有游離膽固醇和膽

5、固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/31/3，其余的，其余的2/32/3與長(zhǎng)鏈脂與長(zhǎng)鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細(xì)胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。 （2 2）甘油三酯，又稱）甘油三酯，又稱中性脂肪（中性脂肪（簡(jiǎn)寫(xiě)為簡(jiǎn)寫(xiě)為T(mén)GTG），約占血漿總脂的），約占血漿總脂的1/41/4，參與人體的能量代謝，參與人體的能量代謝。 （3 3）磷脂（簡(jiǎn)寫(xiě)為）磷脂（簡(jiǎn)寫(xiě)為PLPL），約占血漿總脂的），約占血漿總脂的1/31/3，主要有卵磷脂、腦，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中70%70%80%80

6、%是卵磷脂。是卵磷脂。 （4 4）游離脂肪酸（簡(jiǎn)寫(xiě)）游離脂肪酸（簡(jiǎn)寫(xiě)FFAFFA），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的的5%5%10%10%，它是機(jī)體能量的主要來(lái)源。，它是機(jī)體能量的主要來(lái)源。 整理課件7：1血脂異常血脂異常 脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達(dá)脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達(dá)全身各處。全身各處。在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（）、極低密度脂

7、蛋白（VLDL）、低密）、低密度脂蛋白（度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（）及高密度脂蛋白（HDL）4種。種。 CM、VLDL、LDL 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生 HDL具有很強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用：具有很強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用： (1) HDL 能逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝而被清除能逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝而被清除 (2)防止防止 LDL氧化修飾形成氧化修飾形成ox-LDL (3) HDL 可以使可以使VLDL以殘?bào)w的形式被清除以殘?bào)w的形式被清除高脂血癥高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。整理課件8： 2 2高血壓高血壓 高血壓病人易發(fā)

8、生，高血壓病人易發(fā)生，60%-70%60%-70%的冠狀動(dòng)脈硬化患者有高血的冠狀動(dòng)脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-43-4倍，且早而嚴(yán)重，好發(fā)于血倍，且早而嚴(yán)重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。管分叉，彎曲的地方。 3 3吸煙吸煙 吸吸煙可破壞血管壁，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生。煙可破壞血管壁，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生。吸煙者與吸煙者與不吸煙不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-62-6倍，被動(dòng)吸煙也是危險(xiǎn)因素。倍，被動(dòng)吸煙也是危險(xiǎn)因素。4 4某些疾病某些疾病 糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征糖尿病、甲狀腺功能減退癥

9、、腎病綜合征等使等使LDLLDL升高有升高有關(guān)。關(guān)。5 5遺傳因素遺傳因素 冠心病冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約具有家庭聚集現(xiàn)象。約200200種基因可能對(duì)脂質(zhì)的攝種基因可能對(duì)脂質(zhì)的攝取、代謝、排泄產(chǎn)生影響。取、代謝、排泄產(chǎn)生影響。 HDLHDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。等。 整理課件9v脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)v血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)v平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)v內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō) 近年來(lái)，許多學(xué)者支持近年來(lái)，許多學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為本病是各種主要危險(xiǎn)因素（高血壓、，認(rèn)為本病

10、是各種主要危險(xiǎn)因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成使動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮、內(nèi)高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成使動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的炎癥膜損傷做出的炎癥- -纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。整理課件10University of University of California, California, USAUSA脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)LIPID HYPOTHESISLIPID HYPOTHESISUniversity of University of Washington,USAWashington,USA損傷反

11、應(yīng)學(xué)說(shuō)損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)RESPONSE-TO-INJURY RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESISHYPOTHESISHarvard Medical Harvard Medical School, USASchool, USA炎癥學(xué)說(shuō)炎癥學(xué)說(shuō)INFLAMMATION HYPOTHESISINFLAMMATION HYPOTHESIS整理課件11動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS）整理課件12大型彈力型動(dòng)脈大型彈力型動(dòng)脈 中型肌彈力動(dòng)脈中型肌彈力動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞血液血液內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜內(nèi)膜中膜中膜動(dòng)脈外膜動(dòng)脈外膜內(nèi)彈力膜

12、內(nèi)彈力膜整理課件13Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.在長(zhǎng)期的高血脂等危險(xiǎn)因素作用下，在長(zhǎng)期的高血脂等危險(xiǎn)因素作用下，LDL-C通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜。通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜。整理課件14幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn) 內(nèi)皮細(xì)胞通透性內(nèi)皮細(xì)胞通透性 顆粒直徑顆粒直徑 50- 80mg/dLLDL顆粒沉積速度的影響因素：顆粒沉積速度的影響因素：（1）內(nèi)皮損傷，加快內(nèi)皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度顆粒的沉積速度（2）血漿中）血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快的濃度，濃度越高沉積速度越快動(dòng)脈內(nèi)皮下動(dòng)脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動(dòng)脈

13、等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件粥樣硬化發(fā)生的必備條件 整理課件15LDL的修飾Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924. 過(guò)多沉積的的過(guò)多沉積的的LDL脂質(zhì)顆粒脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬而需要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬而清除。內(nèi)皮下的清除。內(nèi)皮下的LDL首先需首先需要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的液中正常運(yùn)行的LDL，方便，方便巨噬細(xì)胞的識(shí)別。巨噬細(xì)胞的識(shí)別。整理課件16LDLLDL氧化氧化n巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞n內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞n 平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞n髓過(guò)氧化酶髓過(guò)氧化酶n脂氧化酶脂氧化酶n還原

14、型輔酶還原型輔酶 II II氧化酶氧化酶（NADPH NADPH ）整理課件17Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.黏附分子黏附分子正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制細(xì)胞黏附的能力。但是正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制細(xì)胞黏附的能力。但是LDLLDL顆粒蓄積的部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中的單核細(xì)胞遷移至病灶部位清除沉積顆粒蓄積的部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中的單核細(xì)胞遷移至病灶部位清除沉積的的LDLLDL。病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)。病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)P-P-選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼近血管壁以跳躍和滾動(dòng)的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)選擇素等促使血液中的單

15、核細(xì)胞貼近血管壁以跳躍和滾動(dòng)的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子的血管細(xì)胞粘附分子-1-1（VCAM- 1 VCAM- 1 ）和細(xì)胞間粘附分子）和細(xì)胞間粘附分子-1-1（ICAM-1ICAM-1）等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上）等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上整理課件18整理課件19Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.單核細(xì)胞粘附-遷移至血管內(nèi)膜下趨化因子趨化因子固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號(hào)以便準(zhǔn)確遷移至病灶部固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號(hào)以便準(zhǔn)確遷移至病灶部 位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在氧化位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在

16、氧化LDLLDL等刺等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1-1（MCP-1MCP-1），而），而MCP-1MCP-1能夠選擇性吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙能夠選擇性吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙 進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位整理課件20整理課件21單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.OX-LDL整理課件22巨噬細(xì)胞Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7整

17、理課件23巨噬細(xì)胞吞噬修飾的LDL顆粒OX-LDL巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過(guò)度攝取和泡沫細(xì)胞的形成。巨噬細(xì)胞通過(guò) 清道夫受體識(shí)別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過(guò)程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細(xì)胞整理課件24HDL有抑制泡沫細(xì)胞形成的作用并阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。如果LDL沉積過(guò)多，超過(guò)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)能力，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細(xì)胞直至死亡。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下臨床上可 表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化的脂紋期。LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過(guò)機(jī)體清除能力則病變繼續(xù)進(jìn)展，大量泡沫細(xì)胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。整理課件25整理課件26R

18、oss R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.中膜中膜一旦巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)變成泡沫細(xì)胞,致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞以及血管內(nèi)皮損傷部位，會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子,以及各種生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞從中膜遷移到內(nèi)膜并增殖。PDGF-血小板衍生生長(zhǎng)因子是引導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移的主要趨化分子。血小板衍生生長(zhǎng)因子是引導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移的主要趨化分子。整理課件27細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)膠原膠原纖維纖維蛋白多糖蛋白多糖彈力蛋白彈力蛋白 巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞不僅產(chǎn)生細(xì)胞因子, 生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞從中膜遷移到內(nèi)膜，同時(shí)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖及死亡，并產(chǎn)生構(gòu)成動(dòng)脈硬化斑塊尤其是纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)（膠原纖維、彈力纖維）。整理課件28纖維帽基質(zhì)的合成與降解纖維帽基質(zhì)的合成與降解Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.+合成合成降解降解脂核脂核TNF- MCP-1M-CSF纖維帽纖維帽CD-40L 基質(zhì)降解酶 膠原酶膠原酶 金屬蛋白酶金屬蛋白酶 彈性蛋白酶巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞氨基酸氨