心力衰竭能量代謝治療學習教案

1、會計學1第一頁，共39頁。第1頁/共38頁第二頁，共39頁。葡萄糖Glu游離(yul)脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮體 ketone bodies正常時心肌(xnj)供氧以有氧氧化為主第2頁/共38頁第三頁，共39頁。第3頁/共38頁第四頁，共39頁。第4頁/共38頁第五頁，共39頁。Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010第5頁/共38頁第六頁，共39頁。Sauer 2008Impact of short- and m

2、edium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed t

3、he strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代謝中間脂肪酸代謝中間(zhngjin)(zhngjin)產(chǎn)物抑制

4、葡產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝萄糖代謝第6頁/共38頁第七頁，共39頁。Energy (ATP)Acetyl Acetyl coAcoAFatty acids Fatty acids AcylAcyl coAcoAFatty acid Fatty acid oxidationoxidationAnaerobicglycolysisGlucoseGlucosePyruvatePyruvateCell acidosisCalcium overloadIncrease need of ATP for homeostasis.Cell damageCell damageContractile dysfuncti

5、on第7頁/共38頁第八頁，共39頁。改善改善(gishn)(gishn)心肌能量代謝的措施：心肌能量代謝的措施：縮小氧氣供給和氧氣消耗之間的差距縮小氧氣供給和氧氣消耗之間的差距增加增加(zngji)(zngji)氧氣供給氧氣供給: :降低降低(jingd)(jingd)氧氣需求氧氣需求: :硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，ACEI/ARBACEI/ARB第8頁/共38頁第九頁，共39頁。心肌能量代謝調(diào)節(jié)(tioji)藥物 肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）-抑制劑 L肉毒堿 哌克西林 乙莫克舍 增加(zngji)能量代謝底物 磷酸肌

6、酸鈉第9頁/共38頁第十頁，共39頁。第10頁/共38頁第十一頁，共39頁。第11頁/共38頁第十二頁，共39頁。第12頁/共38頁第十三頁，共39頁。第13頁/共38頁第十四頁，共39頁。Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.優(yōu)化線粒體能量代謝優(yōu)化線粒體能量代謝保護保護(boh)(boh)心肌細胞心肌細胞第14頁/共38頁第十五頁，共39頁。慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellier et al 1986Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Dalla-

7、Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997Michaelides et al 1997TRIMPOL,1997TRIMPOL,1997胡大一等胡大一等 20002000Ciapponi et al 2006 Ciapponi et al 2006 左心功能不全 Lu et al 1998Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 Vitale 2004朱文玲等朱文玲等

8、20052005Fragasso et al 2006Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Kober et al 1993Birand et al 1997Birand et al 1997Steg et al 2001Steg et al 2001Polonski et al 2002Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Febiani et al 1992Vedrinne et al 1996Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Tunerir et al 1999Is

9、kesen et al 2006Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病Szwed et al Szwed et al (TRIMPOL I)(TRIMPOL I)19991999Fragasso et al 2003Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005Padial et al 2005老年冠心病Rosano et al 2003 Rosano et al 2003 Kolbel et al Kolbel et al (TIGER)(TIGER) 2003 2003Vitale e

10、t al 2004Vitale et al 2004缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005El-Kady et al 2005第15頁/共38頁第十六頁，共39頁。Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281Placebon = 284History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 5657 we

11、eksPrimary efficacy variable:Angina frequency (weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazine In Chronic Angina*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.第16頁/共38頁第十七頁，共39頁。PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglyce

12、rin useAngina episodesP = 0.028P = 0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.第17頁/共38頁第十八頁，共39頁。RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO Long-term Follow-upLong-term Follow-up(Median 348 Days)(Median 348 Days)N = 6560Morrow DA et a

13、l. JAMA 2007; 297: 1775-83雷諾嗪： 改善UA/NSTEMI患者(hunzh)預(yù)后的研究第18頁/共38頁第十九頁，共39頁。Fragakis N et al. Am J Cardiol. 2012 May 21. Epub ahead of print雷諾嗪：抗房顫作用(zuyng)與胺碘酮聯(lián)用，增加與胺碘酮聯(lián)用，增加(zngji)(zngji)房顫轉(zhuǎn)復(fù)成房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率功率第19頁/共38頁第二十頁，共39頁。心肌(xnj)代謝療法底物的調(diào)節(jié)促進(cjn)脂肪酸氧化： L-卡尼丁肉毒堿缺乏 脂肪酸-氧化障礙 游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生障礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積第20頁/共38

14、頁第二十一頁，共39頁。Broderick 1995有氧氧化(ynghu)缺血再灌注(gunzh)左卡尼汀：缺血再灌注損傷左卡尼?。喝毖俟嘧p傷(snshng)(snshng)時增加葡萄糖氧化的作用時增加葡萄糖氧化的作用第21頁/共38頁第二十二頁，共39頁。Lupaschuk 1994灌注物質(zhì)灌注物質(zhì)糖酵解糖酵解 (nmol 3H- glucose/g dry wt- min)有氧氧化有氧氧化(nmol 14C- glucose/g dry wt- min)No addition (n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.63 0.46*454.1

15、85.3* Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfu

16、sing hearts with 11 mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼?。焊纳谱罂嵬。焊纳?gishn)(gishn)心肌缺血時糖代謝心肌缺血時糖代謝第22頁/共38頁第二十三頁，共39頁。 糖 脂肪 蛋白質(zhì) （某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通過影響糖酵解通道間接產(chǎn)生(chnshng)ATP供能30分鐘后，需氧PCr+ADP Cr+ATP PCr通過進入細胞釋放高能磷酸鍵合成ATP直接供能即刻起效，不須氧

17、CPKCO2+H2O+ATP三羧酸(su sun)循環(huán)氧化磷酸化曲美他嗪PCr可穿透細胞膜，進行無氧供能第23頁/共38頁第二十四頁，共39頁。第24頁/共38頁第二十五頁，共39頁。第25頁/共38頁第二十六頁，共39頁。第26頁/共38頁第二十七頁，共39頁。磷酸肌酸：維持細胞內(nèi)高能(gonng)磷酸鹽水平第27頁/共38頁第二十八頁，共39頁。在ADP（0.2mM）存在(cnzi)時PCr增加PRPP合成酶活性10mM的PCr可抑制5- 核苷酸酶活性（依賴于PH） 抑制(yzh)腺苷酸分解第28頁/共38頁第二十九頁，共39頁。第29頁/共38頁第三十頁，共39頁。磷脂酶 溶血(rn x

18、u)磷脂 PCr通過支持Ca2+泵的功能和抑制(yzh)無氧酵解，能夠減少Ca2+及H+在胞漿內(nèi)的分布，從而可以抑制(yzh)膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧(qu yn)Ca2+積蓄 無氧酵解供能 氧供應(yīng)不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解第30頁/共38頁第三十一頁，共39頁。第31頁/共38頁第三十二頁，共39頁。第32頁/共38頁第三十三頁，共39頁。磷酸肌酸鈉磷酸肌酸鈉1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成ATPATP可以，間接生成可以，間接生成ATPATP供能效力供能效

19、力1200012000卡卡/ /摩爾摩爾38003800卡卡/ /摩爾摩爾起效時間起效時間5-10min5-10min30min30min以上以上安全性安全性不良反應(yīng)不良反應(yīng)高，不良反應(yīng)極少見高，不良反應(yīng)極少見皮疹、口唇麻木、偶見頭暈、胸悶及過敏反應(yīng)，皮疹、口唇麻木、偶見頭暈、胸悶及過敏反應(yīng)，肝腎功能不全慎用肝腎功能不全慎用刺激性刺激性沒有刺激性沒有刺激性滴注部位疼痛滴注部位疼痛 ，小兒不易耐受，小兒不易耐受配配 伍伍無禁忌無禁忌不能與其它藥物相溶，尤忌酸、堿，鈣鹽混用不能與其它藥物相溶，尤忌酸、堿，鈣鹽混用第33頁/共38頁第三十四頁，共39頁。用法(yn f)：以靜滴為主，緊急時靜注。靜滴：每1g PCr可溶于50-100ml注射用水（或生理鹽水、5%GS），靜滴速度依病情而定，嚴重者可緩滴數(shù)小時，一般病例可以30-60min滴完。靜推：每1g PCr可溶于6ml溶劑，每克