醫(yī)學(xué)科研中的偏倚和交互作用

1、 醫(yī)學(xué)科研中的偏倚與交互作用與控制第一節(jié) 概 念一、誤差科研設(shè)計、實施及分析過程中產(chǎn)生的各種誤差（error），可能導(dǎo)致研究結(jié)果不能真實地、精確地反映實際正確的結(jié)果。誤差是指對事物某一特征的度量值偏離真實值的部分，即測定值與真實值之差。因此，必須有“金標(biāo)準(zhǔn)”（golden standard）或相對可靠的標(biāo)準(zhǔn)來度量真實值才能度量誤差。研究結(jié)果與真實情況的差異即為誤差。誤差有兩類：（1）隨機誤差（random error），(2)系統(tǒng)誤差（systematic error）或稱偏倚。隨機誤差（random error）：廣義的隨機誤差，泛指因機遇不同估計總體參數(shù)時所產(chǎn)生的誤差，機遇既可以指選擇的機

2、遇，也可以指時間的機遇。如果誤差由機遇以外的原因所造成，則為非隨機誤差。狹義的隨機誤差指隨機抽樣所得均值對總體均值的誤差。隨機誤差主要是由抽樣誤差引起，其中包括一些隨機測量誤差。抽樣誤差指隨機抽樣所得均值對總體均值的誤差，它由總體中個體的變異引起，其大小決定于研究設(shè)計和評價指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)特點。抽樣誤差無一定方向，可以相互抵消，并可通過改進抽樣技術(shù)（如嚴(yán)格遵守隨機化原則，分層抽樣，增加樣本含量，重復(fù)試驗以及提高抽樣對象的受檢率，減少失訪率等）加以控制，但不可能完全避免。因此在資料分析階段，必須用統(tǒng)計學(xué)方法計算抽樣誤差的大小。二、偏倚偏倚是指在調(diào)查研究設(shè)計或?qū)嵤╇A段，由于某種或某些因素的影響，使得研

3、究或推論的結(jié)果與真實的情況存在系統(tǒng)誤差，或指在研究或推論過程中所獲得的結(jié)果系統(tǒng)地偏離其真實值，屬于系統(tǒng)誤差。偏倚造成的結(jié)果與真值間的差異，具有方向性，它可以發(fā)生在高于真值的方向，也可發(fā)生在低于真值的方向。偏倚是影響流行病學(xué)研究真實性的重要原因之一，由于有時難以得到判斷真實性的金標(biāo)準(zhǔn)，因此即便在很嚴(yán)格的流行病學(xué)研究設(shè)計之下，也很難判斷是否完全避免了偏倚。盡管如此，如果對偏倚的來源和產(chǎn)生原因有了深刻的認(rèn)識，則有可能最大限度地減少偏倚的發(fā)生，以便取得有價值的研究結(jié)果。 誤差與偏倚都是指測量結(jié)果與真值間的偏離。但它們兩者之間有著本質(zhì)的區(qū)別。隨機誤差是由于抽樣而致的變異，它無方向性，這種誤差是普遍存在的

4、。它可以設(shè)法減少但不能完全防止（如隨機化抽樣，加大樣本量）。偏倚是指隨機誤差以外的誤差，是指觀察到的均值與真值之間的系統(tǒng)誤差，這種誤差不能用統(tǒng)計學(xué)方法處理，它是由某些較為恒定的不能準(zhǔn)確定量的因素造成，重復(fù)抽樣或加大樣本含量并不能使這種誤差減少或消失，它只能依靠研究者的周密設(shè)計和科學(xué)判斷來加以解決。偏倚系非抽樣誤差，它是錯誤的，必須努力防止。 三、偏倚的方向 偏倚是一種系統(tǒng)誤差，它或偏向于正方向，使原來的真值被夸大；或偏向于負(fù)方向，使原來的真值被縮小，因此偏倚是有方向的。 定量并精確地估計偏倚的程度（即偏倚的大?。┯欣щy，而確定偏倚的方向相對比較容易。偏倚的方向指研究人員對事物所產(chǎn)生效應(yīng)（eff

5、ect）的估計值是大于或小于效應(yīng)真值所做出的一種定性判斷，不涉及偏倚的大小。現(xiàn)假定某一欲觀察或測量效應(yīng)值的真實值為，而反映在樣本中的觀測值為。設(shè)定凡是夸大真實效應(yīng)者為正偏倚，不論真實效應(yīng)為危險效應(yīng)還是保護效應(yīng)，而縮小真實效應(yīng)者為負(fù)偏倚。零效值（null value）是一個統(tǒng)計學(xué)中的概念，是指產(chǎn)生零效應(yīng)的值。例如，對于RR或OR=1時即為無效值。因此，研究中的真實效應(yīng)用RR（q ）表示，當(dāng)RR（q ）=1.0，即為零效應(yīng)；RR（q ）>1為危險效應(yīng)，RR（q ）<1為保護（預(yù)防）效應(yīng)。RR（）為RR偏倚了的RR。因此，在具有危險效應(yīng)RR（q ）>1： >q >1，夸

6、大危險效應(yīng)，或遠(yuǎn)離零效應(yīng)值（或無效值），稱為正偏倚; q>>1，縮小危險效應(yīng)，趨向零效應(yīng)值，稱為負(fù)偏倚； 當(dāng)效應(yīng)值為保護（預(yù)防）效應(yīng)時，RR（q ）<1; q <<1，偏倚縮小了保護效應(yīng)，趨近零效應(yīng)值，稱為負(fù)偏倚; <q <1，偏倚夸大了保護效應(yīng)，遠(yuǎn)離零效應(yīng)值，稱為正偏倚。 舉例說明： RR（q ）>1，RR=2.0，是危險效應(yīng)； 當(dāng)=4.0時，它遠(yuǎn)離零效應(yīng)值，夸大了原危險效應(yīng)，被判為正偏倚；=1.5時，它趨近零效應(yīng)值，縮小了原危險效應(yīng)，被判為負(fù)偏倚。 RR（q ）<1，RR=0.6，是一種保護效應(yīng)； 當(dāng)=0.3時，它遠(yuǎn)離零效應(yīng)值，夸大了保

7、護效應(yīng)，被判為正偏倚； 當(dāng)=0.7，它趨近于零效應(yīng)值，縮小了保護效應(yīng)，被判為負(fù)偏倚。也有一種稱顛倒偏倚（switchover bias），指無論q >1或q <1，若q 和分別在1.0的兩側(cè)，則為顛倒偏倚。即所產(chǎn)生的偏倚跨過零效應(yīng)值1.0，由保護效應(yīng)偏離為危險效應(yīng)或由危險效應(yīng)偏離為保護效應(yīng)。第二節(jié) 偏倚的類型一、偏倚的種類 目前將流行病學(xué)調(diào)查研究過程中出現(xiàn)的偏倚分為三類： 1.選擇偏倚（selection bias） 指研究者在挑選研究人群時由于選擇條件受限制或設(shè)計失誤所致的系統(tǒng)誤差。主要發(fā)生在研究設(shè)計階段； 2.信息偏倚（information bias） 指在收集和整理有關(guān)暴露

8、或疾病資料時所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差，主要發(fā)生在觀察、收集資料及測量等實施階段； 3.混雜偏倚（confounding bias） 主要由調(diào)查中所涉及的混雜因素與疾病和暴露因素三者之間的內(nèi)在聯(lián)系所決定，研究者在設(shè)計階段若不注意隨機化原則，各比較組間除比較因素外其他非比較因素不均衡，同時在分析階段又不設(shè)法加以控制，即可發(fā)生混雜偏倚。 （一）選擇偏倚 在設(shè)計階段選擇觀察對象時，被選入的對象同未選入的對象間在與研究有關(guān)的特征方面有系統(tǒng)的差別，同時在各比較組間除比較因素外，其他一些有關(guān)因素分布不均衡，導(dǎo)致研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離真實情況，即為選擇偏倚。在各類流行病學(xué)研究中選擇偏倚均可發(fā)生，以在病例對照研究與現(xiàn)況研究

9、中常見。選擇偏倚既可產(chǎn)生于設(shè)計階段的選擇研究對象，又可產(chǎn)生于資料收集階段的失訪或無應(yīng)答等。了解選擇偏倚的目的是在設(shè)計階段充分考慮其存在的可能性并盡量予以避免，在分析和作結(jié)論時要慎重從事。選擇偏倚的種類很多，常見的有以下幾種。1.入院率偏倚（admission rate bias） 又稱伯克森偏倚（Berksons bias），是指利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對象時，由于入院率不同而導(dǎo)致的偏差。以研究惡性黑素瘤為例，產(chǎn)生的條件是：研究某危險因素是否同惡性黑素瘤有關(guān)時，惡性黑素瘤病例取自醫(yī)院，對照取自同時住院的其他病例，骨折病人；惡性黑素瘤，骨折病人由于某醫(yī)院在治療某?。◥盒院谒亓龌蚬钦郏┓矫娴?/p>

10、療效不同、距離醫(yī)院的遠(yuǎn)近不同、病情的輕重程度不同，出現(xiàn)了不同的入院率；暴露因素本身也有一定的獨立的同疾病無關(guān)的入院率。于是就產(chǎn)生伯克森偏倚，現(xiàn)舉例如下：假定某研究者計劃研究惡性黑素瘤同高血脂的關(guān)系，惡性黑素瘤病例取自醫(yī)院，同時，他從同院某病區(qū)隨機抽取相應(yīng)人數(shù)的骨折患者作對照。 惡性黑素瘤病人在人群中約有5 000例，骨折患者也有5 000例，具有高血脂因素者在惡性黑素瘤病人和骨折病人中各占15%，并假定惡性黑素瘤、骨折、高血脂三者之間無任何關(guān)聯(lián)（表1），三者的入院率又相對獨立。表1 人群惡性黑素瘤、骨折兩病及高血脂的人群分布 病 種有高血脂者無高血脂者總?cè)藬?shù)惡性黑素瘤75042505000骨

11、折75042505000 惡性黑素瘤伴有高血脂同骨折伴有高血脂間的OR=（750×4250）/（4250×750）=1.0 表1資料表明人群中惡性黑素瘤、骨折、高血脂三者之間并無關(guān)聯(lián)，OR=1.0?，F(xiàn)假定惡性黑素瘤和骨折入院率不同，分別為60%及25%，同時伴有高血脂者的入院率為40%（表2）。表2 來自醫(yī)院惡性黑素瘤和骨折兩病及高血脂的病例分布病 種有高血脂者無高血脂者總?cè)藬?shù)惡性黑素瘤（病例）5702 5503 120骨折（對照）4131 0631 476根據(jù)不同的入院率計算住院病人數(shù)：惡性黑素瘤伴有高血脂人數(shù)：（750×60%）+（750750×60

12、%）×40%=570骨折伴有高血脂人數(shù)：（750×25%）+（750750×25%）×40%=413惡性黑素瘤住院而無高血脂人數(shù)：（5 000750）×60%=2 550骨折住院而無高血脂人數(shù)：（5 000750）×25%=1 063住院病例惡性黑素瘤同高血脂關(guān)聯(lián)的OR=（570×1 063）/（2 550×413）=0.575從表1和表2結(jié)果看，社區(qū)樣本人群中惡性黑素瘤同高血脂本無任何關(guān)聯(lián)，而以醫(yī)院病例作為樣本所得觀察結(jié)果，高血脂是惡性黑素瘤的保護（預(yù)防）因素，而對骨折則是一危險因素。此即伯克森偏倚，因為它遠(yuǎn)離無

13、效值1.0，本來是無效，現(xiàn)在則是夸大了其保護效應(yīng)，或可以說是造成了一虛假的效應(yīng)，不管它是危險效應(yīng)還是保護效應(yīng)，因此該伯克森偏倚是正偏倚。 不同疾病在不同醫(yī)院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如群眾對某種疾病危害的認(rèn)識水平，患者所患疾病的嚴(yán)重程度，患者的經(jīng)濟狀況，以及就診方便與否，不同醫(yī)院的技術(shù)專長等等，均可影響入院率。當(dāng)利用醫(yī)院住院病人作為病例和對照時，由于對照是醫(yī)院的某一部分病人，而不是全體目標(biāo)人群中的一個隨機樣本；又由于病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，因為病人對醫(yī)院及醫(yī)院對病人雙方都有選擇性，所以作為病例組的病例也不是病人全體的一個隨機樣本，因此，就同一病因?qū)W調(diào)查課題，在社區(qū)和醫(yī)院

14、同時做調(diào)查，其結(jié)論是否相同，取決于病例和對照到醫(yī)院就診或住院的就診率（入院率）。在入院率為100%的情況下，兩者的調(diào)查結(jié)果一致，但在實際工作中很難在醫(yī)院觀察到100%的病例，如果入院率不同，則表現(xiàn)為系統(tǒng)誤差。因此利用醫(yī)院的資料作病例對照研究分析病因時，要警惕可能出現(xiàn)這種偏倚，在解釋研究結(jié)果時要慎重。 2.現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidence bias） 這種偏倚又稱奈曼偏倚（Neyman's bias）。在病例對照研究或現(xiàn)況研究中，用于研究的病例一般是研究期間的現(xiàn)患病例，而不包括死亡病例和那些病程短、輕型、不典型的病例。存活病例中又有新發(fā)病例和現(xiàn)患病例。存活

15、病例同死亡病例在所研究的因素方面往往有系統(tǒng)差異，同樣新發(fā)病例同現(xiàn)患病例間也有這類系統(tǒng)差異；此外，某些病人在患病后，有可能會改變其原來的某些因素的暴露情況，這種用于研究的病例類型（現(xiàn)患病例）顯然會與隊列研究或?qū)嶒炑芯坎煌ǘ嘤眯掳l(fā)病例），由此而產(chǎn)生的偏倚即為現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚。 病例對照研究所得結(jié)論常與隊列研究結(jié)果不一致，其原因除了各自的一般優(yōu)缺點外，主要是病例對照研究收集的大部分是現(xiàn)患病例，而隊列研究可觀察新發(fā)病例。這兩種不同的病例所提供的有關(guān)暴露等情況會有很大差別。比如，現(xiàn)患病例，尤其是慢性病的現(xiàn)患病例不能如實、詳盡地回憶起較早時期的暴露情況，或因時間過久，某些同暴露危險因素有關(guān)的生活習(xí)

16、慣等已有很大的改變，更重要的是已分辨不清哪個暴露發(fā)生在癥狀出現(xiàn)之前，哪個在后。而對隊列研究來說，由于觀察、調(diào)查的是新發(fā)病例，故很少發(fā)生上述問題。 3.健康工人效應(yīng)偏倚（healthy worker effect bias） 在生物學(xué)群體中，個體差異普遍存在，暴露于同一種危險因素后不同個體的易感性可能不同，高易感性的個體又有主動避免繼續(xù)暴露的傾向，而低易感性者可能并不在意暴露。例如在進行職業(yè)性腫瘤的前瞻性研究時，選擇接觸職業(yè)性毒物的工人作為觀察對象，很可能這些工人都是些留下來不易患腫瘤的人員，而對該毒物敏感的那些工人可能一開始就不選擇該職業(yè)，或者雖然選擇了這一職業(yè)但因不適應(yīng)很快調(diào)離去從事其他職業(yè)

17、或早已轉(zhuǎn)出而失訪了，這種偏倚稱健康工人效應(yīng)偏倚。 在流行病學(xué)觀察研究中完全避免本類偏倚是困難的，特別當(dāng)評論某些在短期接觸后即使人們因能否耐受做出職業(yè)選擇的危險因素時，應(yīng)考慮到易感性不同所產(chǎn)生的偏倚。在這種情況下，如選擇動物做實驗研究或者選擇無論被觀察者易感性如何，都難以避免遭受暴露的某些偶然事件進行研究時（如廣島原子彈爆炸事件），則有利于獲得較客觀的結(jié)論。4.無應(yīng)答偏倚（nonrespondent bias） 是因為研究樣本中的無答復(fù)者，即調(diào)查對象中那些沒有按照研究設(shè)計對被調(diào)查的內(nèi)容予以應(yīng)答或不依研究設(shè)計接受治療者，由于其身體素質(zhì)、暴露狀況、患病情況、嗜好等可能與應(yīng)答者不同，由此產(chǎn)生的偏倚稱為

18、無應(yīng)答偏倚。這里應(yīng)強調(diào)的是不應(yīng)答者泛指研究設(shè)計中應(yīng)予調(diào)查但因各種原因拒絕回答問題的人或失訪的人。如臨床研究中對治療效果、治療反應(yīng)等不作回答者稱為無應(yīng)答者。不應(yīng)答能否帶來偏倚，取決于不應(yīng)答者在疾病暴露等方面的特征與應(yīng)答者是否有區(qū)別。如果差別顯著，則產(chǎn)生無應(yīng)答偏倚。對敏感問題調(diào)查時最容易引起不應(yīng)答偏倚。例如有研究者調(diào)查我國南方某縣農(nóng)村嬰兒死因時，有26.8%的家長拒絕提供其嬰兒死亡原因，而現(xiàn)場調(diào)查旁證顯示該縣當(dāng)年的新生兒男女性別之比高達(dá)116.8%。這種現(xiàn)象的發(fā)生與當(dāng)?shù)卮嬖谥啬休p女而溺死女嬰的行為有關(guān)，由此得到的嬰兒死亡原因構(gòu)成比，顯然發(fā)生了系統(tǒng)誤差。無應(yīng)答偏倚在觀察性研究或?qū)嶒炐匝芯恐芯砂l(fā)生。

19、在隊列研究中，無應(yīng)答偏倚同樣存在。 造成無應(yīng)答的原因是多方面的，如對調(diào)查內(nèi)容是否感興趣、年齡、受教育程度、身體健康狀況、對健康關(guān)心程度以及外出未遇等均可影響研究對象的應(yīng)答率。失訪是無應(yīng)答的另外一種表現(xiàn)形式，指在隨訪性研究中，研究對象未能按照計劃被隨訪。失訪在隊列研究中很容易發(fā)生，是此類研究選擇性偏倚的主要來源之一。 應(yīng)答率一般至少應(yīng)達(dá)到90%，且各比較組間無多大差別。如某一組的應(yīng)答率特別低應(yīng)作專項調(diào)查，查明原因。5.檢出征候偏倚（detection signal bias） 所謂檢出征候，指在疾病和暴露之外存在一個征候因素，即一種臨床癥狀或體征。這種癥狀或體征不是疾病的危險因素，但人們因具有這

20、種征候去就診，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度，因而發(fā)生了系統(tǒng)誤差，最終可能得出該征候因素與該疾病有聯(lián)系的錯誤結(jié)論。在對一些慢性疾病如惡性皮膚腫瘤、動脈硬化、結(jié)石等進行病因研究時，這種偏倚的意義特別重要。例如，1975年Ziel和Finkle用病例對照研究設(shè)計，從美國加州洛杉磯婦女中研究口服雌激素同子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系，結(jié)果認(rèn)為兩者之間存在高度關(guān)聯(lián)，結(jié)論是口服雌激素是婦女患子宮內(nèi)膜癌的危險因素。1978年，Horwitz和Feinstein指出，以上關(guān)于口服雌激素與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)聯(lián)的結(jié)論是一種檢出征候偏倚，兩者之間的高度關(guān)聯(lián)是虛假的。因為進一步研究發(fā)現(xiàn)使用雌激素可以刺激子宮

21、內(nèi)膜生長，從而使子宮容易出血。因而服用者較早、較頻繁地去求醫(yī)，從而有可能使醫(yī)生能較多地早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌病人。相反，那些不服雌激素的無癥狀子宮內(nèi)膜癌病人，由于沒有或少有子宮出血的癥狀，因此不會去醫(yī)院，因而也就不易于被診斷出來，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌病例中服雌激素的比重人為地增加了，其結(jié)果得出子宮內(nèi)膜癌與使用雌激素有關(guān)的虛假關(guān)聯(lián)。在同一醫(yī)院不同科室進行的研究發(fā)現(xiàn)，服用雌激素的子宮內(nèi)膜癌病人中，79%為早期病人；而非服用雌激素的子宮內(nèi)膜癌病人中，早期病人僅占55%。以上實例說明發(fā)生選擇偏倚的重要原因之一是選入的研究對象在所研究的特征方面同未選入的對象有差異。但有同等重要意義的是如何選擇好對照組。它同研究者

22、的臨床知識，經(jīng)驗及關(guān)于研究變量的特性，對象選入的方法等都有關(guān)。因此，在設(shè)計中對觀察對象進入樣本的條件應(yīng)作嚴(yán)格限制，比如病例組中的病例應(yīng)嚴(yán)格限制在只選入稍晚期的子宮內(nèi)膜癌病人，對照組的特征如去醫(yī)院求治的機會、方便條件等非研究因素同病例組應(yīng)相同。6.時間效應(yīng)偏倚（time effect bias） 許多慢性?。ㄈ鐞盒阅[瘤、冠心病等）自接觸有效暴露（內(nèi)、外環(huán)境的危險因素）之日起至出現(xiàn)臨床癥狀止，其間經(jīng)過一段漫長的潛隱過程，在此期間他們實際上是有暴露史但未出現(xiàn)癥狀，用現(xiàn)有檢測手段未能發(fā)現(xiàn)有癥狀的病人；但由于無明顯的癥狀，因此常被錯誤地歸入健康對照組內(nèi)。例如，早在二戰(zhàn)之后西方婦女吸煙的人數(shù)便迅速增加，但

23、直到20世紀(jì)70年代以后才表現(xiàn)出婦女肺癌發(fā)生率的明顯上升，原因在于開始暴露至發(fā)病的時間很長。 類似的情況在遺傳性疾病中也有，比如，未到外顯年齡的觀察對象被分配到健康對照組，常發(fā)生結(jié)果估計過低的偏倚。因而進行遺傳性疾病研究時應(yīng)特別注意外顯年齡，不到外顯年齡的對象常排除在觀察之外，不管是對照組還是病例組。因此，在進行病例對照研究時，那些暴露后即將發(fā)生病變的人，已發(fā)生早期病變而不能檢出的人，或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認(rèn)為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此可能導(dǎo)致研究結(jié)果的系統(tǒng)誤差。在調(diào)查中盡量使用敏感的疾病早期檢查技術(shù)，或開展觀察期足夠長的縱向研究，則可以盡可能地控制時間效

24、應(yīng)偏倚。7.排除偏倚（exclusive bias） 研究者在設(shè)計時除規(guī)定研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)規(guī)定哪些個體不能選作研究對象，即規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)在實施期間不得更改。因此，當(dāng)在研究對象確定過程中，沒有依照事先設(shè)計要求對等的原則或標(biāo)準(zhǔn)，從觀察組或?qū)φ战M中排除某些研究對象，這樣導(dǎo)致因素與疾病之間的聯(lián)系被錯誤估計，稱為排除偏倚。例如在一項關(guān)于阿斯匹林與心肌梗死關(guān)系的病例對照研究中，病例組與對照組均不應(yīng)包括患慢性關(guān)節(jié)炎者，亦不應(yīng)包括慢性胃潰瘍病人，因前者傾向服用此藥，后者則不傾向服用此藥。若患這兩種疾病者在兩組分布不均勻，可導(dǎo)致對阿斯匹林與心機梗死關(guān)系的錯誤估計。8.志愿者偏倚（vol

25、unteer bias） 這種偏倚在實驗性研究中較易出現(xiàn)。一般來說，志愿參加觀察研究者同非志愿者在關(guān)心健康、注意飲食衛(wèi)生及營養(yǎng)食療、禁煙禁酒、堅持鍛煉等方面有差異，因志愿者常被入選為觀察對象，而非志愿者常被落選，故這樣的觀察或研究結(jié)果肯定有選擇偏倚。例如，進行一項措施（如避免陽光曬傷）以預(yù)防惡性黑素瘤發(fā)生的觀察研究，參加者都是志愿者，而將非志愿者作為對照，以此比較該項措施的效果，這顯然難以得出正確結(jié)論。 （二）信息偏倚 又稱觀察偏倚（observation bias），指在研究的實施階段，在資料的觀察、測量及收集方法上，診斷試驗的靈敏度、特異度以及患者在提供各種有關(guān)信息的準(zhǔn)確性方面都可能有所不

26、足，而且這種不足或缺陷在各比較組間有系統(tǒng)的差別或不一致，于是導(dǎo)致在研究的實施階段產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。信息偏倚在各種類型的流行病學(xué)研究中均可發(fā)生，既可來自于研究對象、研究者本身，又可來自于測量的儀器、設(shè)備、方法等。信息偏倚的表現(xiàn)是使研究對象的某種特征被錯誤分類（misclassification），如某病的患者被錯誤地認(rèn)為是非患者，暴露于某因素被錯誤地認(rèn)為是非暴露者等等。常見的信息偏倚有以下幾種。1.暴露懷疑偏倚（exposure suspicion bias） 研究者在收集并確定病例組的暴露比例時所具有的認(rèn)真、細(xì)致、深入程度同對照組相比有重大的系統(tǒng)差別。這種偏倚主要見于病例對照研究。研究者若事前了解

27、研究對象的患病情況或某種結(jié)局，可能影響采用與對照組不可比的方法探尋認(rèn)為與某病或某結(jié)局有關(guān)的因素，如多次認(rèn)真地調(diào)查和詢問病例某因素的暴露史，而漫不經(jīng)心地調(diào)查和詢問對照組，從而導(dǎo)致錯誤結(jié)論，此即暴露懷疑偏倚。對同一組研究對象以不同的調(diào)查方法進行調(diào)查，結(jié)果可出現(xiàn)很大差異。例如，采用病史記錄作為分析資料進行病例對照研究時，因為詢問病史的醫(yī)師知道某些因素和某病發(fā)生有關(guān)，因此在詢問病例病史時特別仔細(xì)，常有陽性的記錄，而被選為對照的病史，因為醫(yī)師們知道該因素和對照病例無關(guān)，因此詢問馬虎，陰性結(jié)果多，從而產(chǎn)生偏倚。如Nishiyama等對兒童甲狀腺癌過去放射性物質(zhì)暴露史的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如以常規(guī)和查閱醫(yī)療記錄方法調(diào)

28、查有暴露史者分別為28%和0%；而經(jīng)過細(xì)致的調(diào)查和詢問，同一對象組的放射性物質(zhì)暴露史變?yōu)?7%和50%?？梢姴豢杀鹊恼{(diào)查獲得的照射率有明顯差異。上例也說明暴露懷疑偏倚往往會夸大可疑致病因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)。2.診斷懷疑偏倚（diagnostic suspicion bias） 這類偏倚常發(fā)生在前瞻性研究中。研究者帶有“先入之見”的主觀傾向性，以一種主觀偏見或愿望來左右診斷，由于研究者事先了解研究對象研究因素的暴露情況，懷疑其已患病，或在主觀上傾向于應(yīng)該出現(xiàn)某種陽性結(jié)果，因此在作出診斷或分析時，傾向于自己的判斷。于是對暴露者和未暴露者在詢問暴露史、疾病史和作各種檢查時，采取了不可比的做法，如對暴

29、露者或?qū)嶒灲M進行非常細(xì)致的檢查，而對非暴露者或?qū)φ战M則不然，這樣各比較組所獲得的資料就會出現(xiàn)系統(tǒng)誤差，從而使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差，即謂之診斷懷疑偏倚。診斷懷疑偏倚多見于臨床試驗和隊列研究，在病例對照研究中也可產(chǎn)生，特別是在診斷亞臨床病例、判斷藥物的毒副反應(yīng)時，這種偏倚最容易發(fā)生。例如在一項研究口服避孕藥與婦女下肢血栓性靜脈炎關(guān)系的隊列研究中，觀察者對口服避孕藥婦女，會更加頻繁和仔細(xì)地尋求靜脈炎的證據(jù)，認(rèn)真地檢查身體，并對更多的懷疑者，作進一步檢查，這必然會更多地發(fā)現(xiàn)病例，尤其是那些病情較輕，需較復(fù)雜準(zhǔn)確的診斷檢查才能確診的病例。相反有可能較馬虎地檢查未服避孕藥的婦女，造成結(jié)果的偏倚。此類偏倚亦可發(fā)

30、生于研究對象。若研究對象知道自己暴露于研究因素的情況，或了解研究目的，主觀因素可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生很大影響，如對是否出現(xiàn)新癥狀的主觀判斷等。3.測量偏倚（detection bias） 測量偏倚指對研究所需指標(biāo)或數(shù)據(jù)進行測定或測量時產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。如所用調(diào)查表設(shè)計的科學(xué)性、記錄是否完整、調(diào)查人員對工作的認(rèn)真程度以及訪問方式、態(tài)度等等。均可導(dǎo)致不準(zhǔn)確的信息，產(chǎn)生測量偏倚。此外如所用儀器、設(shè)備校正不準(zhǔn)確，例如調(diào)查時需測血壓值，但血壓計未經(jīng)校正，而得到血壓的偏值；試劑不符合要求，使用方法的標(biāo)準(zhǔn)或程序不統(tǒng)一，分析測試條件不一致以及操作人員的技術(shù)問題等等，均可導(dǎo)致測量結(jié)果的不正確，使測量結(jié)果偏離真值。4

31、.報告偏倚（reporting bias） 與回憶偏倚不同，報告偏倚是研究對象的有意做假所造成，即有意的夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚，因此亦被稱作說謊偏倚。最常見的報告偏倚見于敏感問題的調(diào)查，例如調(diào)查性亂史和中小學(xué)生吸煙史，有相當(dāng)一部分有意掩蓋陽性行為，有些人有冶游史，可能隱瞞實情。另一種情況，被調(diào)查者為了達(dá)到個人目的而有意說謊，例如征兵體檢時，愿意入伍者會有意隱瞞病史，而不愿意入伍者有可能故意夸大病史甚至無中生有。在對某些職業(yè)人群進行健康調(diào)查時，一些研究對象可能會為繼續(xù)從事該職業(yè)而故意縮小某些患病信息，而涉及勞保、福利等，對一些問題的調(diào)查如職業(yè)危害，研究對象可能會夸大某些暴露信息。因此，對

32、有客觀指征或記錄在案的事件做調(diào)查，?？梢员苊庖徊糠謭蟾嫫?，或者隔一定時間重復(fù)調(diào)查，比較前后兩次調(diào)查的重復(fù)性，也可以據(jù)Kappa值判斷報告偏倚。5.回憶偏倚（recalling bias） 回憶偏倚是指研究對象在回憶以往發(fā)生的事件或經(jīng)歷時，由于記憶失真或不完整在準(zhǔn)確性和完整性上的差異所致的系統(tǒng)誤差?；貞浧械拇笮∪Q于作對照的人群，例如病例組和對照組或暴露組和非暴露組產(chǎn)生回憶誤差的相對比例和程度的不同，既可能產(chǎn)生正偏倚也可能產(chǎn)生負(fù)偏倚，偏倚的趨向可以趨近于零也可以遠(yuǎn)離零?；貞浧凶钊菀装l(fā)生于病例對照研究，在現(xiàn)況研究和回顧性的隊列研究中凡涉及需要回憶的調(diào)查內(nèi)容也都可能發(fā)生。 回憶偏倚在病例對照研

33、究中最常見，其產(chǎn)生與以下原因有關(guān)：對照組是來自社區(qū)的一般人群，與來自醫(yī)院的病例組相比，對過去的暴露經(jīng)歷更易遺忘或不予重視，而病例組卻會對過去暴露經(jīng)歷認(rèn)真回憶并提供有關(guān)信息；調(diào)查事件是很久以前發(fā)生的事情，研究對象記憶不清；調(diào)查的事件或因素發(fā)生的頻率甚低，未給研究對象留下深刻印象而被遺忘。例如Stolley等研究發(fā)現(xiàn)，僅有9%的自費購藥病人錯誤記憶了使用過的最新藥品名稱，而享受福利或公費醫(yī)療者有23%發(fā)生記憶錯誤；Wilcox等在自發(fā)性流產(chǎn)回憶準(zhǔn)確程度的研究中發(fā)現(xiàn)：由于流產(chǎn)發(fā)生的孕周不同對孕婦的重要性不一樣，因而被遺忘的程度有顯著區(qū)別，在受孕前6周內(nèi)發(fā)生的流產(chǎn)者中能回憶起的僅有54%；而在受孕后1

34、3周發(fā)生的流產(chǎn)者中能回憶起的為93%。該偏倚也可見于疾病家庭聚集性的研究中，例如欲研究銀屑病的家族史，發(fā)現(xiàn)銀屑病的病人比對照組更可能提供銀屑病的家族史。然而，再從病例家中未患銀屑病的同胞兄弟姐妹中調(diào)查，則陽性家族史和對照組相比，這種聯(lián)系就不存在了。另外，詢問技術(shù)對研究對象的回憶也有影響，例如向被研究對象提供藥物商品目錄或展示藥物或食物圖片，有助于被調(diào)查者的回憶。選擇不易為人們所忘記的重要指標(biāo)做調(diào)查，并重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù)，將有助于減少調(diào)查中的回憶偏倚。6.歸類錯誤偏倚（misclassification bias） 或稱錯分偏倚，錯誤分類偏倚。每項病癥所用的客觀診斷試驗或測定儀器都有一

35、定的靈敏度和特異度，而靈敏度和特異度都不可能是100%，于是就會產(chǎn)生一定的假陽性和假陰性錯誤即誤診和漏診。這就發(fā)生了錯分，即本應(yīng)是病人，錯將他分入了對照組，而本應(yīng)是健康者，錯將其分入了病例組。錯分偏倚在病例對照研究和前瞻性研究中都可能發(fā)生。錯分偏倚在對疾病狀態(tài)和暴露狀態(tài)判斷時也都可能發(fā)生?；祀s因素也可以導(dǎo)致歸類錯誤偏倚。錯分有均衡性與非均衡性之分，前者指的是病例組、對照組受到同等程度的錯分，而后者指的是病例組、對照組錯分的程度不均衡、不一致。如就靈敏度、特異度來講，兩比較組間不一樣，比如病例組所用診斷方法的靈敏度為70%，特異度為90%，而在對照組內(nèi)，則是靈敏度為80%，特異度為60%。嚴(yán)格地

36、講，錯分和產(chǎn)生錯分偏倚是兩個不同的概念。在一定條件下，錯分后可以不產(chǎn)生錯分偏倚。例如在隊列研究中，如病例的確定在暴露組和非暴露組都以相同比例減少或增加，那么其RR不變，即雖然有錯分發(fā)生，但無錯分偏倚發(fā)生。7.誘導(dǎo)偏倚（inducement bias） 調(diào)查者的詢問技術(shù)不正確，或為獲得陽性結(jié)論，誘使被調(diào)查者做某一傾向性的回答，是產(chǎn)生誘導(dǎo)偏倚的原因。誘導(dǎo)偏倚往往表現(xiàn)為對病例組做誘導(dǎo)而對對照組不做誘導(dǎo)或負(fù)誘導(dǎo)，由此只能產(chǎn)生虛假的結(jié)論。加強公共衛(wèi)生醫(yī)師的醫(yī)德教育，選擇合適的人員參加調(diào)查，做認(rèn)真細(xì)致的調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)并由負(fù)責(zé)人復(fù)查調(diào)查結(jié)果，將可以避免或減少誘導(dǎo)偏倚的發(fā)生。 （三）混雜偏倚 在評價被研究的因素

37、和疾病之間的關(guān)聯(lián)時，由于一個或多個既與研究疾病有制約關(guān)系，又與暴露因素密切相關(guān)的外來因素（extraneous factor,或稱第三因素）使得資料中研究因素的效應(yīng)與外來因素的效應(yīng)混在一起，從而全部地或部分地掩蓋或夸大了所研究的因素與疾病之間的真實聯(lián)系。這些影響謂之混雜偏倚或稱混雜（confounding）。那些外來因素稱為混雜因素（confounding factor）?；祀s偏倚是一種系統(tǒng)誤差，可發(fā)生在研究的設(shè)計階段，常不易識別從而難以控制，但在資料分析階段可以用統(tǒng)計學(xué)方法加以消除。 混雜因素僅見于多病因疾病的病因?qū)W研究中，而不會發(fā)生于單病因疾病的研究之中，混雜偏倚也見于由多種因素所致同一結(jié)

38、局的某些研究中，如療效評價或人群干預(yù)研究的效果評價等。其原因是因為疾病D的發(fā)生，可以由所研究的暴露因素E所致，也可由其它的因素，即混雜因素F所致，因而在估計疾病D和暴露因素E之間的聯(lián)系強度時，存在受其他因素歪曲其真實性的可能性。單病因疾病的病因研究中不存在其他因素的致病效應(yīng)，因而也就不會產(chǎn)生混雜偏倚的問題。 1.混雜因素的基本特點 必須是所研究疾病的獨立危險因素或效應(yīng)修正因素；與所研究的暴露因素有關(guān)，但不是暴露因素作用的結(jié)果；混雜因素與所研究的疾病有因果聯(lián)系或通過其他因素與疾病產(chǎn)生因果聯(lián)系，但不應(yīng)是疾病因果鏈中的中間變量；混雜因素在人群中的分布與所研究的暴露因素（研究因素）的分布相關(guān)。這是混雜

39、因素成立的基本條件。具備這幾個條件的因素，如果在比較的各人群組中分布不均，即可導(dǎo)致混雜產(chǎn)生。如在關(guān)于長期口服避孕藥與婦女血栓栓塞的病例對照研究中，年齡即具備這樣的條件，如果病例組和對照組年齡分布不均衡，即可導(dǎo)致對長期口服避孕藥與婦女血栓栓塞關(guān)系的錯誤估計。 2.混雜偏倚的判別 在評估一項病因研究（多病因疾?。┑腞R值或OR值真實性時，首先要判斷有無混雜偏倚？如存在，混雜因素是什么？判別混雜偏倚可根據(jù)其產(chǎn)生的機制，結(jié)合專業(yè)知識（對該病病因?qū)W說和假設(shè)的病因因子有所認(rèn)識），并按下述定量判別混雜因素和混雜偏倚的方法進行分析。 （1）根據(jù)專業(yè)知識提出研究中可能存在的混雜因素：在流行病學(xué)研究中，混雜因素可

40、分為兩類：其他未知的病因因子的相關(guān)因素或代表因素，常見的為與人口統(tǒng)計學(xué)有關(guān)的因素；除暴露因素以外的其他病因因素或危險因素。 人口統(tǒng)計學(xué)因素：年齡、性別、種族、職業(yè)、經(jīng)濟收入、文化水平等人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)是經(jīng)常遇到的可疑混雜因素。以年齡為例，不同年齡人群對疾病的易患程度不同。隨著年齡的增長，人體會發(fā)生一系列生理、生化、解剖、病理和免疫學(xué)的變化，人的社會、經(jīng)濟地位也可能發(fā)生變化，在心理和行為等方面變化可能更顯著。在流行病學(xué)研究中，往往要首先考慮到年齡與發(fā)病的關(guān)系。例如，在研究婦女使用月經(jīng)棉（tampon）與中毒性休克綜合征（TSS）關(guān)系時，因為年輕婦女的月經(jīng)量豐富（生理變化），他們比中年婦女更喜歡使用

41、高吸收度的月經(jīng)棉（行為選擇），而高吸收度的月經(jīng)棉比一般的月經(jīng)棉更容易導(dǎo)致發(fā)生中毒性休克綜合征，因此，年齡與暴露于月經(jīng)棉和發(fā)生中毒性休克綜合征都存在統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系，具備了混雜因素成立的條件，如果病例組（中毒組）和對照組年齡分布不均衡，即可導(dǎo)致對月經(jīng)棉暴露與中毒性休克綜合征關(guān)聯(lián)的錯誤估計。 暴露因素（研究因素）以外的其他危險因素：研究中混雜因素廣泛存在，表現(xiàn)形式多樣，常常在隱匿中起到混雜作用。因此流行病學(xué)工作者往往要同基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)家、臨床醫(yī)師及其他公共衛(wèi)生專家密切合作，才能全面細(xì)致地考慮到這些因素的作用。例如研究飲不潔水與食源性腹瀉，飲酒與銀屑病，吸煙與肺癌之間的關(guān)系時，營養(yǎng)不良，吸煙，飲酒各自都可以起到

42、混雜因素的作用。（2）采用 Mantel-Haenszel的OR值或RR值進行判別：測量某一可疑混雜因素的混雜作用，可以通過比較含有該因素時研究因素與疾病的效應(yīng)估計值（如RR或OR），與排除該因素后效應(yīng)估計值大小的變化來實現(xiàn)。設(shè)含有某可疑混雜因素（f）時，研究因素與研究疾病的效應(yīng)估計值為cRR或cOR，稱作粗RR或粗OR；按該可疑混雜因素調(diào)整后的效應(yīng)估計值，即排除掉該因素的可能混雜作用后的效應(yīng)估計值為aRR（f）或aOR（f），稱作調(diào)整RR或調(diào)整OR，aRR（f）可用Mantel-Haenszel分層分析方法計算?，F(xiàn)以效應(yīng)估計值RR為例（OR同），測量方法如下： 若cRR=aRR（f），則f無

43、混雜作用，cRR不存在f的混雜偏倚。 若cRRaRR（f），則f有混雜作用，cRR存在f的混雜偏倚。 若cRR>aRR（f），為正混雜（positive confounding），亦稱陽性混雜，即由于混雜因素（f）的混雜作用，使cRR高估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系（指暴露因素為疾病的病因或危險因素時）。 若cRR<aRR（f），為負(fù)混雜（negative confounding），亦稱陰性混雜，即由于混雜因素（f）的混雜作用，使cRR低估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系（指暴露因素為疾病的病因或危險因素時）?；祀s偏倚及其方向與程度也可如下測量：混雜偏倚=cRRaRR（f）/aRR

44、（f） 若值=0，為無混雜。當(dāng)值0，若為正值，為正混雜，高估了關(guān)聯(lián)強度；若為負(fù)值，為負(fù)混雜，低估了關(guān)聯(lián)強度；值的大小為混雜的程度。 （3）利用分層分析進行定量判別：所謂分層分析是將研究對象按是否暴露于提出的可疑混雜因素（f）分類（最簡單可分為暴露組與非暴露兩組）。按可疑混雜因素分層后的研究因素與研究疾病的效應(yīng)估計值稱為調(diào)整掉混雜作用的效應(yīng)估計值，用aRR1（f）和aRR2（f）來描述。如果其他病因因素和危險因素在兩比較組研究對象中的分布完全均衡，同時可疑混雜因素和研究因素之間在產(chǎn)生研究疾病時不存在交互作用，則aRR2（f）和aRR1（f）應(yīng)完全相等?，F(xiàn)以效應(yīng)估計值RR為例（OR同），測量方法如

45、下： 若cRR=aRR2（f）或aRR1（f），則無混雜作用，cRR不存在混雜偏倚。 若cRRaRR2（f）或aRR1（f），則有混雜作用，cRR存在混雜偏倚。上述測量也可轉(zhuǎn)變?yōu)椤盎祀s指數(shù)”RFi（index of the degree of confounding）來判別：RFi=cRR/aRRi（f），式中：RFi為混雜指數(shù)，i表示分層后的某一層。 若RFi=1，則無混雜作用，cRR不存在混雜偏倚。 若RFi1，則有混雜作用，cRR存在混雜偏倚。二、 偏倚的控制 偏倚一旦發(fā)生就會導(dǎo)致研究結(jié)果與真實情況存在系統(tǒng)差異，甚至?xí)贸鐾耆e誤的結(jié)論。因此，在進行研究設(shè)計時應(yīng)深入了解、認(rèn)識各類偏倚，以

46、便在研究過程中盡量加以避免或控制，從而保證研究結(jié)果的真實性。 （一）設(shè)計階段 1.強調(diào)嚴(yán)格的科研設(shè)計 多數(shù)偏倚發(fā)生于科研的設(shè)計階段，研究者應(yīng)充分了解，掌握該項研究工作中各種可能的偏倚來源及其發(fā)生情況，以便在具體設(shè)計過程中盡量予以避免。在設(shè)計階段，偏倚可來源于選擇研究對象或?qū)φ盏牟煌?，如抽樣方法不正確，診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，樣本大小不適當(dāng)，各比較組間缺乏可比性等。例如一項有關(guān)兩種藥物治療銀屑病病人的試驗，研究因素為兩種藥物，非處理因素可能有年齡、性別等，不同年齡，性別間治療效果可能不一樣，設(shè)計時應(yīng)針對這些非處理因素，設(shè)法使之在各比較組間分布均衡，從而消除其對治療效應(yīng)的影響。偏倚也可

47、來源于決定調(diào)查方法和資料收集方法時考慮不同，如調(diào)查表設(shè)計不好，實驗室檢測缺乏質(zhì)控，判斷結(jié)果缺乏客觀指標(biāo)等。例如在進行磷敷貼與神經(jīng)性皮炎的關(guān)系研究時，發(fā)現(xiàn)社會經(jīng)濟地位可能是一潛在混雜因素，并可導(dǎo)致選擇偏倚的產(chǎn)生，則設(shè)計中規(guī)定采取準(zhǔn)確記錄研究對象的社會經(jīng)濟地位，在分析過程中對該因素影響進行校正，而達(dá)到部分控制選擇偏倚的目的。在病例對照研究中，理想的研究對象應(yīng)是社區(qū)人群中的全體病例和非該病病例及正常人，或其有代表性的樣本，但往往很難做到。雖然在醫(yī)院選擇研究對象易產(chǎn)生入院率偏倚，但對臨床科研工作者來說由于方便、易行、應(yīng)答率高等優(yōu)點，在實際工作中常被采用。此時最好選用兩個或兩個以上的對照組，如不同病種對

48、照，其中之一最好取自社區(qū)一般人群。如此通過比較不同對照組的結(jié)果，可對是否存在選擇偏倚作出判斷。在隊列研究中，條件許可時，最好也應(yīng)設(shè)立多種對照，如對暴露隊列既應(yīng)用內(nèi)對照又設(shè)立比較隊列（外對照），或用全人群資料作比較，從而減少選擇偏倚對結(jié)果的影響。偏倚一旦發(fā)生，則一般很難在資料分析階段加以消除，唯一的方法就是要求研究者進行嚴(yán)格的科研設(shè)計來預(yù)防這些偏倚的發(fā)生。 2.限制（restriction） 即對各比較組研究對象的條件加以某種限制。從理論上講，兩組進行比較，除研究因素外，其他因素（非研究因素，非處理因素）應(yīng)當(dāng)均相同，這樣兩組的均衡性好，才能比較研究因素在兩組中是否有差異，但臨床情況千變?nèi)f化，事實

49、上是做不到的。例如同一種疾?。ㄈ玢y屑?。┌l(fā)生在不同個體身上，病型、病情、病期及預(yù)后都可能不同。因此可在選擇研究對象時，針對某一或某些可能的混雜因素，在設(shè)計時對研究對象的入選條件予以限制。例如研究吸煙與冠心病的關(guān)系時，考慮年齡與性別可能均為潛在的混雜因素，可規(guī)定研究對象僅限于某社區(qū)內(nèi)4050歲的男性居民。在研究口服避孕藥與心肌梗死的關(guān)系時，考慮到年齡是可能的混雜因素，即僅對3544歲年齡組的婦女做調(diào)查。另外，例如患胃腸道疾病者，不宜選作評價口服藥物療效的對象，因為可能影響藥物的吸收。參加療效評價的患者也不宜同時患其他嚴(yán)重疾病，這是因為這些患者在研究過程中可能死亡或因病情加重被迫退出，這些在設(shè)計時

50、都應(yīng)限制。值得注意的是對研究對象針對潛在的混雜因素實行限制后，可得到同質(zhì)的研究對象（homogeneous objective），從而防止某些混雜偏倚，有利于對研究因素與疾病之間的關(guān)系作出較為準(zhǔn)確的估計。但是在這種情況下，研究工作就喪失了概括性，即從研究對象中排除某些人群后，所選擇的病例不能代表患者總體，對照也不代表一般人群，因而所獲得的結(jié)論常具有很大局限性，影響研究對象對總體的代表性，使研究結(jié)果外推至一般人群時的外推真實性（external validity）受限。另外有一點要交待：采用限制的方法控制混雜因素，一方面只能針對特別重要的混雜因素，先決條件為限制后仍然能保證適當(dāng)?shù)臉颖緮?shù)。另一方面

51、，限制的結(jié)果使得研究者不可能對暴露和混雜兩因素的交互作用加以分析和度量，只能確保對暴露與疾病之間關(guān)系的研究。限制的缺點還在于，在限制混雜因素的同時，對暴露和疾病發(fā)生的范圍也做了限制，難于觀察到暴露因素對研究疾病影響的全貌，因此，作結(jié)論時應(yīng)該慎重。 3.匹配（matching） 匹配是指在為指示研究對象選擇對照時，為病例組的每一個研究對象匹配一個或幾個具有同樣特征的對照，然后進行比較；也即使其針對一個或多個潛在的混雜因素（即匹配因素）與指示研究對象相同或接近，從而消除混雜因素對研究結(jié)果的影響。匹配在非實驗性和實驗性研究中均可應(yīng)用。許多研究者常以年齡、性別、種族、職業(yè)、經(jīng)濟收入等人口統(tǒng)計學(xué)特征作為

52、匹配條件，因為這些因素可能是最常見的混雜因素。根據(jù)具體疾病及研究因素，許多其他因素也可作為匹配條件，如疾病病型、病期、病情程度及先前的治療等。匹配條件越多，尋找對照就越困難。但有一點必須強調(diào)，不能將研究因素作為匹配條件，否則就不能觀察該研究因素在比較組間有何差異，這種情況稱匹配過度（over-matching），應(yīng)注意避免，因此，匹配因素不宜太多，一般認(rèn)為，以只列入主要的混雜因素為宜。 匹配可分為成組匹配和個體匹配。成組匹配（category matching），又稱頻數(shù)匹配（frequency matching），是指為一組研究對象配上一個潛在混雜因素頻率相似的對照組。成組匹配可看成分層抽樣

53、的變種，即先按某些特征將總體分層后，再從各亞層中隨機抽取病例，然后按病例在各層的分布比例抽取對照樣本。例如若抽得的病例樣本中男、女各半，75歲以上者占2/5，則對照組中也應(yīng)如此。個體匹配（individual matching）是為每一位研究對象根據(jù)需要控制的混雜因素配上一個或多個對照。其中11匹配又稱配對（pair matching），12，13，1R（或1M）匹配時，則稱為匹配。一般不應(yīng)超過14。配比的目的是使某些潛在的混雜因素，在各個比較組間有相同或類似的分布，以達(dá)到消除混雜因素的目的。另外，匹配時配對變量的單位不應(yīng)太粗，如年齡配對時應(yīng)限制在上下23歲左右，不應(yīng)粗到上下10歲的差別，這樣

54、便失去限制的作用。匹配的變量應(yīng)當(dāng)一致到什么程度，取決于變量的性質(zhì)、實際可能與必要，離散型變量（如性別）可以完全匹配。一般除年齡、性別之外，對于其他因素是否引入匹配須持慎重態(tài)度，以防止匹配過度及徒增難度和費用。 4.隨機化（randomization） 指按隨機化原則使研究對象都有等同的概率（同等的機會）被分配到各處理組中，從而使?jié)撛诘幕祀s因素，可測量或不可測量及無法預(yù)知的非處理因素（非研究因素）在各組間分布均衡。隨機化方法常用于實驗性研究，以在臨床試驗中最常用。隨機化方法進行分組是消除選擇性偏倚最好的方法，它不僅平衡掉治療組和對照組的各種可能影響療效或預(yù)后的因素，而且也平衡了各種未知的可能影響

55、療效和預(yù)后的因素。隨機化分組后可以發(fā)現(xiàn)兩組的一些基本特征極為相似，表明各比較組間除了研究因素外，其他非研究因素在各組間分布均衡，因此可比性好。隨機分配方法可分為簡單隨機分組（simple randomization）和分層隨機分組（stratified randomization）。前者指按照隨機分配原則，利用隨機化方法直接將研究對象分配在各組中。這種方法適合于對混雜因素不太了解時應(yīng)用。后者是根據(jù)擬控制的混雜因素（如按年齡、性別、病情、病程等）先將研究對象分層，然后再將每一層的研究對象隨機分配在各組之中。這種方法適合于對主要混雜因素充分了解時應(yīng)用。如在一項有關(guān)不同藥物治療銀屑病的療效臨床試驗中

56、，病型為混雜因素，可先將研究對象按不同病型分層，然后再將各層研究對象隨機分配到實驗組和對照組。 （二）實施階段 在對結(jié)果的觀察、測量及收集過程中，偏倚既可以來自研究對象，又可來自研究者本人。 1.盲法（blinding或masking） 可分為單盲（single blinding），雙盲（double blinding）和三盲（triple blinding）。單盲指只有研究者了解研究對象的分組情況而研究對象不知道自己是在試驗組還是在對照組。其優(yōu)點是研究者可以更好地觀察了解研究對象，可避免來自研究對象方面的偏倚。缺點是避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成對試驗組和對照組的處理不均衡。雙盲指

57、研究者和研究對象都不了解試驗分組情況，而是由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗，由于雙盲使調(diào)查者和研究對象對分組情況及有關(guān)內(nèi)容均不知曉，因而可以避免診斷懷疑偏倚、暴露懷疑偏倚或報告偏倚等。如此在調(diào)查過程中雖然仍有可能發(fā)生信息偏倚，導(dǎo)致錯誤分類，但由于對比組間資料的準(zhǔn)確度相似，即使發(fā)生錯誤分類，屬于無差異錯誤分類的可能性較大，可據(jù)此對研究結(jié)果外推的可靠性作出相應(yīng)的估計。三盲指不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚。其優(yōu)缺點基本同雙盲，但實施起來很困難。 盲法是避免觀察者和觀察對象發(fā)生偏倚的最有效方法，也是消除信息偏倚的有效手段。在進行調(diào)

58、查研究時，最好由同一個人對病例組和對照組進行詢問調(diào)查，詢問方式和時間均相同，最好對調(diào)查者保密，不讓他們知道真正的科研假設(shè)。在考核療效時要實行雙盲，考核療效者和受試者都不知道真實的治療內(nèi)容,而且在實驗室進行各種檢查的報告者也不知道誰是觀察組，誰是對照組。但是盲法的應(yīng)用亦有一定的限制，當(dāng)藥物具有特定的氣味、顏色或某種顯著的副作用；當(dāng)某種診療程序會產(chǎn)生特殊的標(biāo)記，如放射治療的皮膚損害、外科手術(shù)的疤痕、化療引起的脫發(fā)，這些將導(dǎo)致無法使用盲法觀察實驗結(jié)局。2.進行質(zhì)控（quality control）培訓(xùn) 收集資料和測量指標(biāo)階段，對所有技術(shù)，包括調(diào)查員、實驗操作人員和試劑等都要進行質(zhì)量控制。對調(diào)查員要進行統(tǒng)一培訓(xùn)，使其充分了解調(diào)查項目的內(nèi)容或含義，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一方法，統(tǒng)一調(diào)查技巧。對研究對象要作好宣傳、組織工作，以便取得研究對象的密切合作，使其能如實、客觀的提供擬收集的信息。對研究中使用的儀器、設(shè)備事先應(yīng)予標(biāo)定，試劑、試藥事先測定以確定是否符合要求。例如在以詢問方式收集信息時，如對敏感問題的調(diào)查等，某些情況下報告偏倚很難避免，此時可通過調(diào)查知情人或采取相應(yīng)的調(diào)查技術(shù)以獲取正確的信息。對于暴露經(jīng)歷發(fā)生久遠(yuǎn)的調(diào)查可通過一定的調(diào)查技巧加以避免，如可選擇一個與暴露史有鮮明聯(lián)系的