天然藥物新藥研究技術(shù)要求

1、1 / 11天然藥物新藥研究技術(shù)要求一、概述本技術(shù)要求所指的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。其來源包括植物、 動(dòng)物和礦物， 一般不包括來源于基因修飾動(dòng)植物的物質(zhì)、 經(jīng)微生物發(fā)酵或 經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)。天然藥物的研發(fā)應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：一是以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與評價(jià)； 二是活性成份的確定應(yīng)有充分的依據(jù)； 三是應(yīng)有充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明處方合理性、 非臨床和 臨床的有效性以及安全性；四是保證資源的可持續(xù)利用。天然藥物研發(fā)和注冊應(yīng)遵循藥品注冊管理辦法附件的注冊分類和相關(guān)要求。本技術(shù)要求圍繞天然藥物本身的特點(diǎn)進(jìn)行闡述， 研究的具體內(nèi)容和設(shè)計(jì)方法可參照相關(guān)的中 藥、天然

2、藥物或化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。二、一般原則天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論， 注重實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)， 體現(xiàn)臨床應(yīng)用價(jià)值， 保證 藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。為保障資源的可持續(xù)利用及保護(hù)生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應(yīng)以野生動(dòng)植物為原材料， 若確需使用非重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)植物為原材料的， 應(yīng)提供相關(guān)研究資料證明相應(yīng)品種的生產(chǎn)不 會對資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響，如可使用不影響其生長、繁殖的藥用部位為原材料等。應(yīng)對天然藥物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成份研究， 明確所含大類成份的結(jié)構(gòu)類型及主要成份的結(jié) 構(gòu)，并應(yīng)研究確定活性成份。藥理毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)、 早期臨床實(shí)驗(yàn)用樣品均應(yīng)在固定工藝后制備， 如不能保證中試樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品

3、基本一致， 應(yīng)該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行以上研究。川期臨床實(shí)驗(yàn)用樣品應(yīng) 采用2 / 11生產(chǎn)規(guī)模的樣品。 應(yīng)在申報(bào)資料中提供藥理毒理實(shí)驗(yàn)所用受試物的配制、 質(zhì)量檢查和貯 存等相關(guān)資料。天然藥物復(fù)方制劑是由多個(gè)提取物組成的制劑，各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的原料 藥。應(yīng)采用主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)或毒理研究證明組方的合理性， 必要時(shí)應(yīng)說明處方組成之間的相 互作用。天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 （），并在通過國 家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。 天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過程的探索研究， 以主要活性成份進(jìn)行體內(nèi)吸收、 分布、 代謝和排泄研 究，了解其藥代動(dòng)力學(xué)

4、基本特點(diǎn)。天然藥物應(yīng)提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料， 并進(jìn)行作用機(jī)理研究。 天然藥 物臨床有效性應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語規(guī)范描 述。天然藥物臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)遵循藥物臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（）， 并在通過國家藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。 臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需參照化學(xué)藥品臨床實(shí)驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo) 原則。申請人申請?zhí)烊凰幬锱R床實(shí)驗(yàn)時(shí)既可一次性申請進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)并提供支持臨床實(shí)驗(yàn)的藥學(xué)和非臨床實(shí)驗(yàn)資料，也可根據(jù)具體情況申請階段性（i期、n期、川期）臨床實(shí)驗(yàn)，并 可分階段提供支持相應(yīng)臨床實(shí)驗(yàn)的非臨床安全性實(shí)驗(yàn)資料和藥學(xué)資料。 階段性臨床實(shí)驗(yàn)完成 后，可以按補(bǔ)充申

5、請的方式申請下一階段的臨床實(shí)驗(yàn)。三、藥學(xué)研究為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一， 應(yīng)對天然藥物的生產(chǎn)進(jìn)行全過程質(zhì)量控制。 應(yīng) 研究明確天然藥物所含活性成份，并建立全面反映天然藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。（一）原材料本技術(shù)要求中的“原材料”是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。.應(yīng)明確植物性原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等信息。包含多種 基原的，應(yīng)使用其中一種基原。.應(yīng)說明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法。采用栽培植物的藥用部位入藥的，應(yīng)參 照中藥材生產(chǎn)質(zhì)3 / 11量管理規(guī)范（）有關(guān)要求， 說明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件。采用野 生動(dòng)植物的藥用部位入藥的， 應(yīng)說明保證資源可持續(xù)利用的

6、措施， 提供藥品生產(chǎn)對藥材資源、 生態(tài)環(huán)境等影響的評估報(bào)告。.應(yīng)提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明，及相關(guān)研究資料。.應(yīng)建立原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項(xiàng)目應(yīng)能反映原材料的質(zhì)量，并體現(xiàn)其 特點(diǎn)。對于可能有摻雜、摻偽的藥材應(yīng)進(jìn)行研究，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)質(zhì)控項(xiàng)目。.應(yīng)明確原材料的包裝材料或容器、貯存條件及貯存期。.原材料為源于動(dòng)物的藥用部位或礦物的，可參照上述植物原材料的相關(guān)要求。以動(dòng)物 性原材料入藥的，應(yīng)對相關(guān)病原微生物進(jìn)行滅活等研究。（二）提取物 本技術(shù)要求中的“提取物”是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥。.應(yīng)明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件。應(yīng)提供提取物中外

7、源性有害物質(zhì)的 研究資料，包括重金屬及其他有害元素、農(nóng)藥、真菌毒素等。.應(yīng)研究確定合理的制備工藝。以活性成份為指標(biāo)進(jìn)行生產(chǎn)工藝路線、方法及參數(shù)等研 究，盡可能多地保留活性成份， 減少雜質(zhì)。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法， 確定符合 規(guī)?；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。.應(yīng)在深入而系統(tǒng)的化學(xué)成份研究的基礎(chǔ)上，建立天然藥物提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。除應(yīng)建 立活性成份的質(zhì)控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng) 采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。.應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。.應(yīng)建立生產(chǎn)過程中所用材料（如大孔吸附樹脂等）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理方法

8、及條件 等；應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。（三）制劑.應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來源、質(zhì)量狀況；如需精制，應(yīng)明確精制的方法、條件 及標(biāo)準(zhǔn)。.天然藥物制劑應(yīng)以提取物投料。應(yīng)明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方 法。應(yīng)根據(jù)活性成份理化性質(zhì)、 體外釋放特點(diǎn)及藥代研究數(shù)據(jù)， 進(jìn)行制劑處方及成型工藝研 究，確定合理的輔料種類、用量4 / 11及制劑成型工藝。 研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法，確 定符合規(guī)?；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。.應(yīng)在充分研究的基礎(chǔ)上，研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立全面反映制劑質(zhì) 量的檢測項(xiàng)目，反映不同批次之間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除應(yīng)建立活性成份的

9、質(zhì) 控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法 （如 指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)要求的確定應(yīng)以川期臨床實(shí)驗(yàn)用樣 品的質(zhì)量為主要依據(jù)。 必要時(shí)還應(yīng)采用能夠反映制劑質(zhì)量的生物學(xué)方法。.應(yīng)研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等。應(yīng)明確直接接觸藥品的包裝材料或容 器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及選用依據(jù)，必要時(shí)進(jìn)行包裝材料與藥物的相容性研究。.應(yīng)明確生產(chǎn)過程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處理方法及條件等；明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工 作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。四）分階段申請臨床實(shí)驗(yàn)的藥學(xué)要求天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請臨床實(shí)驗(yàn)， 并參照以下各階段的要求完成相應(yīng)

10、的藥學(xué)研究。一次性申請全部臨床實(shí)驗(yàn)的，可參照川期臨床實(shí)驗(yàn)的要求。.申請進(jìn)行I期臨床實(shí)驗(yàn)：應(yīng)固定原材料的基原、產(chǎn)地、采收期等；明確提取物的生產(chǎn)工藝路線，固定關(guān)鍵參數(shù)；提供劑型選擇的依據(jù)；完成中試研究；建立原材料、提取物、制 劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。若含毒性成份應(yīng)建立其質(zhì)量控制方法。.申請進(jìn)行n期臨床實(shí)驗(yàn)：應(yīng)建立初步的全過程質(zhì)量控制體系，能夠基本保證不同批次臨床實(shí)驗(yàn)用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。 除可根據(jù)規(guī)?；a(chǎn)的需要對成型工藝等進(jìn)行調(diào)整、為滿足臨床實(shí)驗(yàn)的需要對規(guī)格進(jìn)行研究外，其余工藝應(yīng)固定。應(yīng)建立原材料、提取物、 制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及輔料、 生產(chǎn)過程所用材料、 直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案； 完成 提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察，有效期滿足臨床實(shí)驗(yàn)的需要。5 / 11.申請進(jìn)行川期臨床實(shí)驗(yàn)：應(yīng)建立全過程質(zhì)量控制體系。建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法； 提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定， 并符合規(guī)?；a(chǎn)的需要， 明確詳細(xì)的提取物及制劑 “生產(chǎn)工藝”；建立較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，能夠采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料、 提取物及制劑的質(zhì)量。 應(yīng)保證所用輔料、 生產(chǎn)過程所用材料、 直接接觸藥品的包裝材料等的