w章單基因遺傳病

1、1 單基因病概述 單基因病(single-gene disease)：由單一基因或一對(duì)基因控制的疾病。 顯性遺傳 常染色體 隱性遺傳 X連鎖顯性遺傳 性染色體 X連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳mt遺傳2 第一節(jié) 遺傳的基本規(guī)律 孟德?tīng)枺╩endel G） 一、分離律(law of segregation)：生物在形成生殖細(xì)胞時(shí)，成對(duì)的基因彼此分離，分別進(jìn)入不同的生殖細(xì)胞。 研究一對(duì)基因，位于一對(duì)染色體上。AaAa3 二、自由組合律(law of independent assortment)：生物在形成生殖細(xì)胞時(shí)，不同對(duì)的基因獨(dú)立行動(dòng)，自由組合，有均等的機(jī)會(huì)組合于一個(gè)生殖細(xì)胞中。 研究2對(duì)或以上基因

2、，位于不同對(duì)染色體上。AaBbABAbaBab4 三、連鎖與互換律（Morgan T.H.) 連鎖(law of linkage)：位于同一染色體上的基因伴隨傳給子代的現(xiàn)象。 互換(law of crossing-over)：非姐妹染色單體間片斷的交換。ABCDE 第二節(jié) 系譜與系譜分析法系譜(或系譜圖)： 指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband): 是指某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜分析法后述 系譜中常用

3、的符號(hào)7第三節(jié) 常染色體顯性遺傳（Autosomal Dominant inheritance, AD) )定義 ： 某種性狀或疾病受顯性基因控制，這個(gè)基因位于常染色體上，其遺傳方式為AD基因用符號(hào)表示，例：A，a AA Aa aa作為AD?。篴：正常g; A:致病g。AD病分為若干不同亞型8一、完全顯性（complete dominance)雜合子的表現(xiàn)型與顯性純合子完全相同（一）婚配類(lèi)型與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)患者多為Aa,少AA如 Aa aa1/2 子女發(fā)病率 發(fā)病可能性Aa Aa ? Aa aaAaaAa1aa1：9 （二）AD特征 1） 患者雙親之一有病，多為雜合子。2） 患者同胞中約1/2是患者

4、，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等。3）連續(xù)遺傳4）雙親無(wú)病，子女般不發(fā)病。（三）AD病舉例 例1 短指癥癥狀：家系p5110 例2：家族性結(jié)腸息肉 癥狀51221346123設(shè)：致病基因B 正?；騜 BbBbbbBbbb每個(gè)孩子各有50%的機(jī)會(huì)得病12 家族性結(jié)腸息肉圖 例3：并指癥 癥狀一例并指癥的系譜18 雜合子的表現(xiàn)型介于顯性純合子與隱性純合子之間 顯性純合子 雜合子 隱性純合子 AA Aa aa 病情重 病情輕 正常例1：PTC（苯硫脲）嘗味能力 p52例2：-地中海貧血例3：軟骨發(fā)育不全二、不完全顯性（中間型顯性）（半顯性）（incomplete dominance)一例-地中海貧血的系譜122

5、13456789812345679101112設(shè)：貧血基因 0 正?；?A A 0A 0A AA 0A A重型貧血輕型貧血0 0A 0 一例軟骨發(fā)育不全的系譜設(shè)：致病基因D 正?；?dDdDdDdDD 病情嚴(yán)重嬰兒期夭亡侏儒dd24 帶致病基因的雜合子在不同的條件下，可以表現(xiàn)正常或表現(xiàn)出不同的表現(xiàn)型。 例1：多指（趾） 癥狀三、 不規(guī)則顯性 表現(xiàn)度 外顯率 （irregular dominance) 不外顯： 具顯性致病基因但不發(fā)病的個(gè)體一例多指（趾）的系譜一例多指（趾）的系譜12 56 55665523415675665675612345666666555 相應(yīng)表現(xiàn)型個(gè)體100 %帶致病

6、基因個(gè)體 （A a） 表現(xiàn)度不一致：同一基因型的不同個(gè)體性狀表現(xiàn)程度的差異 外顯率(penetrance)：一定基因型個(gè)體所形成的相應(yīng)表現(xiàn)型比率29 例2：Marfan syndrome 癥狀：1.瘦高，肢長(zhǎng)，蜘蛛足樣指； 2.眼：晶狀體脫位；3.心血管疾病 參下頁(yè)圖 遺傳特點(diǎn)：g位于15q15-15q21.3 fibrillin-1 基因突變 括：E缺失、點(diǎn)突變、終止密碼突變30 例例3：成骨不全成骨不全 輕： 藍(lán)色鞏膜較重： 藍(lán)色鞏膜、多發(fā)骨折重：藍(lán)色鞏膜、多發(fā)骨折、耳聾、牙齒半透明35 不規(guī)則顯性的原因： 遺傳背景：修飾基因增強(qiáng)基因減弱基因環(huán)境因素 總結(jié)： 不規(guī)則顯性不表現(xiàn)-不外顯可表現(xiàn)

7、，在表型上有差異 -表現(xiàn)度不同雜合子（Aa）36 雜合子的一對(duì)等位基因彼此間無(wú)顯、隱之分，兩者的作用都同時(shí)得以表現(xiàn)。 例1：ABO血型四、共顯性（co-dominance )IA 基因A抗原IAIA、IAi?型IB 基因B抗原i 基因無(wú)抗原IBIB、IBi?型 ii?型37IA、IB 、 i -復(fù)等位基復(fù)等位基因因 復(fù)等位基因(multiple alleles) 在群體中，同一同源染色體上同一位點(diǎn)的兩個(gè)以上的基因IAiIBiIAiIAIBIBiiiAB型 A型 B型 O型 各25% F1IA、IB、i9q34P A型 IA i IB i B型 共顯性38 例2：MN血型系統(tǒng) MM M抗原 ?血

8、型 NN N抗原 ?血型 MN MN抗原 ?血型 (共顯性）39 子：AN 妻：O,MN夫：AB,N 基因型 iiMN IAIB NN 配子 iM iN IAN IBN 子女基因型 IAiMN IBiMN IAiNN IBiNN 子女血型 A,MN; B,MN; A,N; B,N 子女不能出現(xiàn)血型：O, AB, M A O ？ 40 雜合子在個(gè)體發(fā)育的較晚時(shí)期，顯性致病基因的作用才表現(xiàn)出來(lái)。例1：遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào) （Marie型）癥狀： 五、 延遲顯性（delayed dominance)遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)（Marie型）系譜1211126342112357645109125634813

9、 1415393834 23癱瘓有早發(fā)現(xiàn)象43例2： Huntington chorea （慢性進(jìn)行性舞蹈?。?Aa發(fā)病況：晚，20歲Aa 1%發(fā)?。?40歲 38%發(fā)??；60歲 94%發(fā)病。 癥狀：大腦基底神經(jīng)節(jié)變性，致腦萎縮，舞蹈樣動(dòng)作，進(jìn)行性精神異常智能衰退癡呆，10-20年后死亡。 遺傳特點(diǎn)：g位于：4p16.3 動(dòng)態(tài)突變：CAG 正常 9-34 患者 36-12012118125663421123564753121091247891011131415一例慢性進(jìn)行性舞蹈病的系譜50歲外顯率- 50%70歲外顯率-100%46 六、從性遺傳 （sex-conditioned inheri

10、tance) 指基因位于常Cs上，表型男女有別。 例1：早禿，AD 男 Bb,早禿。 女 Bb,不早禿，BB早禿。47 第四節(jié) 常染色體隱性遺傳病 （Autosomal Recessive inheritance, AR) 一、婚配類(lèi)型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 作為AR?。篈正常 a致病 AA? Aa? aa? AaAaA a A aAA Aa Aa aa 1 ： 1 ： 1 ： 1患者1/4，表型正常3/4，其中2/3為攜帶者。2/3 攜帶者 可能性Aaaa ?48 二、 AR遺傳特征 1.患者雙親無(wú)病，但是攜帶者。 2.患者同胞中約1/4是患者，男女均等。 3.常見(jiàn)不連續(xù)遺傳。 4.近親婚配的后代發(fā)

11、病率高。 參下頁(yè)系譜1211 3764510912412813163421535610 11 12 13 1415一例白化病的系譜50 三、常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意問(wèn)三、常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意問(wèn)題題 （一）確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）（略） a(r-1) 校正公式為 c = - a(s-1) 這里c為校正比例，a為先證者人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)； s為同胞人數(shù)。（二）（二） 親緣系數(shù)和近親結(jié)婚親緣系數(shù)和近親結(jié)婚親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一 位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親結(jié)婚(consanguineous marriage) ：是指兩個(gè)配偶在3-4代之內(nèi)

12、有共同的祖先。 姨表兄妹婚配半乳糖血癥家系與先證者的親緣關(guān)系 親緣系數(shù)一卵雙生 1 一級(jí)親屬（父母、同胞、子女） 1/2二級(jí)親屬（祖父母/外祖父母、 1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孫子女/外孫子女）三級(jí)親屬（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8曾孫子女/外曾孫子女、一級(jí)表親、堂兄妹）親級(jí)與親緣系數(shù)親緣系數(shù)(k) = (1/2)親級(jí)數(shù)55 四、AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) （為什么近親婚配后代發(fā)病率高？） 1.有共同祖先，近親間具有相同基因的可能性比一般人之間更大。 2.以計(jì)算說(shuō)明 如人群中致病基因（a)頻率為0.01，則攜帶者頻率為1/50，據(jù)Hardy-Weiberg定律（后述）（a=q,A=p,AA

13、=p2,aa=q2,Aa=2pq, P2+2pq+q2=1,p+q=1)56 隨機(jī)婚配子女發(fā)病率： 1/501/50 1/4=1/10000 公式：攜帶者可能性 =AR病發(fā)病率 乘法定律： 表親婚配子女發(fā)病率： 1/501/8 1/4=1/1600 （高6倍） 3.以聾啞系譜為例計(jì)算（參下圖） 5 6子女發(fā)病率： 1/3 1/3 1/4=1/36 5隨機(jī)婚配子女發(fā)病率： 1/3 1/501/4=1/600（高17倍）例：先天聾啞 p58設(shè)：致病基因a 正?；駻1234156123425612aaAaAaAaAaaaAa2/358 四、AR病舉例 白化病（后述） 先天性聾?。ㄇ笆觯?PKU（苯

14、丙酮尿癥） （后述） 嬰兒型多囊腎 咨詢(xún)者.解釋與指導(dǎo) 1.攜帶者 2.1/4 3.人工授精 其他AR病5960 第五節(jié) 性連鎖遺傳病 概述 一、X連鎖顯性遺傳 (X-linked dominant inheritance,XD) （一）婚配類(lèi)型與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) XA-致病基因 Xa-正?；?Xa Xa XAXa Xa Y XA Y 女發(fā)病率=男發(fā)病率2倍 XAXa Xa Y ：子、女各1/2發(fā)病 Xa Xa XA Y ：女兒全發(fā)病，兒正常。61 （二）XD病遺傳特征 1.女患者多于男患者 2.患者雙親之一是患者 3.男患者之女是患者 4.女患者的子、女各有1/2是患者 5.可見(jiàn)連續(xù)遺傳 系譜p5

15、9 例：抗維生素D佝僂病(Vitamin D-resistant rickets) 癥狀： （下圖） 致病基因：PHEX,編碼749aa，缺失、置換。位于：Xp22.2-22.1 治療：大劑量維生素D和磷酸鹽62一例抗維生素D性佝僂病的系譜21 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111 2 3 4 5 6 7 8 91設(shè)：致病基因XA 正?；騒aXA XaXaYXAYXAXa66 二、X連鎖隱性遺傳病 (X-linked Recessive inheritance, XR)（一）婚配類(lèi)型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)紅綠色盲 癥狀 Xq28半合體 設(shè)：致病基因Xb 正?；騒B X XB BX XB B

16、 X XB BX Xb b X Xb bX Xb b X XB BY Y X Xb bY Y 表型 ?P 攜帶者 XBXb XBY 正常男性XB Xb XB Y XBXB男患者正常女性F1 XBXB XBXb XBY XbYXb Y XB F2 XBXb XBY交叉遺傳：男性X染色體上的致病基因只 能來(lái)自母親，也必定傳給女兒 子女發(fā)病率子女發(fā)病率68 XBXb XbY 兒：1/2患者，女：1/2患者，1/2攜帶者 XBXB XbY 子女？69（二）（二）XRXR病系譜特點(diǎn)病系譜特點(diǎn)1.患者雙親無(wú)病，多為男性患者。2.雙親無(wú)病時(shí)兒子可能發(fā)病，女不發(fā)病3.患者之兄弟、姨表兄、舅、外祖父、外甥、外孫

17、可能是患者。（交叉遺傳）4.女患者之父？之母？（三）舉例：下頁(yè)例1 一例紅綠色盲的系譜交叉遺傳：XX211 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8XbYXBXBXBXbXBYXbY例2：血友?。ㄔ敽笫觯┮焕巡〉南底V21 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111 2 3 4 5 6 7 8 9172 例3 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 （Duchenne muscular dystrophy,DMD) 癥狀：肌膜透性強(qiáng)，酶滲入血中，肌肉變性 遺傳：DMD基因 79E 基因重組 缺失 點(diǎn)突變等 產(chǎn)前基因診斷：？ 性別診斷？ 男：？ 女：？73 DMD照片74三、Y連鎖遺傳

18、(Y-linked inheritance) 父兒孫 例：外耳道多毛癥 睪丸決定基因等75 外耳道多毛癥系譜76 第六節(jié) 兩種單基因病的伴隨傳遞（自學(xué)） 概述 一 、兩種單基因性狀或疾病的自由組合 如果一個(gè)家系中同時(shí)存在兩種單基因遺傳病，這兩個(gè)基因位于不同對(duì)的染色體上，則它們自由組合律獨(dú)立遺傳。 例：二 、兩種單基因疾病的連鎖與交換 如果一個(gè)家系同時(shí)存在兩種單基因遺傳病，這兩種基因位于同一對(duì)染色體上，則這兩種基因按連鎖與交換規(guī)律傳遞。78 第七節(jié) 影響單基因病分析的問(wèn)題 概述 一、基因的多效性(pleiotropy) 一個(gè)基因可以決定多個(gè)性狀。 例：半乳糖血癥（略） 鐮型紅細(xì)胞貧血癥原因：基因

19、產(chǎn)物復(fù)雜代謝的結(jié)果（初級(jí)效應(yīng) 次級(jí)效應(yīng)）79 二、遺傳異質(zhì)性（genetic heterogeneity) 指一種性狀由多個(gè)不同的基因控制。 例：先天性聾啞 ddEEDDee DdEe 約40種基因 ， AR70% ， AD ，XR 例 智力低、半乳糖血癥、PKU 結(jié)論：許多遺傳病有遺傳異質(zhì)性（多種遺傳方式） 相鄰基因綜合征（略）相鄰基因綜合征（略） (contiguous gene syndrome)(contiguous gene syndrome) 相鄰基因綜合征：即染色體上的微小缺失，包括了2個(gè)或更多相鄰或緊密連鎖的基因座，其表型取決于所丟失物質(zhì)的數(shù)量。 例：型BPES綜合征（常染色體

20、顯性遺傳性疾病，患者瞼裂狹小及家族性早發(fā)卵巢功能衰竭的原因可能為相鄰基因綜合征）。 三、遺傳早現(xiàn)三、遺傳早現(xiàn) （genetic anticipation）（自學(xué)）（自學(xué)） 有些遺傳病在世代傳遞過(guò)程中有發(fā)病年齡逐代提前和疾病癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。 20世紀(jì)90年代后，發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復(fù)序列有關(guān)。 如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。女性傳遞時(shí)，重復(fù)次數(shù)通常會(huì)增加，導(dǎo)致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過(guò)男性傳遞時(shí)，沒(méi)有這種現(xiàn)象。 82 四、限性遺傳（自學(xué)） （sex-limited inheritance) 指致病基因的表達(dá)

21、僅限于一種性別。 例1 子宮陰道積水，AR病，女受累。 例2 男性性早熟，AD病，男受累，女（Aa)無(wú)癥，可傳兒，致病。五、表觀遺傳學(xué)五、表觀遺傳學(xué) (epigenetics)(epigenetics) 表觀遺傳學(xué)是研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué)分支學(xué)科，指基因型未變而表型發(fā)生改變，且可遺傳。DNA甲基化是其主要形式,可通過(guò)特定甲基化形式的拷貝而遺傳。有人定義為非孟德?tīng)栠z傳。 84 作業(yè)：系譜分析8586以下備用以下備用二兩種單基因性狀或疾病的二兩種單基因性狀或疾病的自由組合自由組合兩對(duì)基因位于不同對(duì)的染色體上用自由組合律分析例：一個(gè)并指（）女人與一色盲（）男患者結(jié)婚，生了一個(gè)色盲的兒子，他們?cè)偕诙€(gè)孩子是并指或色盲的機(jī)會(huì)多大？DdXHXh 多指 DdXhXh 多指、色盲ddXHXh 正常ddXhXh 色盲DdXHY 正常 DdXhY 多指、色盲ddXHY 正常ddX