P53基因的功能

1、P53基因的功能1阻滯細(xì)胞周期在細(xì)胞周期中，P53的調(diào)節(jié)功能主要體現(xiàn)在 G1和G2/M期校正點(diǎn) 的監(jiān)測，與轉(zhuǎn)錄激活作用密切相關(guān)。P53下游基因P21編碼蛋白是一 個(gè)依賴Cyclin （細(xì)胞周期蛋白）的蛋白激酶抑制劑，一方面P21可與 一系列Cyclin-cdk（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶）復(fù)合物結(jié)合，抑制相應(yīng)的蛋白激酶活性，導(dǎo)致低磷酸化Rb蛋白（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白） 堆積，后者使E2F轉(zhuǎn)錄因子（參與細(xì)胞周期調(diào)控的細(xì)胞因子）不能活 化，引起G1期阻滯；另外P53的另外3個(gè)下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3（T則參與G2/M期阻滯。2促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡Bcl-2 （調(diào)控線粒體外膜通透性

2、的基因家族）可阻止凋亡形成因子如細(xì)胞色素 C等從線粒體釋放出來， 具有抗凋亡作用，而Bax （促凋亡基因）可與線粒體上的電壓依賴性離子通道相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞色素c的釋放，具有凋亡作用，p53可以上調(diào)Bax的表 達(dá)水平，以及下調(diào)Bcl-2的表達(dá)共同完成促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用。P53還可通過死亡信號(hào)受體蛋白途徑誘導(dǎo)凋亡，TNF受體（在真核細(xì)胞表達(dá)具有生物活性的可溶性腫瘤壞死因子）和Fas蛋白（一種細(xì)胞膜抗原，主要功能是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡）。3維持基因組穩(wěn)定DNA®損后，由于錯(cuò)配修復(fù)的累積，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，遺傳信 息發(fā)生改變。P53可參與DNA勺修復(fù)過程，其DNA吉合結(jié)構(gòu)域本身具 有核酸內(nèi)切酶的活性

3、，可切除錯(cuò)配核甘酸，結(jié)合并調(diào)節(jié)核甘酸內(nèi)切修 復(fù)因子XP評口 XPD的活性，影響其DN睡組和修復(fù)功能。4抑制腫瘤血管生成腫瘤生長到一定程度后，可以通過自分泌途徑形成促血管生成因 子，刺激營養(yǎng)血管在瘤體實(shí)質(zhì)內(nèi)增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成 基因Smad得表達(dá)，抑制腫瘤血管形成。在腫瘤進(jìn)展階段，P53基因 突變導(dǎo)致新生血管生成，有利于腫瘤的快速生長，這常常是腫瘤進(jìn)入 晚期的表現(xiàn)。ASDDAp53既可阻滯細(xì)胞周期，也可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。兩種作用方式都是 為了維護(hù)基因組的穩(wěn)定，但二者的性質(zhì)截然不同。前者是為DNA勺修 復(fù)或某種應(yīng)激狀態(tài)的改善創(chuàng)造時(shí)機(jī)。即便不能完全修復(fù)DNA勺損傷，只要還能容忍，細(xì)胞依舊可

4、以存活，但可能會(huì)留下基因組不穩(wěn)定的后 患；后者則是從根本上去除造成基因組不穩(wěn)定的因素，以絕后患。顯 然，p53的這兩種作用方式不能同時(shí)并存，二者之間有選擇。究竟p53在被激活后選擇何種作用方式，要由活性p53 的數(shù)量與應(yīng)激細(xì)胞的損傷程度兩方面來決定。當(dāng)通過暫時(shí)轉(zhuǎn)染方式讓 p53在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高水平表達(dá)時(shí)，即可誘導(dǎo)凋亡；而采用溫度敏感突 變或可誘導(dǎo)系統(tǒng)讓p53低水平表達(dá)時(shí)，則只能導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。但 從根本上講，應(yīng)激細(xì)胞的DN硼傷程度等因素才是決定p53選擇何種 作用方式的關(guān)鍵。P53基因信號(hào)通路抑瘤制基因p53具有序列特異性，直接作用于不同細(xì)胞好病毒的蛋 白質(zhì)，在DNA損害時(shí)，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯

5、。面對不同基因毒性產(chǎn)生 的信號(hào)（例如，紫外線照射或DNA損傷）時(shí)，p53被翻譯產(chǎn)生p53蛋 白，并經(jīng)歷翻譯后修飾，從而其在細(xì)胞核中逐漸積累。p53基因?qū)S持基因的穩(wěn)定性有十分重要的作用。它可以通過永久地抑制細(xì)胞或細(xì) 胞凋亡來消滅已經(jīng)損傷的細(xì)胞。例如，gamma射線激活p53,開啟p21 CIP1基因（癌基因）的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)，結(jié)合并抑制細(xì)胞周期蛋白依賴 性激酶，導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤低度磷酸化，從而阻斷 E2F的釋放，同 時(shí)阻滯G1期向S期的過渡。P53的某些細(xì)胞效應(yīng)能夠通過c-Myc, Bcl-2,或者E2F的自由表達(dá)被阻止。P53的活性由Mdm2參與自動(dòng)調(diào) 控環(huán)路所控制。Mdm2 （一種癌基因，而

6、且 mdm2突變與P53突變不 共存，mdm2擴(kuò)增與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)）和 P53結(jié)合是為了使P53 降解以及抑制p53基因誘導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯和凋亡.p53可以整合多重壓力信號(hào)和調(diào)整細(xì)胞反應(yīng)。DNAI損，p53就會(huì)使 細(xì)胞停留在G期，在被損傷的DNAI至悔復(fù)后，則可使細(xì)胞進(jìn)入MW, 細(xì)胞可繼續(xù)增殖和分化；如果損傷得不到修復(fù)，則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，借 此來調(diào)節(jié)整個(gè)機(jī)體，使之處于相對自穩(wěn)態(tài)。例如，氧化應(yīng)激下，尤其是當(dāng)細(xì)胞 DNAI至U損傷時(shí)p53基因表達(dá)上 調(diào)，表現(xiàn)為mRNA翻譯速度加快和翻譯后修飾，但主要是表現(xiàn)為翻譯 后水平的調(diào)控，如磷酸化、乙?；?、泛素化、 SUMOt、NEDD：以及糖基化和核糖基化等

7、構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控體系并精細(xì)地調(diào)節(jié)，引起 p53蛋白的構(gòu)象、定位和與其相互作用的蛋白質(zhì)的改變，從而使其穩(wěn) 定性及活性均被提高，半衰期延長，累積量增加，功能增強(qiáng)，產(chǎn)生特 異性的作用，最終影響一系列下游靶基因的表達(dá)， 發(fā)揮其細(xì)胞周期的 調(diào)控、DN般復(fù)、血管形成抑制、轉(zhuǎn)移抑制、細(xì)胞衰老及凋亡等功能 p53極為豐富的翻譯后修飾及其與多種蛋白質(zhì)問的相互作用是使p53呈現(xiàn)功能多樣性的機(jī)制。p53基因受多種信號(hào)因子的調(diào)控。例如：當(dāng)細(xì)胞中的DNA損傷或 細(xì)胞增殖異常時(shí)，p53基因被激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并啟動(dòng) DNA 修復(fù)機(jī)制，使損傷的DNA得以修復(fù)。然而，當(dāng)DNA損傷過度而無 法被修復(fù)時(shí)，作為轉(zhuǎn)錄因子的p5

8、3還可進(jìn)一步激活下游促凋亡基因的 轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并殺死有 DNA損傷的細(xì)胞。不然，這些 DNA 損傷的細(xì)胞就可能逐漸脫離正常的調(diào)控，有可能最終形成腫瘤。雖然正常狀態(tài)下p53的mRNAK平很高，而且有大量蛋白質(zhì)合成， 但p53蛋白容易降解，所以正常細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平很低。蛋白的泛 素化(ubiqu用nation)修飾是細(xì)胞內(nèi)蛋白代謝過程中的最普通的降解方式，p53蛋白的降解也是通過泛素化來實(shí)現(xiàn)的。MDM是一種特異性針對p53的泛素化E3連接酶，它可直接與p53蛋白結(jié)合來促進(jìn)p53 蛋白的泛素化降解，并在細(xì)胞內(nèi) p53蛋白動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵的作 用。MDM本身也可被p53蛋白激活，因此MDM

9、是p53通路中重要的 負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子(negative feedback regulator )。早在十年前，研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種CDK抑制因子p21可以介導(dǎo) p53誘導(dǎo)的細(xì)胞生長停滯。然而，研究發(fā)現(xiàn)阻斷小鼠體內(nèi)p21的傳導(dǎo)途 徑并不能完全中斷p53的信號(hào)傳導(dǎo)。這一結(jié)果提示我們，在p53途徑中 還存在著其它參與者，但之后十余年一直沒有發(fā)現(xiàn)。另一個(gè)可能是人 們一直將目光聚集于蛋白質(zhì)編碼基因上，而忽略了那些非編碼 RNA與蛋白質(zhì)編碼基因在p53言號(hào)通路中存在相互作用的可能性。在 p53 通路中將miRNA進(jìn)行置換的研究也可以幫我們解開這個(gè)謎團(tuán)。一項(xiàng) p53反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄機(jī)制的研究解釋了一大批在p53被激活后即迅速被抑 制的基因。如今看來，上述研究結(jié)果至少有一部分可以被看作是抑制 性小RNA被誘導(dǎo)產(chǎn)生的次級(jí)效應(yīng)。miR-34是p53的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，它可以下調(diào)細(xì)胞增殖和生存所需 的基因表達(dá)。miR-34家族的miRNA可以和p53的其它靶標(biāo)，如p21 和BAX 一起，在可促使惡性腫瘤發(fā)生的應(yīng)激條件下促進(jìn)細(xì)胞生長停 滯和死亡的發(fā)生。ATM:毛細(xì)血管擴(kuò)張型共濟(jì)失調(diào)型突變；ATR:毛 細(xì)