新版要求工藝驗證管理規(guī)程

1、1. 目的：建立生產(chǎn)工藝驗證管理制度，使工藝驗證規(guī)范進行。2. 適用范圍：適用于本公司（研發(fā)僅參考）產(chǎn)品從藥品工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的確認直至商業(yè)生 產(chǎn)過程中所有生產(chǎn)工藝的驗證和產(chǎn)品工藝驗證。3. 責(zé)任者：設(shè)備工程部、生產(chǎn)運行部、質(zhì)量管理部、質(zhì)量控部負責(zé)遵照執(zhí)行。4. 程序：4.1驗證小組職責(zé)：4.4.1質(zhì)量管理部441.1質(zhì)量保證部負責(zé)驗證工作的組織與協(xié)調(diào)，制定驗證計劃，協(xié)助起草并審核驗證方案、驗證報告。參與并監(jiān)督 驗證的實施，負責(zé)驗證過程中取樣。對驗證過程的偏差變更進行處理；對驗證文件進行歸檔管理。4.4.1.2質(zhì)量控制部協(xié)助起草并審核驗證方案、驗證報告，負責(zé)工藝驗證過程中的所需物料及樣品檢

2、驗，出具檢驗報 告。4.4.2工程部負責(zé)確保工藝驗證所需的公用設(shè)施、設(shè)備等正常運行。4.4.3生產(chǎn)運行部及車間負責(zé)起草驗證方案及報告的編制、方案實施前的培訓(xùn)、驗證的實施。對驗證過程的偏差變更進行 處理。4.2驗證內(nèi)容4.2.1定義：4.2.1.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性：產(chǎn)品或中間產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng) 的限度、范圍或分布內(nèi)，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。4.2.1.2關(guān)鍵控制參數(shù)：此參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性。4.2.1.3工藝驗證：應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注 冊要求的產(chǎn)品。4.2.1.4工藝參數(shù)：指生產(chǎn)過程中可以直接控制的輸入變量或條件。

3、通常，這些參數(shù)是物理的或者化學(xué)參數(shù)（如溫度、加工時間、柱流速，柱清洗體積、試劑濃度或緩沖液的pH等）。421.5關(guān)鍵工藝參數(shù)：指一個輸入的工藝參數(shù)，應(yīng)控制在有意義、較窄的操作范圍以保證藥物成 分的質(zhì)量屬性符合其要求。421.6性能參數(shù)：應(yīng)謹(jǐn)慎的控制在狹窄范圍內(nèi)，并且是工藝性能必不可少的輸入工藝參數(shù)。關(guān)鍵 工藝參數(shù)不會影響關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性，如果超過規(guī)定范圍，其可能會影響工藝（如收率，持續(xù) 時間），但不會影響到產(chǎn)品質(zhì)量。4.2.2工藝驗證的目的4.2.2.1有效控制關(guān)鍵操作，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。4.222驗證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品。4.223

4、應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合注冊要求的產(chǎn)品。4.2.2.4工藝經(jīng)過驗證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品 的檢查。4.2.3工藝驗證的生命周期4.2.4工藝驗證分為以下三個階段：4.2.4.1 第一階段-Process design工藝設(shè)計在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。該階段首先要篩選合 理的處方和工藝，然后進行樣品試制。最后通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認工藝處 方的可靠性和重現(xiàn)性。主要驗證內(nèi)容有：A）識別關(guān)鍵參數(shù) 關(guān)鍵參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)來確定，并定義確保重現(xiàn)性操作必要的范圍，包括：確 定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、確

5、定使用的關(guān)鍵原料；確定可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的工藝變量；工藝變 量之間的相互關(guān)系：決定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各種關(guān)鍵控制參數(shù)的范圍等。需要綜合 各方面的因素，設(shè)定驗證方案，明確關(guān)鍵的工藝步驟、可接受標(biāo)準(zhǔn)及工藝運行次數(shù)。B）經(jīng)過確認的可接受范圍是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認的可接受的范圍。一旦超出，將導(dǎo)致對產(chǎn) 品質(zhì)量的影響。“最差條件”的概念，即標(biāo)準(zhǔn)操作程序中包括工藝上限和下限的一組條件，與理論 條件比較，改條件導(dǎo)致產(chǎn)品失敗的可能性最大。在確定可接受的范圍時，應(yīng)驗證至少三批，關(guān)鍵 的控制參數(shù)調(diào)節(jié)到通常操作的范圍之外，可接受范圍之內(nèi)，一般包括時間、溫度、壓力、混合速 度、變

6、化比率、梯度洗脫程序等。C）工藝的耐受性是指在物料和工藝發(fā)生適度的、預(yù)期的、固有的變化時生產(chǎn)出同一結(jié)果的能力，應(yīng)根據(jù)具體的工 藝過程來確定需要考察的因素。D）中試批工藝驗證：確認可接受的工藝限度，主要內(nèi)容有1）完成設(shè)備的IQ、OQ。2）明確使用物料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3 ）對人員的培訓(xùn)。4 ）對工藝參數(shù)進行優(yōu)化。5）確定檢驗用的方法。中試工藝驗證運行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成處方篩 選和確認工藝路線后進行 35個試制批次供臨床申報，連續(xù)成功批次不得少于三批。應(yīng)有不少于 3個月的穩(wěn)定性試驗結(jié)果作為中試批工藝驗證的技術(shù)支持。4.242 第二階段-Process Q

7、ualification，工藝確認 /驗證在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計并注冊批準(zhǔn)的工藝在投入某一生產(chǎn)線生產(chǎn)前進行工藝驗證，證明其能夠 進行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)，基于驗證的結(jié)果確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，可以采用前驗證和同步驗證。在 本階段的驗證必須符合 GMP的程序，且在商業(yè)化銷售前必須成功完成。工藝驗證包括生產(chǎn)工藝驗證和產(chǎn)品工藝驗證。A）生產(chǎn)工藝驗證：主要指具體的單元操作工藝（例如：層析上樣量驗證、培養(yǎng)基無菌灌裝驗證、過濾效果的驗證、清潔滅菌效果的驗證、包裝容器的密封性等）。B）產(chǎn)品工藝驗證：主要是指在空氣凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、設(shè)備確認、清潔驗證、檢驗方法等 驗證完成和工藝確認都完成的基礎(chǔ)上，對工藝整體、參

8、數(shù)確認的過程，至少連續(xù)三批。通常在產(chǎn) 品工藝驗證之前就完成生產(chǎn)工藝驗證。C）產(chǎn)品工藝驗證實施前提：1）制定工藝規(guī)程草案。（包括工藝步驟及工藝參數(shù)的確定，對工藝進行風(fēng)險分析，建立關(guān)鍵工藝 參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性）2）經(jīng)批準(zhǔn)的批生產(chǎn)記錄，該記錄應(yīng)附有專門、詳細的生產(chǎn)指導(dǎo)和細則。3）標(biāo)準(zhǔn)操作程序確認。4）廠房、公用系統(tǒng)的確認。5）設(shè)備驗證狀態(tài)確認。6）可能影響工藝驗證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過濾、滅菌）都須事先經(jīng)過確認或驗證。7）計量器具校驗結(jié)果確認（確保校驗結(jié)果合格）。8）確認所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9）確定取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。10）確認檢驗方法經(jīng)過驗

9、證。11）原輔料、包裝材料從合格供應(yīng)商處購入，并經(jīng)過檢驗合格。12）確認參加的人員經(jīng)過培訓(xùn)，且考核合格。D）生產(chǎn)工藝驗證主要內(nèi)容，但不僅限于：1）起始物料應(yīng)對一般，起始物料如果具備下列特點則被認為是關(guān)鍵起始物料：起始物料的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn) 生不良影響；起始原料決定了產(chǎn)品的關(guān)鍵特性，（例如：緩釋制劑中影響藥物釋放的材料）；產(chǎn)品配方中的所有起始物料進行評估，以決定其關(guān)鍵性。應(yīng)盡可能在工藝驗證的不同批次中使用 不同批的關(guān)鍵起始物料。2）關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的確定決定一個屬性是否為產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量主要有4個因素（不僅限于）：某一屬性直接影響藥品的安全性、有效性、均一性，該屬性應(yīng)被認為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

10、法律法規(guī)明確規(guī)定檢測的質(zhì)量屬性。即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，但是基于對藥學(xué)的普遍認識，其屬性影響藥品的質(zhì)量。某一質(zhì)量屬性測量的不確定性。根據(jù)其4個因素評估出重要的質(zhì)量屬性，再采用失效模式影響分析（Failure mode effectsan alysis, FMEA） 或其他風(fēng)險評估工具確定其產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。3）關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的確定在對“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進行鑒別之前，有必要先對工藝過程分步，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性明確關(guān)鍵工藝步驟。關(guān)鍵工藝步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長儲存期的

11、步驟。決定一個參數(shù)是否為關(guān)鍵參數(shù)主要有3個因素（不僅限于）：工藝參數(shù)本身范圍是否夠?qū)挕９に噮?shù)控制的能力。工藝參數(shù)測量的不準(zhǔn)確性。根據(jù)其3個因素評估出關(guān)鍵參數(shù)，再采用失效模式影響分析（ Failure mode effects analysis,FMEA）或其他風(fēng)險評估工具確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和性能參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）需要被著重關(guān)注，由此而產(chǎn)生的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA ）則需要進行擴大的取樣和監(jiān)測。性能參數(shù)在評估時發(fā)現(xiàn)有可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時，也應(yīng)在工藝驗證方案中進行確認；非關(guān)鍵的工藝參數(shù)則僅需進行監(jiān)視即可。4）中間產(chǎn)品控制在工藝驗證中應(yīng)對中間產(chǎn)品進行監(jiān)控，并對結(jié)果進行評估。5）成品質(zhì)

12、量檢測 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有的檢測項目都需要在驗證過程中進行檢測。測試結(jié)果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)或產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)。6）穩(wěn)定性研究所有驗證的批次都應(yīng)通過風(fēng)險分析評估是否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范 圍。7）取樣計劃工藝驗證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣計劃執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常，工藝驗證應(yīng)采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴(yán)格的取樣計劃。8）設(shè)備在驗證開始之前應(yīng)確定工藝過程中所有涉及到的設(shè)備，以及關(guān)鍵設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范圍。驗證范圍應(yīng)包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質(zhì)量問題的參數(shù)設(shè)定條件。9）接受標(biāo)準(zhǔn)驗證項目在日常生產(chǎn)工藝過程中有控制及標(biāo)準(zhǔn)，以

13、此標(biāo)準(zhǔn)為接受標(biāo)準(zhǔn)；如日常無控制及標(biāo)準(zhǔn)，也無充分依據(jù)確定時，先進行預(yù)驗證。10）數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析統(tǒng)計檢驗：t檢驗、CV等；統(tǒng)計分析：控制圖、直方圖、相關(guān)與回歸、方差分析、過程能力指數(shù)（CPK）等。4.243 第三階段-Continued Process Verification（持續(xù)工藝核查）該階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（驗證的狀態(tài)），可以采用再驗證和回顧性驗證。因此，可理解為生產(chǎn)工藝的日常監(jiān)控及改進。驗證狀態(tài)保持的主要手段有：A ）預(yù)防性維護保養(yǎng)（設(shè)備）B）校驗（設(shè)備）C）變更控制（質(zhì)量保證）D）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制） 巳年度產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）

14、F）糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）G）再驗證管理425再驗證當(dāng)發(fā)生以下情況時需要進行再驗證，驗證內(nèi)容同工藝確認階段。A ）變更控制：工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儀器/設(shè)備或原輔包材的變更根據(jù)變更控制程序確定的再驗證范圍進行再驗證。4.2.5.1產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：年度產(chǎn)品回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。425.2風(fēng)險評估：風(fēng)險分析中發(fā)現(xiàn)對藥品質(zhì)量的安全性和有效性存在隱患的風(fēng)險因素而采取的再 驗證。425.3周期性再驗證：如滅菌工藝（設(shè)備滅菌、無菌工藝等）必須進行周期性再驗證，在產(chǎn)品生 產(chǎn)工藝未發(fā)生重大變更時，也應(yīng)進行定期的再驗證。一般每年結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量回顧進行評價分析， 每三年應(yīng)至少進行一次同步

15、驗證。425.4發(fā)生其他可能導(dǎo)致驗證狀態(tài)漂移的情況時。4.2.6回顧性驗證當(dāng)生產(chǎn)工藝無再驗證發(fā)生的條件時，可以采取回顧性驗證對工藝進行驗證，必須滿足下列條件：4.2.6.1工藝回顧性驗證基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧，數(shù)據(jù)來源包括但不限于批生產(chǎn)、包裝、檢驗記錄;工藝控制結(jié)果；維修記錄；人員變更記錄；工藝能力、成品數(shù)據(jù)，包括趨勢分析和儲存穩(wěn)定性結(jié) 果。4.262質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)已經(jīng)確定。4.2.6.3生產(chǎn)工藝很好地建立并且長期使用。除了因為操作者錯誤或無關(guān)于設(shè)備使用性的設(shè)備故障導(dǎo)致的失敗，沒有重大的工藝/產(chǎn)品失敗。4.2.6.4生產(chǎn)期間藥品處方、設(shè)備、操作規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有重大變更。4.2.6

16、.5至少1030連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間產(chǎn)品（關(guān)鍵工藝步驟）的數(shù)據(jù)可用于評估。4.266回顧驗證應(yīng)選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及充足的數(shù)據(jù) 顯示工藝的連續(xù)性。4.2.6.7適當(dāng)工藝過程控制和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立且檢驗實現(xiàn)批批連續(xù)。4.2.7驗證方案427.1工藝驗證應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：A ）驗證目的，簡要說明驗證產(chǎn)品信息，如處方、批量、批號、工藝規(guī)程文件號、生產(chǎn)歷史等。B）工藝流程圖，依據(jù)工藝規(guī)程繪制簡要工藝流程圖，為制定驗證內(nèi)容提供依據(jù)。C）根據(jù)研發(fā)報告或注冊資料確定的藥品的處方，使用的物料及其代碼。使用的原料、輔料、包裝 材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程。D ）參與

17、驗證的設(shè)備、設(shè)施、儀器列表，以及是否經(jīng)過確認。巳 在質(zhì)量風(fēng)險分析中確定的影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)的目標(biāo)值和操作范圍及其各自的過程控 制檢驗，特定的驗證檢驗和放行檢驗須分別列出。F）工藝驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。G） 詳細的取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。H ）中間產(chǎn)品、成品使用的檢驗方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。I）設(shè)備和藥品源于質(zhì)量風(fēng)險分析的特定接受標(biāo)準(zhǔn)、一般生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)或其他特定要求。J） 任何需要的輔助研究如中間產(chǎn)品存放時間、容器蓋完整驗證、運輸驗證等，或標(biāo)明參考的文件。K）工藝控制項目及工藝參數(shù)。L）技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)分析的內(nèi)容。4.2.8工藝驗證報告：4.2.8.1工藝驗證報告記錄了完成的驗證活動，包括所有發(fā)現(xiàn)和結(jié)論特別是驗證的狀態(tài)的確定。除滿足一般驗證報告的要求外，至少包括以下內(nèi)容：A）驗證實施的依據(jù)及實施過程執(zhí)行情況。包括驗證的批次、批量、驗證時間、驗證產(chǎn)品批號等B）使用原輔料及直接接觸藥品