口服固體制劑培訓(xùn)

1、口服固體制劑 制劑車間 藥劑學(xué)概述藥劑學(xué)概述 ?藥劑學(xué)藥劑學(xué)(pharmaceutics)是研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理使用等內(nèi)容的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。 將藥物用于臨床使用時(shí)，不能直接使用原料藥，必須制備成具有一定形狀和性質(zhì)的劑型劑型，以充分發(fā)揮藥效、減少毒副作用、便于使用與保存等。如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、軟膏劑、栓劑、氣霧劑等,各種劑型中的具體藥品稱為藥物制劑藥物制劑 , 如烏靈膠囊、乙酰螺旋霉素片、胰島素注射劑。 藥劑學(xué)的宗旨是制備安全、有效、穩(wěn)定、使用方便的藥物制劑 。 藥物制劑組成 ?藥物制劑是由活性成分的原料和輔料所組

2、成，因此輔料是制劑生產(chǎn)中必不可少的重要組成部分，也可以說(shuō)“沒(méi)有輔料就沒(méi)有制劑”。在藥劑學(xué)中使用輔料的目的在于： 1有利于制劑形態(tài)的形成 如液體制劑中加入溶劑；片劑中加入稀釋劑、粘合劑；軟膏劑、栓劑中加入基質(zhì)等使制劑具有形態(tài)特征。 2使制備過(guò)程順利進(jìn)行 液體制劑中加入助溶劑、助懸劑、乳化劑等；固體制劑中加入助流劑、潤(rùn)滑劑可改善物料的粉體性質(zhì)，使固體制劑的生產(chǎn)順利進(jìn)行。 3提高藥物的穩(wěn)定性 如化學(xué)穩(wěn)定劑（抗氧化劑）、物理穩(wěn)定劑（助懸劑、乳化劑等）、生物穩(wěn)定劑（防腐劑）等。 4調(diào)節(jié)有效成分的作用或改善生理要求 如使制劑具有速釋性、緩釋性、腸溶性、靶向性、熱敏性、生物粘附性、體內(nèi)可降解的各種輔料；還有

3、生理需求的緩沖劑、等滲劑、矯味劑、止痛劑、色素等。 固體制劑類型及固體制劑類型及特點(diǎn) ?常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。固體制劑的共同特點(diǎn)是：與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過(guò)程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。 固體劑型的主要制備工藝 ?在固體劑型的制備過(guò)程中，首先將藥物進(jìn)行粉碎與過(guò)篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進(jìn)行造粒、干燥后分裝，

4、即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。對(duì)于固體制劑來(lái)說(shuō)物料的混合度、流動(dòng)性、充填性顯得非常重要，如粉碎、過(guò)篩、混合是保證藥物的含量均勻度的主要單元操作，幾乎所有的固體制劑都要經(jīng)歷。固體物料的良好流動(dòng)性、充填性可以保證產(chǎn)品的準(zhǔn)確劑量，制粒或助流劑的加入是改善流動(dòng)性、充填性的主要措施之一。 固體劑型的體內(nèi)吸收路徑固體劑型的體內(nèi)吸收路徑 ? 不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑 固體制劑在體內(nèi)首先分散 劑 型 崩解或分散 溶解過(guò)程 吸收 成細(xì)顆粒是提高溶解速度， 片 劑 以加快吸收速度的有效措 膠囊劑 施之一 顆粒劑 ?口服制劑吸收的快慢 散

5、劑 順序一般是：溶液劑 混懸劑散劑顆粒劑 混懸劑 膠囊劑片劑丸劑。 溶液劑 ? ? 注：需要此過(guò)程；不需要此過(guò)程 顆粒劑 ?顆粒劑(Granules)是將藥物與適宜的輔料混合而制成的顆粒狀制劑。 顆粒劑既可直接吞服，又可沖入水中飲服。根據(jù)顆粒劑在水中的溶解情況可分類為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑及泡騰性顆粒劑。 顆粒劑與散劑相比具有以下特點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少；服用方便，根據(jù)需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；必要時(shí)對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，根據(jù)包衣材料的性質(zhì)可使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但包衣時(shí)需注意顆粒大小的均勻性以及表面光潔度，以保證包衣的均勻性；注意多種顆粒的混合物，如各

6、種顆粒的大小或粒密度差異較大時(shí)易產(chǎn)生離析現(xiàn)象，從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。 顆粒劑的制備 1制軟材 將藥物與適當(dāng)?shù)南♂寗ㄈ绲矸?、蔗糖或乳糖等）、崩解劑（如淀粉、纖維素衍生物等）充分混勻，加入適量的水或其他粘合劑制軟材，像這種大量固體粉末和少量液體的混合過(guò)程叫捏合。制軟材是傳統(tǒng)濕法制粒的關(guān)鍵技術(shù)，粘合劑的加入量可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)“手握成團(tuán)，輕壓即散”為準(zhǔn)。由于淀粉和纖維素衍生物兼具粘合和崩解兩種作用，所以常用做顆粒劑的粘合劑。 ?2制濕顆粒 顆粒的制備常采用擠出制粒法。將軟材用機(jī)械擠壓通過(guò)篩網(wǎng)，即可制得濕顆粒。除了這種傳統(tǒng)的過(guò)篩制粒方法以外，近年來(lái)開(kāi)發(fā)許多新的制粒方法和設(shè)備應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐，其中最典型的就是流化

7、（沸騰）制粒，流化制?？稍谝慌_(tái)機(jī)器內(nèi)完成混合、制粒、干燥，因此稱為“一步制粒法”。 ?顆粒劑的制備 ?3顆粒的干燥 除了流化（或噴霧制粒法）制得的顆粒已被干燥以外，其他方法制得的顆粒必須再用適宜的方法加以干燥，以除去水分、防止結(jié)塊或受壓變形。常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。 4整粒與分級(jí) 在干燥過(guò)程中，某些顆?？赡馨l(fā)生粘連，甚至結(jié)塊。因此，要對(duì)干燥后的顆粒給予適當(dāng)?shù)恼?，以使結(jié)塊、粘連的顆粒散開(kāi)，獲得具有一定粒度的均勻顆粒，這就是整粒的過(guò)程。一般采用過(guò)篩的辦法整粒和分級(jí)。 5質(zhì)量檢查與分劑量 將制得的顆粒進(jìn)行含量檢查與粒度測(cè)定等，按劑量裝入適宜袋中。顆粒劑的貯存基本與散劑相同，但應(yīng)注意

8、均勻性，防止多組分顆粒的分層，防止吸潮。 顆粒劑的質(zhì)量檢查 顆粒劑的質(zhì)量檢查，除主要含量外，中國(guó)藥典 2000年版還規(guī)定了粒度、干燥失重、溶化性以及重量差異等檢查項(xiàng)目。 ?1外觀 顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無(wú)吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。 ?2粒度 除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑 1包，稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動(dòng)3分鐘，不能通過(guò)1號(hào)篩和能通過(guò)4號(hào)篩的粉末總和不得過(guò)8%。 ?3干燥失重 取供試品照藥典放法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過(guò)2.0%。 顆粒劑的質(zhì)量檢查 ?溶化性 取供試顆粒10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混渾濁，但不得有焦

9、屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應(yīng)能混懸均勻，泡騰性顆粒劑遇水時(shí)應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀。 5裝量差異 單劑量包裝的顆粒劑，其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定 標(biāo)示裝量/g 裝量差異限度% 1.0或1.0以下 士10.0 l.0以上至1.5 士8.0 士7.0 1.5以上至6 6 5.0 以上士 衛(wèi)生學(xué)檢查 符合要求 顆粒劑舉例顆粒劑舉例 感冒顆粒劑 ?【處方】 (萬(wàn)袋量) ?金銀花 33.4kg 大青葉 80kg 桔梗 43kg 連翹 33.4kg 蘇葉 16.7kg ?甘草 12.5kg 板藍(lán)根 80kg 蘆根 33.4kg 防風(fēng) 25kg ?【制法】上述藥材經(jīng)水提、醇提并濃縮成稠膏狀，加入5

10、倍量的糖粉，混合均勻，加入 70%乙醇少許，制成軟材，過(guò)14目尼龍篩制粒，濕顆粒于 60干燥，干顆粒過(guò)14目篩整粒，再過(guò)4號(hào)篩（65目）篩去細(xì)粉，在緩慢的攪拌下，將第項(xiàng)揮發(fā)油和乙醇混合液（約200ml）噴入干顆粒中，并悶30min，然后分裝，密封，包裝即得。 片片 劑劑 片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，其外觀有圓形的，也有異形的（如橢圓形、三角形、棱形等）。它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的劑型之一。 ?片劑創(chuàng)始于19世紀(jì)40年代，世界各國(guó)藥典收載的制劑中以片劑為最多。 ?近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，對(duì)片劑的成形理論也有了深入研究，隨之出現(xiàn)了多種新型輔料、新

11、型高效壓片機(jī)等，推動(dòng)了片劑品種的多樣化、提高了片劑的質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)了連續(xù)化規(guī)模生產(chǎn)。 ?片劑的特點(diǎn) 片劑的優(yōu)點(diǎn)： 劑量準(zhǔn)確，含量均勻，以片數(shù)作為劑量單位；化學(xué)穩(wěn)定性較好，因?yàn)轶w積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時(shí)通過(guò)包衣加以保護(hù)；攜帶、運(yùn)輸、服用均較方便；生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，產(chǎn)量大、成本及售價(jià)較低；可以制成不同類型的各種片劑，如分散（速效）片、控釋（長(zhǎng)效）片、腸溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以滿足不同臨床醫(yī)療的需要。 ?片劑的不足之處：幼兒及昏迷病人不易吞服；壓片時(shí)加入的輔料，有時(shí)影響藥物的溶出和生物利用度；如含有揮發(fā)性成分，久貯含量有所下降。 ?片劑的分類 根據(jù)給

12、藥途徑分為口服用片劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑等。 ?口服用片劑有（l）普通片（compressed tablets）：藥物與輔料混合、壓制而成的未包衣常釋片劑。 ?（2）包衣片（coated tablets）：在普通片的外表面包上一層衣膜的片劑。根據(jù)包衣材料不同可分為： ?糖衣片（sugar coated tablets）：以蔗糖為主要包衣材料進(jìn)行包衣而制得的片劑； ?薄膜衣片（film coated tablets）：用羥丙甲纖維素等高分子成膜材料進(jìn)行包衣而制得的片劑； ?腸溶衣片（enteric coated tablets）；用腸溶材料包衣而制得的片劑，此種片劑在胃液中不溶。

13、 ?（3）泡騰片（effervescent tablets）：含有泡騰崩解劑的片劑。能使片劑迅速崩解。應(yīng)用時(shí)將片劑放入水杯中迅速崩解后飲用，非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。 ?片劑的分類 （4）咀嚼片（chewable tablets）：在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調(diào)整口味，適合于小兒服用，對(duì)于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。 （5）分散片（dispersible tablets）：遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在211下水中3分鐘即可崩解分散，并通過(guò)180m孔徑的篩網(wǎng)），加水中分散后飲用，也可咀嚼或含服。 （6）緩釋片（sustained re

14、lease tablets）或控釋片（controlled release tablets）：能夠控制藥物釋放速度，以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的一類片劑。具有血藥濃度平穩(wěn)、服藥次數(shù)少、治療作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。 （7）多層片（multilayer tablets）：由兩層或多層構(gòu)成的片劑。一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達(dá)到緩釋、控釋的效果，例如胃仙-U即為雙層片。 ?片劑的常用輔料 片劑由藥物和輔料（ excipients 或adjuvants）組成。輔料系指片劑內(nèi)除藥物以外的一切附加物料的總稱，亦稱賦形劑。不同輔料可提供不同功能，

15、即填充作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和潤(rùn)滑作用等，根據(jù)需要還可加入著色劑、矯味劑等，以提高患者的順應(yīng)性。 ?片劑的輔料必須具備較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學(xué)反應(yīng)，對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)害、無(wú)不良反應(yīng)，不影響主藥的療效和含量測(cè)定 ?（一）稀釋劑 稀釋劑（diluents）的主要作用是用來(lái)增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑（fil1ers） ?1淀粉（starch） 淀粉有玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉，其中常用的是玉米淀粉。淀粉的性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，吸濕性小，外觀色澤好，價(jià)格便宜，但可壓性較差，因此常與可壓性較好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。 ?2糖粉（sugar） 系指結(jié)晶性

16、蔗糖經(jīng)低溫干燥、粉碎而成的白色粉末。優(yōu)點(diǎn)是粘合力強(qiáng)，可用來(lái)增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀，缺點(diǎn)是吸濕性較強(qiáng)，長(zhǎng)期貯存，會(huì)使片劑的硬度過(guò)大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨(dú)使用，常與糊精、淀粉配合使用 。 （一）稀釋劑 ?3糊精（dextrin） 是淀粉水解的中間產(chǎn)物，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。具有較強(qiáng)的粘結(jié)性，使用不當(dāng)會(huì)使片面出現(xiàn)麻點(diǎn)、水印及造成片劑崩解或溶出遲緩；如果在含量測(cè)定時(shí)粉碎與提取不充分，將會(huì)影響測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，所以，很少單獨(dú)使用糊精，常與糖粉、淀粉配合使用。 4乳糖（lactose） 是由等分子葡萄糖及半乳糖組成，白色結(jié)晶性粉末，

17、帶甜味，易溶于水。常用的乳糖是含有一分子結(jié)晶水（-乳糖），無(wú)吸濕性，可壓性好，壓成的藥片光潔美觀，性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍。由噴霧干燥法制得的乳糖為非結(jié)晶性、球形乳糖，其流動(dòng)性、可壓性良好，可供粉末直接壓片 （一）稀釋劑 ?5可壓性淀粉 亦稱為預(yù)膠化淀粉（pregelatinized starch），又稱-淀粉，是新型的藥用輔料。國(guó)產(chǎn)的可壓性淀粉是部分預(yù)膠化淀粉，與國(guó)外的 Starch RX1500相當(dāng)。本品具有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤(rùn)滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。 ?6微晶纖維素（microcrystalline cellulose ， MC

18、C） 是由纖維素部分水解而制得的結(jié)晶性粉末，具有較強(qiáng)的結(jié)合力與良好的可壓性，亦有“干粘合劑”之稱，可用做粉末直接壓片。另外，片劑中含 20%以上微晶纖維素時(shí)崩解較好。國(guó)外產(chǎn)品的商品名為Avicel，并根據(jù)粒徑不同分為若干規(guī)格，如 HP101、HP102、HP201、HP202、HP301、HP302等。 （一）稀釋劑 7無(wú)機(jī)鹽類 一些無(wú)機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及碳酸鈣等。其中二水硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)嗅無(wú)味，微溶于水，可與多種藥物配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對(duì)藥物也無(wú)吸附作用。但應(yīng)注意硫酸鈣對(duì)某些主藥（四環(huán)素類藥物）的含量測(cè)定有干擾時(shí)不宜使用。 ?8糖醇類 甘露醇、山梨

19、醇呈顆粒或粉末狀，具有一定的甜味，在口中溶解時(shí)吸熱，有涼爽感。因此較適于咀嚼片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用。近年來(lái)開(kāi)發(fā)的赤鮮糖（ erithritol）溶解速度快、有較強(qiáng)的涼爽感，口服后不產(chǎn)生熱能，在口腔內(nèi) pH值不下降（有利于牙齒的保護(hù)）等，是制備口腔速溶片的最佳輔料，但價(jià)格昂貴。 ?（二）潤(rùn)濕劑與粘合劑 1純化水（ water） 是在制粒中最常用的潤(rùn)濕劑，無(wú)毒、無(wú)味、便宜，但干燥溫度高、干燥時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)于水敏感的藥物非常不利。在處方中水溶性成分較多時(shí)可能出現(xiàn)發(fā)粘、結(jié)塊、濕潤(rùn)不均勻、干燥后顆粒發(fā)硬等現(xiàn)象，此時(shí)最好選擇適當(dāng)濃度的乙醇 -水溶液，以克服上述不足。 ?2乙醇（ethanol） 可用

20、于遇水易分解的藥物或遇水粘性太大的藥物。中藥浸膏的制粒常用乙醇 -水溶液做潤(rùn)濕劑，隨著乙醇濃度的增大，潤(rùn)濕后所產(chǎn)生的粘性降低，常用濃度為 30%-70%。 ?（二）潤(rùn)濕劑與粘合劑 3淀粉漿 玉米淀粉完全糊化的溫度是 77。淀粉漿的常用濃度為8%15%。若物料的可壓性較差，其濃度可提高到20%。淀粉漿的制法主要有煮漿法和沖漿法兩種 。由于淀粉價(jià)廉易得，且粘合性良好，因此是制粒中首選的粘合劑。 ?4纖維素衍生物 將天然的纖維素經(jīng)處理后制成的各種纖維素的衍生物。 ?（1）甲基纖維素（methylcellulose，MC）具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液，應(yīng)用于水溶性及水不溶性物料的制粒中，顆粒

21、的壓縮成形性好、且不隨時(shí)間變硬。 ?（二）潤(rùn)濕劑與粘合劑 （2）羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose ，HPC）：是纖維素的羥丙基醚化物，易溶于冷水，加熱至50發(fā)生膠化或溶脹現(xiàn)象?？扇苡诩状肌⒁掖?、異丙醇和丙二醇中。本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可做粉末直接壓片的干粘合劑。 ?（3）羥丙基甲基纖維素（ hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）：是纖維素的羥丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于熱水，因此制備 HPMC水溶液時(shí)，最好先將HPMC加入到總體積1/5l/3的熱水（8090）中，充分分散與水化，然后降溫，不斷攪拌使溶解，加冷水至總體積。 ?

22、（二）潤(rùn)濕劑與粘合劑 （4）羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）：是纖維素的羧甲基醚化物的鈉鹽，溶于水，不溶于乙醇。應(yīng)用于水溶性與水不溶性物料的制粒中，但片劑的崩解時(shí)間長(zhǎng)，且隨時(shí)間變硬，常用于可壓性較差的藥物。 ?（5）乙基纖維素（ethylcellulose，EC）：是纖維素的乙基醚化物，不溶于水，溶于乙醇等有機(jī)溶劑中，可作對(duì)水敏感性藥物的粘合劑。本品的粘性較強(qiáng)，且在胃腸液中不溶解，會(huì)對(duì)片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前常用做緩、控釋制劑的包衣材料。 ?（二）潤(rùn)濕劑與粘合劑 ?5聚維酮（polyvinylpyrrolidine, P

23、VP） 有多種規(guī)格，其中最常用的型號(hào)是K30（分子量6萬(wàn)）。聚維酮的最大優(yōu)點(diǎn)是既溶于水，又溶于乙醇，因此可用于水溶性或水不溶性物料以及對(duì)水敏感性藥物的制粒，還可用做直接壓片的干粘合劑。常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中。最大缺點(diǎn)是吸濕性強(qiáng)。 6明膠（gelatin） 溶于水形成膠漿，其粘性較大，制粒時(shí)明膠溶液應(yīng)保持較高溫度，以防止膠凝，缺點(diǎn)是制粒物隨放置時(shí)間變硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長(zhǎng)作用時(shí)間的口含片等。 7聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG） 根據(jù)分子量不同有多種規(guī)格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合劑。PEG溶于水和乙醇中，制得的顆

24、粒壓縮成形性好，片劑不變硬，適用于水溶性與水不溶性物料的制粒。 8其他粘合劑 50%70%的蔗糖溶液，海藻酸鈉溶液等。 （三）崩解劑 崩解劑（disintegrants）是促使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細(xì)小顆粒的輔料。 ?崩解劑的主要作用是消除因粘合劑或高度壓縮而產(chǎn)生的結(jié)合力，從而使片劑在水中瓦解。 ?崩解劑的作用機(jī)理有如下幾種 ： ?（1）毛細(xì)管作用 進(jìn)入片劑內(nèi)部，使整個(gè)片劑潤(rùn)濕而瓦解 ?（2）膨脹作用 自身具有很強(qiáng)的吸水膨脹性 ?（3）潤(rùn)濕熱 溶解時(shí)產(chǎn)生熱，使片劑內(nèi)部殘存的空氣膨脹 ?（4）產(chǎn)氣作用 如在泡騰片中加入的枸櫞酸或酒石酸與碳酸鈉或碳酸氫鈉遇水產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w ?崩解劑常用方法 ?

25、崩解劑的加入方法有外加法、內(nèi)加法和內(nèi)外加法。即，外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過(guò)程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部；內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的50 %75 %，外加崩解劑量占崩解劑總量的25 %50 %，（崩解劑總量一般為片重的5 %20 %），根據(jù)崩解劑的性能加入量有所不同。 常用崩解劑 1干淀粉 是一種經(jīng)典的崩解劑，在 100105 下干燥1 h，含水量在8 %以下。干淀粉的吸水性較強(qiáng)，其吸水膨脹率為186 %左右。干

26、淀粉適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，而對(duì)易溶性藥物的崩解作用較差。 ?2羧甲基淀粉鈉（carboxymethyl starch sodium ，CMS-Na） 吸水膨脹作用非常顯著，其吸水后膨脹率為原體積的300倍，是一種性能優(yōu)良的崩解劑，國(guó)外產(chǎn)品的商品名為“ Primojel” 。有超級(jí)崩解劑美稱。 ?常用崩解劑 ?3低取代羥丙基纖維素（L-HPC） 近年來(lái)國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的一種崩解劑。具有很大的表面積和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率為500 %700 %。 4交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium，CCNa） 由于交聯(lián)鍵的存在不溶于水，能吸收數(shù)倍于本身

27、重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)降低。 5交聯(lián)聚維酮（cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVPP） 是流動(dòng)性良好的白色粉末；在水、有機(jī)溶劑及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹，無(wú)粘性，因而其崩解性能十分優(yōu)越。 6泡騰崩解劑（effervescent disintegrants） 是專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時(shí)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。 （四）潤(rùn)滑劑 廣

28、義的潤(rùn)滑劑（lubricants）包括三種輔料，即助流劑、抗粘劑和潤(rùn)滑劑（狹義）。 ?（1）助流劑（glidants）：降低顆粒之間摩擦力，從而改善粉體流動(dòng)性，減少重量差異； ?（2）抗粘劑（antiadherent）：防止壓片時(shí)物料粘著于沖頭與沖模表面，以保證壓片操作的順利進(jìn)行以及片劑表面光潔。 ?（3）潤(rùn)滑劑（lubricants）：降低壓片和推出片時(shí)藥片與沖模壁之間的摩擦力，以保證壓片時(shí)應(yīng)力分布均勻，防止裂片等。潤(rùn)滑性的好壞可用壓力傳遞率（上沖壓力與下沖壓力的比值）評(píng)價(jià) 。 （四）潤(rùn)滑劑 潤(rùn)滑劑的作用機(jī)制比較復(fù)雜，概括起來(lái)有以下幾種：改善粒子表面的靜電分布；改善粒子表面的粗糙度；氣體的選

29、擇性吸附；減弱粒子間的范德華力；附著于粒子表面減少摩擦力等。目前常用的潤(rùn)滑劑有： ?l硬脂酸鎂 為優(yōu)良的潤(rùn)滑劑，易與顆?；靹?，減少顆粒與沖模之間的摩擦力，壓片后片面光潔美觀。用量一般為0.1%1%，用量過(guò)大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)使片劑的崩解（或溶出）遲緩。其呈弱堿性和鎂離子會(huì)影響某些藥物的穩(wěn)定性。 ?2微粉硅膠（aerosil） 為優(yōu)良的助流劑，可用做粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無(wú)水粉末，無(wú)臭無(wú)味，比表面積大，常用量為0.1%0.3%。 ?3滑石粉（talc） 為優(yōu)良的助流劑，常用量一般為0.1%3%，最多不要超過(guò)5%。 （四）潤(rùn)滑劑 ?4氫化植物油 本品以噴霧干燥法制得，是一種良好的

30、潤(rùn)滑劑。應(yīng)用時(shí)，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液邊噴于干顆粒表面上邊混合以利于均勻分布。 ?5聚乙二醇類（PEG4000，PEG6000） 具有良好的潤(rùn)滑效果，片劑的崩解與溶出不受影響。 ?6月桂醇硫酸鈉（鎂） 水溶性表面活性劑，具有良好的潤(rùn)滑效果，不僅能增強(qiáng)片劑的強(qiáng)度，而且促進(jìn)片劑的崩解和藥物的溶出。 片劑舉例 【處方】：乙酰螺旋霉素（以乙酰螺旋霉素計(jì)）100g； 淀粉46g； 糊精7g； 糖粉7g；羧甲基淀粉鈉6g； 硬脂酸鎂1g； 聚山梨酯80 4ml； 淀粉漿適量； 制成1000片 ?【制備】：在原料中加入聚山梨酯80液混勻，再加入淀粉、糊精、糖粉攪拌均勻，加入8%淀粉漿制成

31、軟材， 75-95烘干，整粒；加入羧甲淀粉鈉及硬脂酸鎂混合，壓片（7.5%），包衣、鋁塑壓板、包裝。 ?【注解】 這是最一般的濕法制粒壓片的實(shí)例，處方中乙酰螺旋霉素為主藥。淀粉、糊精、糖粉為填充劑，表面活性劑聚山梨酯80為增溶劑，加快其崩解和溶出 ，羧甲基淀粉鈉有外加崩解劑的作用；淀粉漿為粘合劑；硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。 ?片劑的制備方法與分類片劑的制備方法與分類 壓片過(guò)程的三大要素是流動(dòng)性、壓縮成形性和潤(rùn)滑性。 流動(dòng)性好：使流動(dòng)、充填等粉體操作順利進(jìn)行，可減小片重差異； 壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片、松片等不良現(xiàn)象； 潤(rùn)滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑。 片劑的制備方法按制備工藝分類為兩大類

32、或四小類： 制粒壓片法 直接壓片法 濕法制粒壓片法 干法制粒壓片法 直接粉末（結(jié)晶）壓片法 半干式顆粒（空白顆粒）壓片法 濕法制粒方法與設(shè)備濕法制粒方法與設(shè)備 1擠壓制粒方法與設(shè)備 軟材用強(qiáng)制擠壓的方式通過(guò)具有一定大小的篩孔而制粒的方法，有螺旋擠壓式、旋轉(zhuǎn)擠壓式、搖擺擠壓式等。 ?擠壓式制粒機(jī)的特點(diǎn)有：顆粒的大小由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得粒徑范圍在 0.330 mm左右，粒度分布較窄，粒子形狀多為圓柱狀、角柱狀；顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其加入量調(diào)節(jié)，以適應(yīng)壓片的需要；制粒前必需混合、制軟材等，程序多、勞動(dòng)強(qiáng)度大，不適合大批量、連續(xù)生產(chǎn)；制備小粒徑顆粒時(shí)篩網(wǎng)的壽命短等。 ?濕法制粒方法與

33、設(shè)備濕法制粒方法與設(shè)備 2轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備 在藥物粉末中加入一定量的粘合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強(qiáng)度的球形粒子的方法。有拋圓造粒機(jī)（離心制粒機(jī) ）、圓筒旋轉(zhuǎn)造粒機(jī)、傾斜轉(zhuǎn)動(dòng)鍋等。 ?轉(zhuǎn)動(dòng)制粒過(guò)程經(jīng)歷母核形成，母核成長(zhǎng)，壓實(shí)三個(gè)階段，多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備 23mm以上大小的藥丸，但由于粒度分布較寬，在使用中受到一定限制。操作多為憑經(jīng)驗(yàn)控制。 ?濕法制粒方法與設(shè)備濕法制粒方法與設(shè)備 3 高速攪拌制粒方法與設(shè)備 先將藥物粉末和輔料加入于高速攪拌制粒機(jī)的容器內(nèi)，攪拌混勻后加入粘合劑高速攪拌制粒的方法 。 ?攪拌制粒的機(jī)理是：在攪拌槳的作用下使物料混合、翻動(dòng)、分散甩向器壁

34、后向上運(yùn)動(dòng)，形成較大顆粒；在切割刀的作用下將大塊顆粒絞碎、切割，并和攪拌槳的攪拌作用相呼應(yīng)，使顆粒得到強(qiáng)大的擠壓、滾動(dòng)而形成致密且均勻的顆粒。 ?攪拌制粒時(shí)影響粒徑大小與致密性的主要因素有：粘合劑的種類、加入量、加入方式；原料粉末的粒度（粒度越小，越有利于制粒）；攪拌速度；攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置等。 ?濕法制粒方法與設(shè)備濕法制粒方法與設(shè)備 ?高速攪拌制粒的特點(diǎn)是：在一個(gè)容器內(nèi)進(jìn)高速攪拌制粒的特點(diǎn)是：在一個(gè)容器內(nèi)進(jìn)行混合、捏合、制粒過(guò)程；和傳統(tǒng)的擠壓行混合、捏合、制粒過(guò)程；和傳統(tǒng)的擠壓制粒相比，具有省工序、操作簡(jiǎn)單、快速等制粒相比，具有省工序、操作簡(jiǎn)單、快速等優(yōu)點(diǎn)；可制備致密、高強(qiáng)度的

35、適于膠囊劑優(yōu)點(diǎn)；可制備致密、高強(qiáng)度的適于膠囊劑的顆粒，也可制備松軟的適合壓片的顆粒，的顆粒，也可制備松軟的適合壓片的顆粒，因此在制藥工業(yè)中的應(yīng)用非常廣泛。因此在制藥工業(yè)中的應(yīng)用非常廣泛。 濕法制粒方法與設(shè)備濕法制粒方法與設(shè)備 4流化床制粒方法與設(shè)備 當(dāng)物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)時(shí)，液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法 。在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)可完成混合、制粒、干燥過(guò)程等故兼有“一步制?！敝Q 。 ?制粒的機(jī)理是：把藥物粉末與各種輔料裝入容器中，從床層下部通過(guò)篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態(tài)下混合均勻，然后開(kāi)始均勻噴入液體粘合劑，粉末開(kāi)始聚結(jié)成粒，經(jīng)過(guò)反復(fù)的噴霧

36、和干燥，當(dāng)顆粒的大小符合要求時(shí)停止噴霧，形成的顆粒繼續(xù)在床層內(nèi)送熱風(fēng)干燥，出料送至下一步工序。 ?流化床制粒影響因素及特點(diǎn) 流化床制粒的影響因素：粘合劑的選擇、原料粒度、操作條件的影響較大。如空氣的空塔速度影響物料的流態(tài)化狀態(tài)、粉粒的分散性、干燥的快慢；空氣溫度影響物料表面的潤(rùn)濕與干燥；粘合劑的噴霧量影響粒徑的大?。▏婌F量增加粒徑變大）；噴霧速度影響粉體粒子間的結(jié)合速度及粒徑的均勻性；噴嘴的高度影響噴霧均勻性與潤(rùn)濕程度等 ?流化床制粒的特點(diǎn)是：在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥，甚至是包衣等操作，簡(jiǎn)化工藝、節(jié)約時(shí)間、勞動(dòng)強(qiáng)度低；制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強(qiáng)度小，且顆粒的粒度分布均勻、流

37、動(dòng)性、壓縮成形性好。 ?濕法制粒方法與設(shè)備濕法制粒方法與設(shè)備 5噴霧制粒方法與設(shè)備 噴霧制粒是將藥物溶液或混懸液噴霧于干燥室內(nèi)，在熱氣流的作用下使霧滴中的水分迅速蒸發(fā)以直接獲得球狀干燥細(xì)顆粒的方法。該法在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成藥液的濃縮與干燥，原料液含水量可達(dá) 70%80%以上。 ?噴霧制粒法的特點(diǎn)是：由液體直接得到粉狀固體顆粒；熱風(fēng)溫度高，但霧滴比表面積大，干燥速度非常快（通常只需數(shù)秒數(shù)十秒），物料的受熱時(shí)間極短，干燥物料的溫度相對(duì)低，適合于熱敏性物料的處理；中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動(dòng)性。缺點(diǎn)是設(shè)備高大、汽化大量液體，因此設(shè)備費(fèi)用高、能量消耗大、操作費(fèi)用高；粘性較大料液易粘壁使

38、其使用受到限制，需用特殊噴霧干燥設(shè)備。 ?干燥方法與設(shè)備 按操作方式分為間歇式、連續(xù)式；按操作壓力分為常壓式、真空式；按加熱方式分為熱傳導(dǎo)干燥、對(duì)流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。 1廂式干燥器 廂式干燥器為間歇式干燥器，其設(shè)備簡(jiǎn)單，適應(yīng)性強(qiáng)，適用于小批量生產(chǎn)物料的干燥中。缺點(diǎn)是勞動(dòng)強(qiáng)度大、熱量消耗大等。 2流化床干燥器 熱空氣以一定速度自下而上穿過(guò)松散的物料層，使物料形成懸浮流化狀態(tài)的同時(shí)進(jìn)行干燥的操作 。流化床干燥器結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，操作方便，操作時(shí)顆粒與氣流間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)激烈，接觸面積大，強(qiáng)化了傳熱、傳質(zhì)，提高了干燥速率；物料的停留時(shí)間可任意調(diào)節(jié)，適用于熱敏物料的干燥。流化床干燥器不適宜于含水量高

39、，易粘結(jié)成團(tuán)的物料，要求粒度適宜。流化床干燥器在片劑顆粒的干燥中得到廣泛的應(yīng)用。 干燥方法與設(shè)備 ?3噴霧干燥器 噴霧干燥蒸發(fā)面積大、干燥時(shí)間非常短（數(shù)秒數(shù)十秒），干燥制品多為松脆的空心顆粒，溶解性好。 ?4紅外干燥器 是利用紅外輻射元件所發(fā)射的紅外線對(duì)物料直接照射而加熱的一種干燥方式 。 ?5微波干燥器 干燥器內(nèi)設(shè)置一種高頻交變電場(chǎng)，使?jié)裎锪现械乃肿友杆佾@得熱量而汽化，從而進(jìn)行干燥 。 片重的計(jì)算 （1）按主藥含量計(jì)算片重： 每片含主藥量（標(biāo)示量 ） 片重 = （實(shí)測(cè)值） 顆粒中主藥的百分含量 （2）按干顆?？傊赜?jì)算片重： 干顆粒重 + 壓片前加入的輔料量 片重 = 預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù) (3)

40、 按投入原料總效價(jià)單位計(jì)算片重： 干顆粒重量每片含主藥量（標(biāo)示量） 片重 = 投入原料總效價(jià)單位 片劑成形的影響因素 ?1物料的壓縮成形性 多數(shù)藥物在受到外加壓力時(shí)產(chǎn)生塑性變形和彈性變形，其塑性變形產(chǎn)生結(jié)合力，易于成形；其彈性變形不產(chǎn)生結(jié)合力，趨向于恢復(fù)到原來(lái)的形狀，從而減弱或瓦解片劑的結(jié)合力，甚至發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。 2藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài) 藥物的熔點(diǎn)低有利于“固體橋”的形成，但熔點(diǎn)過(guò)低，壓片時(shí)容易粘沖；立方晶系的結(jié)晶對(duì)稱性好、表面積大，壓縮時(shí)易于成形；鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易裂片；樹(shù)枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成形，但缺點(diǎn)是流動(dòng)性極差。

41、3粘合劑和潤(rùn)滑劑 粘合劑增強(qiáng)顆粒間的結(jié)合力，易于壓縮成形，但用量過(guò)多時(shí)易于粘沖，使片劑的崩解、藥物的溶出受影響。常用潤(rùn)滑劑為疏水性物質(zhì)（如硬脂酸鎂），減弱顆粒間的結(jié)合力。 片劑成形的影響因素 ?4水分 適量的水分在壓縮時(shí)被擠到顆粒的表面形成薄膜，使顆粒易于互相靠近，易于成形，但過(guò)量的水分易造成粘沖。另外，水分可使顆粒表面的可溶性成分溶解，當(dāng)藥片失水時(shí)發(fā)生重結(jié)晶而在相鄰顆粒間架起“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。 ?5壓力 一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過(guò)一定范圍后，壓力對(duì)片劑硬度的影響減小，甚至出現(xiàn)裂片。 壓片可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析 1裂

42、片 片劑發(fā)生裂開(kāi)的現(xiàn)象叫做裂片,主要是物料的壓縮成形性差、壓片機(jī)的使用不適當(dāng)?shù)仍斐善瑒﹥?nèi)部壓力分布不均勻，在應(yīng)力集中處易于裂片。 因素有：物料中細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣不能排出，解除壓力后，空氣體積膨脹而導(dǎo)致裂片；易脆碎的物料和易彈性變形的物料塑性差，結(jié)合力弱，易于裂片等。其工藝因素有：?jiǎn)螞_壓片機(jī)比旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)易出現(xiàn)裂片；快速壓片比慢速壓片易裂片；凸面片劑比平面片劑易裂片；一次壓縮比多次壓縮（一般二次或三次）易出現(xiàn)裂片等。 解決裂片的主要措施是選用彈性小、塑性大的輔料，選用適宜制粒方法，選用適宜壓片機(jī)和操作參數(shù)等整體上提高物料的壓縮成形性，降低彈性復(fù)原率 。 ?壓片可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析 2松片

43、片劑硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象稱為松片。主要原因是粘性力差，壓縮壓力不足等。 ?3粘沖 片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象稱為粘沖；若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應(yīng)地稱為粘壁。造成粘沖或粘壁的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹蝕、粗糙不光或刻字等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，查找原因予以解決。 ?壓片可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析 4片重差異超限 片重差異超過(guò)規(guī)定范圍，即為片重差異超限。產(chǎn)生片重差異超限的主要原因是：顆粒流動(dòng)性不好；顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊；加料斗內(nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少；沖頭與模孔吻合性不好等。 ?5崩解遲緩

44、 一般的口服片劑都應(yīng)在胃腸道內(nèi)迅速崩解。若片劑超過(guò)了規(guī)定的崩解時(shí)限，即稱為崩解超限或崩解遲緩。影響片劑崩解的主要因素是：壓縮力影響片劑內(nèi)部的孔隙；可溶性成分與潤(rùn)濕劑影響片劑親水性（潤(rùn)濕性）及水分的滲入；物料的壓縮成形性與粘合劑 影響片劑結(jié)合力的瓦解；崩解劑 使體積膨脹的主要因素。 ?壓片可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析 6溶出超限 片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。影響藥物溶出度的主要原因是：片劑不崩解，顆粒過(guò)硬，藥物的溶解度差等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況予以解決。 ?7片劑中的藥物含量不均勻 所有造成片重差異過(guò)大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。對(duì)于小劑量的藥物來(lái)

45、說(shuō)，除了混合不均勻以外，可溶性成分在顆粒之間的遷移是其含量均勻度不合格的一個(gè)重要原因。 ?片劑的質(zhì)量檢查片劑的質(zhì)量檢查 1外觀性狀 片劑表面應(yīng)色澤均勻、光潔，無(wú)雜斑，無(wú)異物。 ?2片重差異 取20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，超出上表中差異限度的藥片不得多于 2片，并不得有1片超出限度1倍。 片劑的平均重量/g 片劑差異限度/% ?3硬度和脆碎度 0.30 7.5 ?4崩解度（普15） 0.30 5.0 ?5溶出度或釋放度 ?6含量（均勻度 小劑量藥物 ） ?片劑的包衣片劑的包衣 ?包衣的基本類型有糖包衣；薄膜包衣；壓制包衣等方式。 ?包衣的目的有以下幾方面：避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性；遮蓋藥物的不良?xì)馕?，增加患者的順?yīng)性；隔離配伍禁忌成分；采用不同顏色包衣，增加藥物的識(shí)別能力，增加用藥的安全性；包衣后表面光潔，提高流動(dòng)性；提高美觀度；改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。 片劑的包衣片劑的包衣 糖包衣的生產(chǎn)工藝主要有以下幾個(gè)步驟： 1隔離層 在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過(guò)程中水分浸入片芯。一般 10%15%的明膠漿、 10%的玉米朊乙醇溶液等，應(yīng)注意防爆防火 。包35層。 2粉衣層 為消除片劑的棱角，主要材料是65%75%糖漿和滑石粉，15l8層。 3糖衣層 使其表面光