B-受體阻滯劑在心血管病的應(yīng)用

1、. 廣東省心血管病研究所. - -受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，是受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，是2020世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上重大進(jìn)展的里世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上重大進(jìn)展的里程碑之一程碑之一. 早期用于治療心絞痛、心肌梗塞、高血壓、心律失早期用于治療心絞痛、心肌梗塞、高血壓、心律失常；常； 還用于治療偏頭痛、青光眼等；還用于治療偏頭痛、青光眼等； 近近2020年來，隨著循證醫(yī)學(xué)的廣泛開展，在實(shí)踐中還年來，隨著循證醫(yī)學(xué)的廣泛開展，在實(shí)踐中還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) - -受體阻滯劑對(duì)慢性充血性心力衰竭在心功能和臨床受體阻滯劑對(duì)慢性充血性心力衰竭在心功能和臨床癥狀的改善方面有著確切的療效，并能明顯降低發(fā)病率和癥狀

2、的改善方面有著確切的療效，并能明顯降低發(fā)病率和死亡率。死亡率。. 由此，沖破了過去治療充血性心力衰竭的模式，由“改善血流動(dòng)力學(xué)”轉(zhuǎn)向“神經(jīng)體液綜合調(diào)控”，使該類藥在心衰的治療方面由禁忌癥變?yōu)檫m應(yīng)癥的觀念更新，是20世紀(jì)末期及本世紀(jì)初期心血管治療史上重要的進(jìn)展之一. 近年來，又有許多新型的-受體阻滯劑相繼問世： 在一些新的藥物中，除了對(duì)-受體有阻斷外，還兼有1 受體阻斷作用，使一種藥既能減慢心率、減少心肌耗氧外，還能擴(kuò)張外周血管，以利心衰改善； 此外，在受體阻斷方面有超強(qiáng)選擇性阻斷1受體及長效制劑的劑型，使臨床醫(yī)師在應(yīng)用受體阻滯劑時(shí)有了充分的選擇余地. 人體心臟、腎臟近腎小球的細(xì)胞和腦都有1和2

3、受體，但以1受體占優(yōu)勢；肺、胰臟及橫紋肌的血管則以2受體占優(yōu)勢。如人的心室1受體的分布占80%，心房占74%，僅有少量的2受體；但肺組織中1 ：2受體為30：70。 受體組滯劑在心血管病領(lǐng)域的臨床應(yīng)用隨著時(shí)間的推移，還在不斷的進(jìn)展，有些領(lǐng)域內(nèi)隨著循證醫(yī)學(xué)的深入開展，在爭論中得到進(jìn)一步的更新和發(fā)展。 . 受體阻滯劑在降壓方面的地位非常鞏固，是繼利尿劑后的一種傳統(tǒng)的降壓藥，已被幾十年來的臨床實(shí)踐證實(shí)，在中國高血壓防治指南（2004年修訂版）中列為一線藥物之一； 非選擇性受體阻滯劑和選擇性1受體阻滯劑均可降壓，而2受體阻滯劑基本無降壓作用，表明阻斷1受體與降壓藥密切相關(guān)；.受體阻滯劑的降壓機(jī)制可能是

4、多方面的，不是單受體阻滯劑的降壓機(jī)制可能是多方面的，不是單一的降壓機(jī)制：一的降壓機(jī)制： 阻斷心臟受體減少心排出量； 阻斷中樞受體，減少交感神經(jīng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)； 阻斷突觸前膜的2受體，減少NE的釋放； 阻斷腎小球旁細(xì)胞受體，減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)血壓的影響，抑制腎素的釋放； 增加心鈉素和前列環(huán)素的舒張血管作用； 壓力感受體的再建等；. 親水性的受體阻滯劑（如阿替洛爾）降壓效果較強(qiáng)，由于不易通過血腦屏障，所以腦組織含量較少，故發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較低，尤其是老年人較適用； 如需發(fā)揮受體的中樞作用，則應(yīng)選用親脂性受體阻滯劑. 應(yīng)用受體阻滯劑應(yīng)從小劑量開始，治療藥物劑量及藥物次數(shù)應(yīng)個(gè)

5、體化，注意不要突然停藥，以免血壓反跳； 非選擇性受體阻滯劑減慢心率的效果比選擇性1受體阻滯劑更明顯，而選擇性1受體阻滯劑對(duì)脂代謝的影響較非選擇性阻滯劑小，即1選擇性越高，對(duì)脂代謝影響越??； 在控制運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下血壓方面，受體阻滯劑優(yōu)于其他類降壓藥；. 總之， 受體阻滯劑治療高血壓有很強(qiáng)的適應(yīng)證，這類藥物相對(duì)副作用少、安全、價(jià)廉有效，可作為單一用藥或與其他類型降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。尤其在高血壓合并動(dòng)脈夾層血腫， 受體阻滯劑可減輕夾層撕裂，與硝普鈉合用是理想的選擇。.用于降壓的常用用于降壓的常用受體阻滯劑：受體阻滯劑：l阿替洛爾（選擇性1阻斷，親水性）l倍他樂克（選擇性1阻斷，親脂性）l康可（強(qiáng)選擇性1阻斷

6、、長效藥，親脂性）l卡維地洛（阻斷1和1 ，長效藥）. 受體阻滯劑是抗心肌缺血防治心絞痛的一類基本藥物：除變異型心絞痛外的心絞痛都有效，尤其是穩(wěn)定型心絞痛療效確切；對(duì)靜息型或嚴(yán)重勞力型心絞痛，不宜用ISA的受體阻滯劑； 受體阻滯劑減慢心率，可延長舒張期冠狀動(dòng)脈的供血時(shí)間，增加心肌氧的供應(yīng)。尤其在運(yùn)動(dòng)時(shí)，減低心肌需氧量，從而延遲缺血性心絞痛的發(fā)生； 有報(bào)道受體阻滯劑有收縮冠脈的作用，可能由于受體的阻斷，受體在內(nèi)源性兒茶酚胺作用下，冠狀動(dòng)脈的受體相對(duì)占優(yōu)勢所致；. 但近有報(bào)道，在典型的心絞痛病人用受體阻滯劑治療過程中，冠脈造影發(fā)現(xiàn)：不論正?；颡M窄的冠狀動(dòng)脈無明顯收縮，反而能起到防止因運(yùn)動(dòng)促使狹窄冠

7、脈收縮的效果. 受體阻滯劑能通過改善缺血區(qū)供血，加強(qiáng)其抗心肌缺血的作用。因受體阻滯劑能減少心肌耗氧，使非缺血區(qū)血管收縮，而缺血區(qū)的冠脈處于代償舒張，致使缺血區(qū)血流注入增加，改善心肌缺血。. 受體阻滯劑使心肌收縮力減弱，心臟容積擴(kuò)大，室壁張力增加及冠脈受體興奮性增加是耗氧量增加的不利因素，為抵消這一不良作用， 受體阻滯劑常與硝酸酯類合用，互相抵消不利作用，增強(qiáng)有利于抗心肌缺血的作用； 另外硝酸酯類作用間歇期的“反跳性”缺血，也可有受體阻滯劑阻斷，因此兩藥聯(lián)用抗心絞痛起協(xié)同作用。. 臨床上受體阻滯劑防治穩(wěn)定型與非穩(wěn)定型心絞痛都有效，特別有利于因體力或精神應(yīng)激引起的心絞痛發(fā)作，能改善生活質(zhì)量與工作能

8、力，對(duì)反復(fù)發(fā)作的心肌缺血可防止發(fā)生心肌梗塞； 對(duì)變異型心絞痛不宜單獨(dú)應(yīng)用受體阻滯劑；對(duì)有心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)障礙者忌用；久用后突然停藥會(huì)產(chǎn)生“反跳”加重心肌缺血。. 急性心肌梗塞應(yīng)用受體阻滯劑的好處是： 受體阻滯劑通過減慢心率、降低血壓和心肌收縮力，從而減少心肌耗氧、減輕患者的胸痛及減少鎮(zhèn)痛劑的應(yīng)用；阻滯兒茶酚胺的致心律失常及其對(duì)心肌細(xì)胞代謝的毒性作用；提高室顫的致顫閾值和有利的血流重新分布，達(dá)到降低耗氧的目的；有直接但較弱的抗血小板聚集作用和可能的抗血栓形成作用，這些作用可縮小心肌梗塞面積、降低死亡率和再梗死的危險(xiǎn)性。. 受體阻滯劑更是急性心肌梗塞后長期治療的有效藥物。 長期口服治療，由于減慢心率

9、、降低心肌收縮力和血壓以減少耗氧，達(dá)到“節(jié)能”作用，且有抗心律失常等作用，因此起到延長壽命、減少死亡率的作用。. 急性心肌梗塞早期，尤其是危重的病人，使用受體阻滯劑的爭論很大。 2005年美國ACC科學(xué)年會(huì)上，中國CCS2在大會(huì)上發(fā)表了這方面的資料，認(rèn)為美多心安15mg靜注和200mg/天口服序貫療法不宜在AMI中國人群中推廣。.l 中國CCS2試驗(yàn)明確證實(shí)：早期靜注受體阻滯劑然后口服的療法并不安全，尤其是癥狀開始后12小時(shí)內(nèi)病情并不穩(wěn)定。迅速強(qiáng)效的受體阻滯劑增加了心源性休克的危險(xiǎn)，抵消了其減少再梗及室顫等心律失常的益處。 受體阻滯劑的負(fù)性肌力作用可能將一部分心衰推到休克的深淵。l 建議應(yīng)該等

10、待病人病情穩(wěn)定后逐漸開始口服受體阻滯劑，而不采用大劑量靜脈注射。. 受體阻滯劑是預(yù)防和治療快速型心律失常普遍使用的藥物，對(duì)室上性及室性快速性心律失常均有效，尤其在交感神經(jīng)張力增強(qiáng)及心肌缺血的情況下或其他抗心律失常藥物聯(lián)合應(yīng)用，其效果更明顯。. 受體阻滯劑對(duì)室上性心律失常（包括竇性心動(dòng)過速、室上性異位早搏、陣發(fā)性室上速、心房撲動(dòng)及心房顫動(dòng)）和室性心律失常（包括室性早搏、室性心動(dòng)過速及室顫）都有作用； 室性心動(dòng)過速并非首選此類藥物來終止，但有預(yù)防室速再發(fā)的療效，尤其是兒茶酚胺為室速促發(fā)因素是更為明顯，對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的室速的預(yù)防作用更為突出。 為了治療或預(yù)防室速需要受體阻滯劑與其他抗心律失常藥物（利多卡

11、因、可達(dá)龍等）聯(lián)合應(yīng)用，在缺血性心臟病更是如此。. 長QT間期綜合征：此病有發(fā)生扭轉(zhuǎn)型室速或室顫猝死的高度危險(xiǎn)，常常表現(xiàn)為交感神經(jīng)異常激活，因此用受體阻滯劑是最有效的藥物，能縮短Q-T、減少暈厥預(yù)防猝死； 二尖瓣脫垂綜合征：此病常有室早等室性心律失常，其原因多與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，多呈交感神經(jīng)張力增強(qiáng)表現(xiàn)，因此受體阻滯劑有很好的療效，可為首選。. 受體阻滯劑具有負(fù)性變應(yīng)力作用，因此在心力衰竭中抗心律失常要從小劑量開始，依據(jù)病人反應(yīng)而逐漸緩慢增加劑量并達(dá)到靶劑量； 對(duì)有阻塞性肺病或支氣管哮喘病人，應(yīng)選用高選擇性受體阻滯劑，并注意防止誘發(fā)支氣管痙攣；. 對(duì)病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯（尤其高度

12、房室傳導(dǎo)阻滯）不宜應(yīng)用； 臨床應(yīng)選用脂溶性受體阻滯劑如普奈洛爾、美多心安、卡維地洛及比索洛爾（具有水溶性和脂溶性各50%），因?yàn)樗鼈儾粌H有良好的外周受體阻斷作用，而且能較迅速地通過血腦屏障、達(dá)到中樞系統(tǒng)受體阻斷效應(yīng)，以發(fā)揮更好的抗心律失常作用。. 以往在充血性心力衰竭使用受體阻滯劑是禁忌癥。 自從1975年報(bào)道受體阻滯劑治療擴(kuò)張型心肌病心衰取得良好效果以來，關(guān)于受體阻滯劑治療心衰的研究越來越多，取得了令人矚目的良好效果。. 心衰時(shí)患者交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，兒茶酚胺分泌增高，心率增快，增加能量消耗，從而使心臟舒張期縮短，充盈減少，心肌供血不足，能量缺乏。由于心肌細(xì)胞膜受高濃度的兒茶酚胺作用， 受

13、體敏感性下降，或受體密度下調(diào)。.降低心率，減少能量消耗，改善心肌舒張期弛張充盈和順應(yīng)性，從而改善由于心率增快引起的心肌缺血和能量匱乏狀態(tài)； 緩解由于交感神經(jīng)功能亢進(jìn)引起冠脈痙攣，改善心肌缺血缺氧； 抑制交感神經(jīng)過度興奮，防止心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，避免高濃度兒茶酚胺對(duì)心肌細(xì)胞的損傷；. 防止由于交感神經(jīng)過度激活引起室性心律失常； 阻斷由受體和/或1受體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡； 解除受體的可逆性下調(diào)，使移位的受體回復(fù)原位，密度上調(diào)，恢復(fù)受體的功能； 減少內(nèi)皮素生成，保護(hù)心肌細(xì)胞，防止心衰惡化. 第一代受體阻滯劑以普萘洛爾為代表，為非選擇性受體阻滯劑，主要用于抗缺血和抗心律失常治療，用于心衰時(shí)，因其耐受性差

14、，使臨床應(yīng)用受限. 第二代受體阻滯劑以美多心安為代表，選擇性阻斷1受體，拮抗其正性肌力和頻率作用，對(duì)2受體影響甚少，故副作用相對(duì)少，用于心衰效果明顯優(yōu)于第一代藥物。因其負(fù)性肌力作用仍突出，故應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎. 第三代受體阻滯劑以卡維地洛為代表，更適用于心衰的治療。它選擇性阻斷1受體，同時(shí)阻斷1受體，使周圍血管阻力下降，對(duì)心力衰竭有明顯的治療作用。 臨床大量統(tǒng)計(jì)證明，應(yīng)用第二代、第三代受體阻滯劑能顯著降低心力衰竭的病死率。. 心衰時(shí)在應(yīng)用強(qiáng)心劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑（ACEI等）常規(guī)治療心衰措施基礎(chǔ)上加用受體阻滯劑 應(yīng)從小劑量開始，視患者反應(yīng)情況緩慢加量； 療效取得是一個(gè)緩慢的的過程，至少在三個(gè)月以上。這也可能與受體密度上調(diào)，功能恢復(fù)是一個(gè)長期、緩性的調(diào)控過程有關(guān)；. 嚴(yán)密觀察病情變化，定期檢查血壓、心電圖、血脂、血糖，酌情調(diào)整用藥劑量。若心率不低于50次/分，無明顯的房室傳導(dǎo)阻滯、收縮壓在100mmHg以上，無明顯高血脂、低血糖，即可長期堅(jiān)持應(yīng)用； 在開始或維持治療