大劑量低頻率使用促紅素臨床研究

1、大劑量低頻率使用促紅素臨床研究 腎性貧血是慢性腎臟病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素， 有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。 重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物， 在我國，臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年，不僅應(yīng)用于血液凈化維持透析治療的患者，而且也應(yīng)用于非透析的慢性腎臟病患者CKDCKD透析患者的HbHb達標(biāo)率低上海市透析登記報告2010版美國透析患者平均每周的EPO用量每周EPO平均用量為17000-18000IU美國USRDS 2010版NKF-KDOQI指南2006美國大約20%的血液透析患者ESA用量超過30000I

2、U/周從以上兩個數(shù)據(jù)可以看出，美國透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常規(guī)應(yīng)用30000IU/周。中國透析患者平均每周EPO用量為7500IU。（中華醫(yī)學(xué)會透析網(wǎng)絡(luò)登記數(shù)據(jù)）美國2008年底透析患者平均Hb為11.6g/dL，跟EPO的充分使用有關(guān)（2010美國USRDS報告）。因此美國FDA在推薦中提到低劑量一詞，而中國患者每周的用量僅僅是美國的零頭，不存在使用EPO過量的問題。注意 低劑量不等于小規(guī)格！原 因EPO用量不足鐵缺乏 其他原因：包括炎癥性疾病、甲狀旁腺功能亢進癥、纖維性骨炎、鋁中毒、營養(yǎng)不良、血紅蛋白病、惡性腫瘤等等。 慢性失血、溶血、脾功能亢

3、進、維生素缺乏、ACEIARB的使用、和免疫抑制劑等的使用、 EPO抗體介導(dǎo)的純紅細再生障礙性貧血、 透析不充分、患者的依從性差是影響臨床療效的重要因素患者依從性差是影響臨床療效的重要因素美國有4-21%的門診醫(yī)囑未得到執(zhí)行；50%左右醫(yī)囑未正確執(zhí)行?；颊咚幬锓N類越多依從性越差。用藥不依從的后果：輕者治療無效，重者危及生命；疾病遷延、住院或治療周期延長；耐受性或耐藥性增加；產(chǎn)生對醫(yī)療的不信任等。Strait Phaemaceutical Journal Vol 14 No.5 2002通過降低用藥頻率改善患者依從性是國際用藥趨勢：通過降低用藥頻率改善患者依從性是國際用藥趨勢：干擾素胰島素生

4、長激素EPO提高患者依從性的措施如何快速改善患者的依從性某患者，目前用促紅素某患者，目前用促紅素3000IU3000IU，每周注射，每周注射3 3次，次，每年需要注射每年需要注射162162次！次！如換成如換成10000IU10000IU每周每周1 1次注射，每年可減少次注射，每年可減少104104次注射，次注射，減少痛苦，不必頻繁到醫(yī)院，提升生活質(zhì)量和依從性。減少痛苦，不必頻繁到醫(yī)院，提升生活質(zhì)量和依從性?；颊呦矚g低頻用藥低頻率用藥的利益低頻率用藥的疑慮 是否能夠維持療效？ Hb的波動是否更大？ 高血壓發(fā)生率是否更高？ 費用是否更高？(r2 = 0.9713) 皮下注射：T T1/21/2

5、24-7924-79小時 吸收率 = = 劑量依賴（SCSC）EPO藥代動力學(xué)支持低頻率給藥方案Journal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002無論是每周3 3次還是每周1 1次，血藥濃度都能維持在正常人水平之上10-30mU/ml10-30mU/mlJournal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002EPO藥代動力學(xué)支持低頻率給藥方案國外低頻率用藥的證據(jù)國外低頻率用藥的證據(jù)-低頻率用藥貫穿低頻率用藥貫穿CKD貧血治療始終貧血治療始終 1. 透析患者每周單次與多次給藥比較針對維持性血液透析患

6、者的多中心、開放、隨機對照研究。Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.試驗設(shè)計與分組兩組不需要增加EPO劑量就能夠維持Hb目標(biāo)值的病人比例沒有統(tǒng)計學(xué)差別（P=0.75）?；颊呋A(chǔ)體征兩組患者的性別、年齡、體重、Hb、Hct、鐵蛋白、TSAT、透析時間等都沒有統(tǒng)計學(xué)差異。Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 200

7、8 May 9.兩組治療12周后Hb、Hct無差異Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.兩組間EPO的用量無差異Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.兩組患者治療12周后血壓無差異Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 200

8、8 May 9.兩組不良反應(yīng)沒有統(tǒng)計學(xué)差別結(jié)論1.相同劑量每周相同劑量每周1次使用次使用EPO與每周多次的療效和安全性相同；與每周多次的療效和安全性相同；2.每周每周1次增加了患者的順應(yīng)性；減少護理時間和醫(yī)療費用次增加了患者的順應(yīng)性；減少護理時間和醫(yī)療費用。Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.背景：The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) 是高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源，結(jié)論可靠。Cochrane Database Syst Rev. 2005 J

9、ul 20;(3):CD003895 2.ESRD病人EPO給藥頻率的回顧研究目的：評估不同EPO用藥頻率對貧血糾正、生活質(zhì)量的影響篩選：收集EPO不同用藥頻率的隨機或準(zhǔn)隨機對照研究； 亞組分析為HD vs CAPD。比較：糾正貧血的效果 EPO劑量變化 不良反應(yīng)發(fā)生率Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 2.ESRD病人EPO給藥頻率的回顧研究每周總劑量相當(dāng)時糾正貧血的效果比較比較1 ：每周1次 vs 每周2次 1個試驗：血透病人皮下注射；n20 ； 在維持Hb靶值效果上沒有顯著性差異。 2個試驗：n40； 血透和CAPD病

10、人用藥12周Hb水平無顯著差異。 比較2： 每周1次 vs 每周3次 3個試驗：臨床試驗結(jié)束時，兩組Hb水平?jīng)]有顯著性差異。 Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 比較1： 每周1次 vs 每周2次血透病人：每周一次需要EPO稍高（但沒有顯著差異）。CAPD病人：劑量要求沒有顯著性差異 。比較2： 每周1次 vs 每周3次 沒有差異。維持相同的Hb值所需EPO的用量比較Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 不良反應(yīng)Cochrane Database Syst

11、Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥頻率無關(guān)每周總劑量相當(dāng)時, QW與TIW注射EPO治療效果和不良反應(yīng)無顯著差異；結(jié) 果Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 國內(nèi)低頻率用藥的證據(jù)國內(nèi)低頻率用藥的證據(jù)-低頻率用藥貫穿低頻率用藥貫穿CKD貧血治療始終貧血治療始終 10000IU10000IU益比奧每周益比奧每周1 1次注射治療維持性次注射治療維持性HDHD患者腎性貧血患者腎性貧血 對較低初始對較低初始HbHb患者可有效糾正、改善貧血；患者可有效糾正、改善貧血； 對較高初始對較高初始Hb

12、Hb水平的患者可有效維持水平的患者可有效維持HbHb在靶目標(biāo)值。在靶目標(biāo)值。具有較高的安全性。具有較高的安全性。 臨床單位臨床單位：上海地區(qū)：上海地區(qū)2727家血液透析中心家血液透析中心中國臨床藥學(xué)雜志中國臨床藥學(xué)雜志 2004，13（2）69-72u206206名患者名患者 男男106/106/女女100100u平均年齡平均年齡 57.057.015.215.2u原發(fā)病分布原發(fā)病分布 CGNCGNCPNCPNDNDNGoutGout hypertension hypertensionININunknownunknownPCKDPCKDCTDCTDdrug-induceddrug-induce

13、d1. 10000IU益比奧QW治療HD患者貧血結(jié)論結(jié)論每周每周1 1次次10000IU10000IU益比奧可提高或維持腹膜透析患者的益比奧可提高或維持腹膜透析患者的HbHb水平，改善貧血。水平，改善貧血。在較嚴重貧血（在較嚴重貧血（Hb8Hb8 g/dLg/dL）的腹透患者中，同樣可以安全有效地使用每周）的腹透患者中，同樣可以安全有效地使用每周1 1次次10000IU10000IU益比奧。益比奧。研究單位：上海研究單位：上海3 3家腹透中心家腹透中心中國臨床藥學(xué)雜志中國臨床藥學(xué)雜志 2004，13（5）261-264u全部病例全部病例( (n=37n=37) )u年齡年齡(y) 58.1(y

14、) 58.1 15.315.3u性別性別(M:F) 12:25(M:F) 12:25u原發(fā)病原發(fā)病(CGN:DM:other) 20:2:15(CGN:DM:other) 20:2:15u體重體重(kg) 61.4 (kg) 61.4 11.011.0u初始初始Hb(g/L) Hb(g/L) 82.7 82.7 12.512.5u初始初始HCT(%) HCT(%) 24.7 24.7 3.7 3.7臨床資料臨床資料: :2. 10000IU益比奧QW治療PD患者貧血圖圖8. 實驗組與對照組價格實驗組與對照組價格/藥效比較藥效比較 試驗組與對照組血紅蛋白每升高試驗組與對照組血紅蛋白每升高1g/L

15、的平均促紅素費用的平均促紅素費用3. 10000IU益比奧QW治療HD患者貧血上海長征醫(yī)院腎內(nèi)科大劑量低頻率使用重組人促紅細胞生成素臨床對照研究 江西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 20111 1 資料與方法 1.1 1.1 病例選擇 所有病例均來自我院2010年接受規(guī)律血液透析（HD）治療（每周2-3次）的尿毒癥合并腎性貧血的患者，其中男43例，女17例，平均（57.4216.75）歲，60例腎性貧血患者隨機分為實驗組和對照組: 實驗組3030例（男24例，女6例）原發(fā)病為：慢性腎炎13例，糖尿病腎病7例，痛風(fēng)腎病1例，

16、高血壓腎病9例。 對照組3030例 (男19例，女11例)原發(fā)病為：慢性腎炎16例，糖尿病腎病3例，高血壓腎病9例，多囊腎1例，梗阻性腎病1例。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.2 1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）終末期腎衰患者，血肌酐（Scr）707mmol/L，肌酐清除率（Ccr）10ml/min； （2）化驗指標(biāo)均符合Hb6090 g/L； （3）試驗前2周內(nèi)及試驗期內(nèi)未使用其他rHuEPO制劑 且2周內(nèi)無輸血史。 1.3 1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）感染和炎癥（2）慢性活動性出血（3）骨髓病變（4）溶血性貧血（5）嚴重繼發(fā)性甲狀旁

17、 腺亢進癥及藥物難以控制的高血壓。JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.4 給藥劑量及方法 實驗組 30例 采用促紅素10000 IU/支(商品名：益比奧，沈陽三生公司) ，皮下注射，1次/周治療. 對照組 30例 采用促紅素3000 IU/支（商品名：雪達升，哈藥集團生物工程有限公司 ） ,皮下注射，3次/周治療. 兩組患者治療間期均為12周。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 治療期間每4 4周為一觀察單位，如每月HbHb上升多于20g/L20g/L或已超過目標(biāo)值，則

18、: : 實驗組每兩周皮下注射10000IU10000IU益比奧 對照組3000IU3000IU雪達升每周用量減少25%-50%25%-50% 所有患者治療期間同時均補充鐵劑、葉酸、及相關(guān)治療，如果患者的鐵蛋白水平800ng/ml800ng/ml或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度50%50%，則終止鐵劑補充。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.5 觀察指標(biāo)： 記錄患者癥狀、生命體征及不良反應(yīng)，治療前及治療第4、8、12周Hb、Hct、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、白細胞、紅細胞、血小板計數(shù)，治療前后肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度情況（血透患者在透

19、析前采血）。出現(xiàn)的不良事件，并判斷與受試藥物的相關(guān)程度，0為肯定無關(guān)，1為可能有關(guān)，2為可能無關(guān)，3為肯定無關(guān)，4為無法判斷。JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.6療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：分為3級，即顯效、有效、無效 1)顯效：rhEPOrhEPO治療1212周后，Hb100 g/LHb100 g/L或較治療前升高30 g/L30 g/L； 2) 2)有效：HbHb較治療前升高15 g/L15 g/L，貧血癥狀改善 3) 3)無效：HbHb較治療前升高15 g/L15 g/L，貧血癥狀無明顯改善。 JIANGXI MEDICAL JOURN

20、AL Volume 46 Number 5 2011 結(jié)果 (12周時) 實驗組 顯效：16例（53.33），有效：10例（33.33），無效：4例（13.33），總有效 率86.67%； 對照組 顯效： 14例（46.67），有效： 11例（36.67），無效5例（16.67），總有效率83.33%。兩組比較X2=0.131，P0.05，差異無顯著性。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 不良反應(yīng)： 在完成觀察的兩組患者中，未發(fā)生過敏反應(yīng) 實驗組發(fā)生促紅細胞生成素相關(guān)性高血壓3例、高血鉀1例，注射局部疼痛1例； 對照組發(fā)生促紅細胞生

21、成素相關(guān)性高血壓3例、高血鉀1例，注射局部疼痛2例,兩者比較差異無顯著性。兩組中均有個別血透患者透析器發(fā)生凝血現(xiàn)象。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 結(jié)論: 每周1次大劑量促紅素和每周3次小劑量促紅素相比，兩組改善貧血的療效和安全性相似，但每周1次大劑量使用促紅素減少了注射次數(shù)，從而減少了注射部位的疼痛，明顯提高了患者的依從性，減少醫(yī)療單位的工作負荷，節(jié)省了費用JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011將每周將每周rHuEPOrHuEPO用藥劑量分用藥劑量分2-32-3次給藥，有

22、利于充分發(fā)揮藥效；次給藥，有利于充分發(fā)揮藥效；1000010000單位單位EPOEPO每周每周1 1次給藥，也具有相似的療效，且減少患者的注次給藥，也具有相似的療效，且減少患者的注射次數(shù)，增加依從性。射次數(shù)，增加依從性。 EPO在腎性貧血中合理應(yīng)用的中國專家共識（在腎性貧血中合理應(yīng)用的中國專家共識（2010版）版）根據(jù)臨床指南規(guī)范使用EPOl 為方便起見，傾向于低頻率使用為方便起見，傾向于低頻率使用ESAESA，尤其對于，尤其對于CKDCKD非血液透析患者。非血液透析患者。NKF-KDOQI 2006益比奧10000IU每周1次治療腎性貧血有效性和安全性相當(dāng)有效性和安全性相當(dāng)減少醫(yī)護人員工作量

23、減少醫(yī)護人員工作量提高患者依從性提高患者依從性和生活質(zhì)量和生活質(zhì)量權(quán)威指南推薦權(quán)威指南推薦總 結(jié)從以上兩個數(shù)據(jù)可以看出，美國透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常規(guī)應(yīng)用30000IU/周。中國透析患者平均每周EPO用量為7500IU。（中華醫(yī)學(xué)會透析網(wǎng)絡(luò)登記數(shù)據(jù)）美國2008年底透析患者平均Hb為11.6g/dL，跟EPO的充分使用有關(guān)（2010美國USRDS報告）。因此美國FDA在推薦中提到低劑量一詞，而中國患者每周的用量僅僅是美國的零頭，不存在使用EPO過量的問題。注意 低劑量不等于小規(guī)格！原 因EPO用量不足鐵缺乏 其他原因：包括炎癥性疾病、甲狀旁腺功能

24、亢進癥、纖維性骨炎、鋁中毒、營養(yǎng)不良、血紅蛋白病、惡性腫瘤等等。 慢性失血、溶血、脾功能亢進、維生素缺乏、ACEIARB的使用、和免疫抑制劑等的使用、 EPO抗體介導(dǎo)的純紅細再生障礙性貧血、 透析不充分、患者的依從性差是影響臨床療效的重要因素通過降低用藥頻率改善患者依從性是國際用藥趨勢：通過降低用藥頻率改善患者依從性是國際用藥趨勢：干擾素胰島素生長激素EPO提高患者依從性的措施無論是每周3 3次還是每周1 1次，血藥濃度都能維持在正常人水平之上10-30mU/ml10-30mU/mlJournal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002EPO藥代動力學(xué)支持低頻率給藥方