合成工藝的優(yōu)化

1、合成工藝的優(yōu)化有機(jī)合成工藝優(yōu)化是物理化學(xué)與有機(jī)化學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物,是用化 學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法解決有機(jī)合成的實(shí)際問題, 是將化學(xué)動(dòng)力學(xué)的根本概 念轉(zhuǎn)化為有機(jī)合成的實(shí)用技術(shù).轉(zhuǎn)化率是消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù).選擇性為生成目標(biāo)產(chǎn)物所消耗的原料摩爾數(shù)除于消耗的原料的 摩爾數(shù).收率為反響生成目標(biāo)產(chǎn)物所消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù).轉(zhuǎn)化率X選擇性=收率反響中消耗的原料一局部生成了目標(biāo)產(chǎn)物,一局部生成了雜質(zhì), 少量原料依然存在于反響體系中.反響的目標(biāo)是提升收率,但是影響收率的因素較多,使問題復(fù)雜 化.化學(xué)動(dòng)力學(xué)的研究目標(biāo)是提升選擇性,即盡量使消耗的原料轉(zhuǎn)化 為主產(chǎn)物.只有溫度和濃度是影響選

2、擇性的主要因素. 在一定轉(zhuǎn)化率下,主 副產(chǎn)物之和是一個(gè)常數(shù),副產(chǎn)物減少必然帶來(lái)主產(chǎn)物增加.提升轉(zhuǎn)化率可以采取延長(zhǎng)反響時(shí)間,升高溫度,增加反響物的濃 度,從反響體系中移出產(chǎn)物等舉措.而選擇性雖只是溫度和濃度的函數(shù), 看似簡(jiǎn)單,卻遠(yuǎn)比轉(zhuǎn)化率關(guān) 系復(fù)雜.因此將研究復(fù)雜的收率問題轉(zhuǎn)化為研究選擇性和轉(zhuǎn)化率的問題,可簡(jiǎn)化研究過程.2 .選擇性研究的主要影響因素提升主反響的選擇性就是抑制副反響,副反響不外平行副反響和 連串副反響兩種類型.平行副反響是指副反響與主反響同時(shí)進(jìn)行, 一 般消耗一種或幾種相同的原料,而連串副反響是指主產(chǎn)物繼續(xù)與某一 組分進(jìn)行反響.主副反響的競(jìng)爭(zhēng)是主副反響速度的競(jìng)爭(zhēng), 反響速度取 決

3、于反響的活化能和各反響組分的反響級(jí)數(shù), 兩個(gè)因素與溫度和各組 分的濃度有關(guān).因此選擇性取決于溫度效應(yīng)和濃度效應(yīng).可是,活化 能與反響級(jí)數(shù)的絕對(duì)值很難確定.但是我們沒有必要知道它們的絕對(duì) 值,只需知道主副反響之間活化能的相對(duì)大小與主副反響對(duì)某一組分 的反響級(jí)數(shù)的相對(duì)大小就行了.我們知道,升高溫度有利于活化能高 的反響,降低溫度有利于活化能低的反響, 因此選擇反響溫度條件的 理論依據(jù)是主副反響活化能的相對(duì)大小,而不是絕對(duì)大小.1溫度范圍的選擇：在兩個(gè)反響溫度下做同一合成實(shí)驗(yàn)時(shí), 可以根據(jù)監(jiān)測(cè)主副產(chǎn)物的相對(duì)含量來(lái)判斷主副反響活化能的相對(duì)大 小,由此判斷是低溫還是高溫有利于主反響, 從而縮小了溫度選擇

4、的 范圍.實(shí)際經(jīng)驗(yàn)中,一般采取極限溫度的方式,低溫和高溫,再加上 二者的中間溫度,可判斷出反響溫度對(duì)反響選擇性的影響趨勢(shì).2某一組分濃度的選擇：在同一溫度下第一步已經(jīng)選擇好 的溫度下,將某一組分滴加此組分為低濃度,其他組分就是高濃 度或一次性參加此組分為高濃度,其他組分就是低濃度進(jìn)行反 應(yīng),就可根據(jù)監(jiān)測(cè)主副產(chǎn)物的相對(duì)含量來(lái)判斷該組分是低濃度還是高濃度有利于主反響.確定了某一組分的濃度影響,接下來(lái)就是研究該 組分的最正確配比問題.相同的條件下,再確定其他組分濃度的影響.3 .定性反響產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)研究方法要求副反響最小,而其他方法要求主反響最大. 因此研究反響的選擇性,搞清副反響的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)是必要地前

5、提. 在條 件允許的情況下,應(yīng)盡量分析反響混合物的全部組分,包括主產(chǎn)物, 各種副產(chǎn)物,分析他們?cè)跉庀嗌V、液相色譜或薄層色譜上的相對(duì)位 置和相對(duì)大小.從而可以看出各組分的相對(duì)大小及各組分隨溫度和濃 度條件不同的變化.對(duì)不同的副反響采取不同的抑制方法.1首先搞清反響過程中那些副產(chǎn)物生成；2重點(diǎn)找出含量 較多的副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),由于只有抑制了主要副反響,才能顯著提升主 反響的選擇性；3根據(jù)主要副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),研究其生成的機(jī)理,速 度方程和比照選擇性方程,并據(jù)此進(jìn)行溫度效應(yīng)、濃度效應(yīng)分析；4 由比照選擇性方程確定局部工藝條件,并據(jù)此設(shè)計(jì)獲取活化能相對(duì)大 小和反響級(jí)數(shù)相對(duì)上下的試驗(yàn)方按.5也應(yīng)該找出最難除去

6、的雜質(zhì) 的結(jié)構(gòu),進(jìn)行3, 4的方法研究.4 .跟蹤定量反響產(chǎn)物在定分析的根底上,對(duì)同一實(shí)驗(yàn)不同時(shí)刻各組分的含量進(jìn)行跟蹤 測(cè)試,根據(jù)跟蹤測(cè)試結(jié)果熟悉影響因素,再根據(jù)影響因素調(diào)整實(shí)驗(yàn)方 按.1可在同一實(shí)驗(yàn)中考察原料、中間體、產(chǎn)物,各副產(chǎn)物在不 同條件下的變化趨勢(shì),從一個(gè)實(shí)驗(yàn)中盡可能獲取更多的信息, 實(shí)驗(yàn)效 率大大提升.(2)根據(jù)實(shí)驗(yàn)過程中的新現(xiàn)象調(diào)整和修改預(yù)定方按,使每一具 體實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)多元化,即可使每一次實(shí)驗(yàn)的目的在實(shí)驗(yàn)中調(diào)整和增 加,從而提升工作效率和研究開發(fā)進(jìn)度.(3)將不同時(shí)刻、不同組分的相對(duì)含量,整理成表格或曲線, 從數(shù)據(jù)表或曲線中觀察不同組分的數(shù)量,各組分在不同階段依不同條 件的變化趨

7、勢(shì)和變化率,從而找出宏觀動(dòng)力學(xué)影響因素,并根據(jù)這些 因素去調(diào)整溫度、濃度因素,以提升選擇性.這里的定量并非真正的含量,只是各組分的相對(duì)值.5 .分階段研究反響過程和別離過程大多數(shù)人習(xí)慣于每次實(shí)驗(yàn)局部都別離提純產(chǎn)品并計(jì)算收率.然 而,除非簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)外這是不科學(xué)的.(1)研究開發(fā)的初始階段,別離過程是不成熟的,很難估算分 離過程損失,這樣,所得產(chǎn)品不能代表反響收率.(2)實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果是反響過程與別離過程的總結(jié)果,影響因 素太多,考察某一影響因素太難.(3) 一個(gè)實(shí)驗(yàn)真正做到完成別離提純的程度很難,往往后處理 時(shí)間多于反響時(shí)間,假設(shè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)都做到提純別離,那么工作效率降低.(4)為降低費(fèi)用,往往進(jìn)

8、行微量制備,而微量制備的實(shí)驗(yàn)幾乎 不能完成全過程.比方精儲(chǔ),沒有一定數(shù)量就無(wú)法進(jìn)行.(5)反響過程中直接取反響液進(jìn)行中控分析最接近于反響過程的在線測(cè)試,最能反映出過程的實(shí)際狀態(tài),對(duì)于某一因素的變化的影 響也最敏感,應(yīng)用起來(lái)方便.(6)做好反響過程是別離過程研究的根底.副產(chǎn)物越少,那么分 離過程越簡(jiǎn)單.總之,在研究開發(fā)的最初階段,應(yīng)先回避別離過程而僅研究反響 過程.可以在反響過程中得到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結(jié) 果,根據(jù)原料、中間體、產(chǎn)品、副產(chǎn)品出峰的相對(duì)大小來(lái)初步定量, 根據(jù)不同反響溫度條件下不同組分的消漲來(lái)判斷活化能的相對(duì)大??； 根據(jù)副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)機(jī)不同的加料方式引起的副產(chǎn)物的消漲來(lái)判斷活

9、性 組分的反響級(jí)數(shù)的相對(duì)上下.從理論到實(shí)踐實(shí)現(xiàn)了動(dòng)力學(xué)所要求的溫 度效應(yīng)、濃度效應(yīng),再實(shí)現(xiàn)最大轉(zhuǎn)化率,最后研究別離過程.這是一 種循序漸進(jìn)的、條理清楚的、理性的和簡(jiǎn)單化的工藝優(yōu)化程序.6 .程序升溫法確定溫度范圍程序升溫法是另一種反響溫度的優(yōu)化方法. 其是在實(shí)驗(yàn)的最初階 段采用的.一般采用微量制備,物料以滿足分析測(cè)試即可.為使放熱 反響的溫度可限制,反響物料不必成比例(一般使某一種原料微量)在跟蹤測(cè)試的根底上,采取程序升溫方法,往往一次實(shí)驗(yàn)即可測(cè) 得反響所適合的溫度范圍,并可得到主反響與某一特定副反響活化能 的相對(duì)大小和確認(rèn)反響溫度最正確限制條件.程序升溫過程如下圖.在Ti溫度下反響一段時(shí)間,

10、取樣a分析；假設(shè)未發(fā)生反響,那么升 溫至T2后反響一段時(shí)間后取樣b分析；假設(shè)發(fā)現(xiàn)反響已經(jīng)發(fā)生,但不 完全,那么此時(shí)應(yīng)鑒別發(fā)生的是否是主反響；假設(shè)在溫度T2下先發(fā)生的 是主反響,那么繼續(xù)取樣c分析；假設(shè)反響仍不完全,升溫至 T3后反響 一段時(shí)間取樣d分析；假設(shè)仍不完全那么升溫至T4,取樣e分析,直至反 應(yīng)結(jié)束.假設(shè)樣品d中無(wú)副產(chǎn)物,e中有副產(chǎn)物,那么主反響的活化能小于副 反響的活化能,反響溫度為 T4以下,再在T3上下選擇溫控范圍.假設(shè)樣品b中發(fā)生的是副反響,那么應(yīng)立即升溫,并適時(shí)補(bǔ)加原料, 邊升溫邊取樣f,g,h等,直至主反響發(fā)生.假設(shè)主反響在較高溫度時(shí)發(fā) 生了,說(shuō)明主反響的活化能大于副反響的

11、活化能,反響應(yīng)避開較低溫 度段.此時(shí)的程序升溫過程應(yīng)在缺少易發(fā)生副反響的那種主原料下進(jìn) 行,即預(yù)先加熱反響底物至一定溫度,再滴加未參加的原料,后滴加 的原料用溶劑稀釋效果更加.可見,一次程序升溫過程便可根本搞清主副反響活化能的相對(duì)大 小和反響溫度限制的大致范圍,取得了事半功倍的效果.在低溫有利于主反響的過程中, 隨著反響的進(jìn)行,反響物的濃度 逐漸降低,反響速度逐漸減慢,為保持一定的反響速度和轉(zhuǎn)化率以保 證生產(chǎn)水平,就必須逐漸緩慢升溫以加速化學(xué)反響的進(jìn)行,直至轉(zhuǎn)化率到達(dá)目標(biāo),這才實(shí)現(xiàn)最正確限制.7 .調(diào)節(jié)加料法滴加的作用：(1)對(duì)于放熱反響,可減慢反響速度,使溫度易于限制.(2)限制反響的選擇性

12、,對(duì)每種原料都應(yīng)采取是滴加還是一次性參加對(duì)反響選擇性影響的研究.如果滴加有利于選擇性,那么滴加時(shí) 間越慢越好.如不利于選擇性的提升,那么改為一次性的參加.溫度效應(yīng)、濃度效應(yīng)對(duì)反響選擇性的影響是個(gè)普遍存在的一般規(guī) 律,但在不同的具體實(shí)例中表達(dá)出特殊性,有時(shí)某一種效應(yīng)更重要, 而另一種效應(yīng)不顯著.因此必須具體問題具體分析,在普遍的理論原 那么指導(dǎo)下解決特殊的問題.7.動(dòng)力學(xué)方法的工藝優(yōu)化次序(1)反響原料的選擇反響原料的選擇除了考慮廉價(jià)易得的主要因素外,另一個(gè)必須考慮的因素是副產(chǎn)物的形成,所用的原料應(yīng)該盡可能以不過多產(chǎn)生副反 應(yīng)為準(zhǔn),原料的活性應(yīng)該適當(dāng),活性高了相應(yīng)的副反響形成的速度也 就加大了,

13、原料的反響點(diǎn)位應(yīng)該盡可能少,以防進(jìn)行主反響的同時(shí)進(jìn) 行副反響.(2)溶劑的選擇：主要根據(jù)反響的性質(zhì)和類型來(lái)考慮：非質(zhì)子極性溶劑：乙睛、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基 乙酰胺、N 甲基毗咯烷酮；質(zhì)子極性溶劑：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；極性非常小的溶劑：石油醍、正己烷、乙酸乙酯、鹵代煌類、芳 香煌類等.(3)重復(fù)文獻(xiàn)條件,對(duì)反響產(chǎn)物定性分析.(4)變化反響溫度確認(rèn)主副反響活化能的相對(duì)大小并確定溫度 限制曲線.(5)根據(jù)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改變加料方式,以確定主副反響對(duì)某一組分的反響級(jí)數(shù)的相對(duì)大小并確定原料的加料方式. 此時(shí)反響選擇性 已達(dá)最正確.(6)選擇轉(zhuǎn)化率的上下.力求轉(zhuǎn)化完全或回收再用.此時(shí)反響 收率最正確.(7)選擇簡(jiǎn)單的別離方式并使別離過程產(chǎn)物損失最小.此時(shí)優(yōu) 化的工藝大到了.(8)