無菌保證工藝研究

1、注射制劑無菌保證工藝注射制劑無菌保證工藝研究的主要內(nèi)容研究的主要內(nèi)容 提提 綱綱一一目的和意義目的和意義二二滅菌工藝選擇的基本原則滅菌工藝選擇的基本原則三三無菌保證工藝研究的基本內(nèi)容無菌保證工藝研究的基本內(nèi)容四四無菌保證工藝研究中存在的問題和對(duì)策無菌保證工藝研究中存在的問題和對(duì)策五五總結(jié)總結(jié)一、目的和意義一、目的和意義 注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 無菌保證 熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素污染 無菌工藝研究的目的和意義消除風(fēng)險(xiǎn) 為產(chǎn)品無菌保證提供工藝保障 為選擇的工藝提供科學(xué)依據(jù) 滅菌前工藝控制微生物污染 滅菌前工藝控制化學(xué)反應(yīng)要素 滅菌工藝殺滅污染菌，提供無菌安全保證，保證化學(xué)穩(wěn)定性 產(chǎn)品穩(wěn)定性質(zhì)量和安全性二、滅菌工

2、藝選擇的基本原則二、滅菌工藝選擇的基本原則 基本原則多視角的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和決策 從無菌保證角度，選擇最可靠的滅菌工藝 權(quán)衡無菌保證和產(chǎn)品穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)和利益 基本矛盾：無菌質(zhì)量與產(chǎn)品穩(wěn)定性 無菌質(zhì)量無法靠檢驗(yàn)結(jié)果體現(xiàn) 通常無菌質(zhì)量處于優(yōu)先保證的地位 需要考慮產(chǎn)品穩(wěn)定性，選擇對(duì)產(chǎn)品破壞小的滅菌工藝EMEAEMEA滅菌工藝的決策樹能否121121，1515分鐘 濕熱滅菌121121，1515分鐘濕熱滅菌是否能否采用F F0 08 8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL10SAL10-6-6采用F F0 08 8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL10SAL10-6-6是否能否對(duì)藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無

3、菌配制無菌灌封是否F F0 0、污染菌與無菌保證值的關(guān)系 SALSALF F0 0/D lgN/D lgN0 0 SAL:SAL:無菌保證值，殘存污染概率的負(fù)對(duì)數(shù) F F0 0: :滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 D D：121121度下污染菌的耐熱參數(shù) NoNo：滅菌開始前的污染菌數(shù)決定無菌保證的主要環(huán)節(jié)無菌保證滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌設(shè)備滅菌工藝驗(yàn)證二次污染包裝密封性原料設(shè)備和生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時(shí)限無菌保證管理體系滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌工藝滅菌前微生物控制要求滅菌前微生物控制要求類別類別過度殺滅過度殺滅F012低，不必每批監(jiān)控污染菌低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工最終滅

4、菌工藝，無菌保藝，無菌保證值證值6殘存概率殘存概率F08高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F08很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），監(jiān)控每批前污染菌（或過濾前污染菌），監(jiān)控每批灌裝區(qū)的環(huán)境灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌非最終滅菌工藝（無菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）生產(chǎn)工藝）無菌保證值無菌保證值3滅菌工藝選擇的依據(jù)滅菌工藝滅菌工藝選擇依據(jù)選擇依據(jù)過度殺滅過度殺滅F012 熱穩(wěn)定性很好，同類產(chǎn)品已采用熱穩(wěn)定性很好，同類產(chǎn)品已采用殘存概率殘存概率F08熱穩(wěn)定性較好，

5、同類產(chǎn)品已采用熱穩(wěn)定性較好，同類產(chǎn)品已采用F08其它化學(xué)反應(yīng) 聚合、環(huán)合、水解反應(yīng) 受滅菌工藝的影響 同樣的Fo值，較高的溫度和較短的時(shí)間組合，有利于降低化學(xué)反應(yīng)量 選擇較高溫度和較短時(shí)間的組合，受滅菌設(shè)備的限制熱分布和熱穿透較難控制 通常pH的影響顯著 放棄最終滅菌工藝應(yīng)作全方位的研究放棄最終滅菌工藝的前提 同類產(chǎn)品沒有最終滅菌工藝的先例 已深入研究相關(guān)化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理 已窮盡技術(shù)方法試圖阻止化學(xué)反應(yīng)發(fā)生 證明合理技術(shù)條件下無法有效阻止化學(xué)反應(yīng) 確有研制注射劑的臨床需要滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證 滅菌設(shè)備的適用性 能提供足夠精確的熱穿透F F0 0 適用于滅菌工藝F F0 0范圍 滅菌工藝的

6、適用性 達(dá)到無菌保證水平 達(dá)到理化標(biāo)準(zhǔn) 無菌生產(chǎn)工藝的適用性滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證 滅菌工藝 過度殺滅滅菌工藝 用熱穿透試驗(yàn)證明12F0平均值 3STD 上限 殘存概率滅菌工藝 滅菌工藝參數(shù) 滅菌溫度和F0范圍，滅菌前污染菌濃度和耐熱性 熱穿透試驗(yàn)證明8F0平均值 3STD 上限 用微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明在滅菌前污染菌數(shù)量和污染菌的D值符合預(yù)定限度前提下，滅菌工藝能保證產(chǎn)品的殘存污染概率不超過10-6滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證 無菌生產(chǎn)工藝 驗(yàn)證生產(chǎn)設(shè)備、藥品容器等的滅菌工藝 驗(yàn)證除菌過濾器對(duì)特定藥液中的缺陷假單胞菌的截留能力107/cm2 培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)存在的問題 輕易地放棄最終滅菌工藝

7、 沒有深入分析活性成分熱不穩(wěn)定的原因 沒有認(rèn)真地采取措施阻止化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行 缺乏無菌保證工藝的驗(yàn)證技術(shù) 存在眾多治療性大輸液 滅菌不充分 未經(jīng)審批擅自添加抗氧劑、螯合劑等 擅自增加活性成分投料量例：復(fù)方氨基酸注射液 主要問題 滅菌不充分，110 下15分鐘，無菌保證有缺陷 大量加入抗氧化劑 500ppm，誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)如哮喘 因某些氨基酸易氧化而過量投料，產(chǎn)生眾多降解產(chǎn)物，卻難以定性定量 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平低，含量范圍寬80-120%對(duì) 策 進(jìn)行深入的工藝研究，改進(jìn)生產(chǎn)工藝 采用可靠的除氧技術(shù)和控制方法實(shí)現(xiàn)： 100%按處方投料，抗氧化劑500mg/l 滅菌工藝121，8 F0 12 各成分含量90-110%，穩(wěn)定性很好對(duì) 策 強(qiáng)化GMP，加強(qiáng)滅菌前微生物污染的控制 補(bǔ)充工藝研究，從根本上提高無菌保證水平 重新審核無菌保證工藝，及時(shí)糾正 以低風(fēng)險(xiǎn)的劑型代替高風(fēng)險(xiǎn)的劑型總 結(jié) 無菌保證工藝分為最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝（無