GMP附錄—無菌藥品精選

1、word.附錄 1：無菌藥品第一章 范圍第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥， 包括無菌制劑和無 菌原料藥。第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。第二章 原則第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求， 應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、 各種微 粒和熱原的污染。 生產(chǎn)人員的技能、 所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素， 無菌 藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行， 產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能 只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查） 。第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌

2、工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工 序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、 設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)， 采用機械連續(xù)傳輸物料 的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。第六條 物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行。第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生 產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污 染的風(fēng)險。第三章 潔凈度級別及監(jiān)測第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為

3、以下 4 個級別：A 級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺 （罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 0.36-0.54m/s （指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證word.在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B 級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作 A 級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C 級和 D 級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：潔凈度級別懸浮粒了最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)（3） 0.5 卩 m 5.0

4、卩 m2) 0.5 卩 m 5.0 卩 mA 級352020352020B 級3520293520002900C 級3520002900352000029000D 級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：（1）為確認 A 級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1 立方米。A 級潔凈區(qū)空氣懸浮粒 子的級別為 ISO 4.8，以5.0 卩 m 勺懸浮粒子為限度標準。B 級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級 別為 ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于 C 級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒 子的級別分別為 ISO 7和 ISO &對于 D 級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒

5、子的級別為 ISO 8。測試方法可 參照 ISO14644-1。（2） 在確認級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免5.0 卩 m 懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A 級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過

6、程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬 操作期間進行測試。A 級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任word.何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點5.0 卩 m 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。（三） 在 B 級潔凈區(qū)可采用與 A 級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。 可根據(jù) B 級潔凈區(qū)對相鄰 A 級潔凈 區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四） 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。（五） 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。（六） 在

7、A 級潔凈區(qū)和 B 級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 卩血勺懸浮粒子時，應(yīng)當(dāng) 進行調(diào)查。（七） 生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 1520 分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū) 的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達到表中的“靜態(tài)”標準。（八） 應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對 C 級潔凈區(qū)和 D 級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān) 控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當(dāng)達到規(guī)定要求。（九） 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、 相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度 造成不良影響。第十一條 應(yīng)當(dāng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法

8、和表面取樣法 （如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū) 造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng) 驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準 如下:潔凈度 級別浮游菌cfu/m3沉降困 （90mrh cfu /4小時表面微生物接觸 （55mrh cfu / 碟5 指手套cfu /手套A 級1111B 級10555C 級1005025一D 級20010050一注:（1）表中各數(shù)值均為平均值。word.（2） 單個沉降碟的暴露時間可以少于 4 小時，同一位置可使

9、用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積 計數(shù)。第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細說明結(jié)果超標時需采取的糾偏措施。第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C 級背景下的 局部A 級高污染風(fēng)險的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C 級1. 產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2. 高污染風(fēng)險產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或 灌封）；4. 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D 級1. 車 L 蓋；2. 灌裝前物料的準備；3. 產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾；4. 直接接觸藥

10、品的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級別非最終火菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B 級背景下的A 級1. 處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、 分裝、壓塞、軋蓋等；2. 灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3. 直接接觸藥品的包裝材料、 器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀 態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；4. 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B 級1.處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完

11、全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C 級1. 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2. 產(chǎn)品的過濾。D 級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、火菌。注:word.（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或 D 級背景下的 A 級送風(fēng)環(huán)境中進行。A 級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合 A 級區(qū)的靜態(tài)要求。第四章 隔離操作技術(shù)第十四條 高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。 隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計， 應(yīng)當(dāng) 能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標準。 傳輸裝

12、置可設(shè)計成單門或雙門， 也可是同滅菌設(shè)備相 連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為 D 級潔 凈區(qū)。第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有 關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、 隔離操作器的消毒、 傳遞操作以及隔離系 統(tǒng)的完整性。第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進行常規(guī)監(jiān)測， 包括經(jīng)常進行必要的檢漏 試驗。第五章 吹灌封技術(shù)第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有 A 級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng) 當(dāng)符合 A/B級潔凈

13、區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 C 級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的 懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達到標準。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 D 級潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計和確認、在線清潔和在線滅菌的 驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性、 設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、 操作人員的培訓(xùn)和著裝， 以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操 作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。第六章 人員第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進 行。第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員 （包括清潔工和設(shè)備維修工） 應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)

14、， 使無菌藥品的 操作符合要求。 培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。 未受培訓(xùn)的外部人員 （如外部 施工人員或維修人員）word.在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，應(yīng)當(dāng)對他們進行特別詳細的指導(dǎo)和監(jiān)督。第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人 員通常不得進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應(yīng)當(dāng)嚴格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。第二十二條 從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時報告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況， 包括污染 的類型和程度。 當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時， 應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng) 的措施。第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手， 盡可能減

15、少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈?區(qū)。第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和 穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D 級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采 取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C 級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服 或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B 級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)， 應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護

16、目鏡。 應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠 或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套， 褲腿應(yīng)當(dāng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進手套內(nèi)。 工作服應(yīng)為滅 菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條 個人外衣不得帶入通向 B 級或 C 級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入 A/B 級潔 凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服； 或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。 操 作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染 潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。

17、第七章 廠房第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。 B 級潔凈區(qū)的 設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔， 潔凈區(qū)內(nèi)貨架、 柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。 門的設(shè)計word.應(yīng)當(dāng)便于清潔。第二十九條 無菌生產(chǎn)的 A/B 級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。 在其它潔凈區(qū)內(nèi)， 水池或地漏 應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、 布局和維護， 并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。 同外部排 水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室， 使更衣的不同階段分開， 盡可能避免工作服被微生 物和微粒

18、污染。 更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。 更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別 相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下， 洗手設(shè)施只能安裝在更衣 的第一階段。第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開。 可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或 （和）聲學(xué)的報警系統(tǒng) 防止兩側(cè)的門同時打開。第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正 壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。 當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、 放射性或活病毒、 活細菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的 送風(fēng)和壓差

19、應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整， 防止有害物質(zhì)外溢。 必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去 污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器） 。第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。 應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中第三十五條 軋蓋會產(chǎn)生大量微粒， 應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。 不單獨 設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第八章 設(shè)備第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌 （如隧道式滅菌設(shè)備） 外，傳送帶不得在 A/B 級潔凈區(qū) 與低級別潔凈區(qū)之間穿越

20、。第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝， 應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進行操作、 保養(yǎng) 和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進行滅菌。第三十八條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級 別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)， 應(yīng)當(dāng)進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。word.第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進行設(shè)備維修時， 如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞， 應(yīng)當(dāng)對該區(qū)域進行 必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。第四十條 關(guān)鍵設(shè)備， 如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認， 并進行計 劃性維護，經(jīng)批準方可使用。第四十一條 過濾器

21、應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。 嚴禁使用含石棉的過濾器。 過濾器不得因與產(chǎn)品 發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。第四十二條 進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體 （如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體） 均應(yīng) 經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。第九章 消毒第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。 一般情況下， 所采用消毒劑的種類 應(yīng)當(dāng)多于一種。 不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。 應(yīng)當(dāng)定期進行環(huán)境監(jiān)測， 及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污 染情況。第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況， 配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放 在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。 A

22、/B 級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和 清潔劑 第四十五條 必要時， 可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸 劑的殘留水平。 第十章 生產(chǎn)管理第四十六條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、 濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可 能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝， 包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作， 及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干 預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行 3 次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、 生產(chǎn)工藝及人

23、員重大變更后， 應(yīng)當(dāng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當(dāng)按 照生產(chǎn)工藝每班次半年進行 1 次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于 5000 支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在 5000 至 10000 支時：word.1. 有 1 支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗；2. 有 2 支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過 10000 支時：1. 有 1 支污染，需調(diào)查；2. 有 2 支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（

24、四）發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、 A/B 級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標準。第五十條 必要時，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素， 保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的 相關(guān)記錄。第五十一條 當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進行時， 應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。 應(yīng)當(dāng)減少人員 走動， 避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。 由于所穿工作服的特性， 環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操 作人員的舒適性。第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時

25、，物料的質(zhì)量標準中應(yīng)當(dāng)包括微 生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料； 在無菌生產(chǎn)的過程中， 不得使 用此類容器和物料。第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、 容器和設(shè)備的清洗、 干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌 至使用的間隔時間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準。第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌 （或除菌過濾） 的間隔時間。 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn) 品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標準。第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用

26、滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定 期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣毦鷥?nèi)毒素。第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、 容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌， 并通過雙扉 滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。word.第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批； 同一 批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生

27、產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為 一批；（四）眼用制劑、 軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一 批。第十一章 滅菌工藝第六十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活 概率（即無菌保證水平，SAL 不得高于 10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌 時間 Fo值應(yīng)當(dāng)大于 8 分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。第六十二條 可采用濕熱、 干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。 每一種滅 菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過

28、驗證。第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前， 必須采用物理檢測手段和生物指示劑， 驗證其對產(chǎn) 品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理， 以獲得良好的滅菌效果， 滅菌工藝的 設(shè)計應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過驗證確認滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第六十七條 應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質(zhì) 量。使用生物指示劑時，應(yīng)當(dāng)采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條

29、應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備） 產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、 批號并標明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶 加以區(qū)分。第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。word.第十二章 滅菌方法第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）在驗證和生產(chǎn)過程中， 用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置， 設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的， 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證， 保證符合關(guān)鍵工藝的要求。 自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠 記錄系統(tǒng)以及工藝運行過

30、程中出現(xiàn)的故障， 并有操作人員監(jiān)控。 應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀 數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間， 且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設(shè)定的滅菌溫度 后開始計算滅菌時間。（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。 除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除 任何滲漏的產(chǎn)品或物品， 任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì) （液體或氣體） 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除 菌處理。第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。 腔室底部裝有排水口的滅菌柜， 必要時應(yīng)

31、當(dāng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌 工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng) 有利于空氣排放、 蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。 在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)， 被滅菌物品所有部位 均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：（一）干熱滅菌時，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔 室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測試。（二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應(yīng)當(dāng)包括細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。（三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄

32、。第七十三條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合中華人民 共和國藥典word.和注冊批準的相關(guān)要求。（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。驗證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載 方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。（三）輻射滅菌過程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測定輻射劑量。（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。（五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏 色變化的輻射指示片。（六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標準。（七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求

33、：（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合中華人民共和國藥典和注冊批準的相關(guān)要求。（二）滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，且針對不同產(chǎn)品或物 料所設(shè)定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。（三）應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接 接觸。應(yīng)當(dāng)確認被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。（四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌 效果。（五）每次滅菌時，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān) 測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度 和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。 應(yīng)當(dāng)記錄整個滅菌過程的壓力和溫度， 滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相 應(yīng)的批記錄。（七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的 限度內(nèi)。第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝 容器中滅菌，可用 0.22 卩 m（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除