抗氧化在慢阻肺臨床治療中的重要性

1、1抗氧化在抗氧化在COPDCOPD臨床治療中的臨床治療中的重要性重要性2COPD的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制吸煙吸煙/或有害顆粒或氣體或有害顆?；驓怏w肺泡巨噬細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞 上皮細(xì)胞樹(shù)上皮細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞突狀細(xì)胞CD8+ T 細(xì)胞細(xì)胞中型粒細(xì)胞趨化因子中型粒細(xì)胞趨化因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子 (IL-8)炎性介質(zhì)炎性介質(zhì) (LTB4)蛋白酶蛋白酶中型粒細(xì)胞彈性蛋白酶中型粒細(xì)胞彈性蛋白酶組織蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶 粘液過(guò)度分泌粘液過(guò)度分泌(慢性支氣管炎慢性支氣管炎)肺實(shí)質(zhì)破壞肺實(shí)質(zhì)破壞(肺氣腫肺氣腫)中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞O2-Adapted from Barnes TiP

2、S 19, 417, 1998氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激3 3蛋白酶系抗蛋白酶系膠原蛋白3 蛋白酶蛋白酶 COPD的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制2 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激細(xì)胞代謝自由基1 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞CD8 T細(xì)胞提提 綱綱COPDCOPD與氧化應(yīng)激與氧化應(yīng)激乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）的抗氧化作用）的抗氧化作用 NACNAC治療治療COPDCOPD研究進(jìn)展研究進(jìn)展NACNAC處方資料處方資料 黏液分泌增多黏液分泌增多NF- BIL-8中性粒細(xì)驀集中性粒細(xì)驀集TNF- a COPD 氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)血漿漏出血漿漏出支氣管狹窄支氣管狹窄異前列腺素異前列腺素抗氧化劑抗氧化

3、劑Vitamins C and EN-acetyl cysteineGlutathione analoguesNitrones (spin trap)O2-, H202OH., ONOO-抗蛋白酶抗蛋白酶SLPI 1-AT蛋白酶蛋白酶Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 813-816COPD患者呼氣中患者呼氣中H2O2明顯增加明顯增加急性加重者更為顯著急性加重者更為顯著Exhaled H2O2 Concentrations (M)0穩(wěn)定穩(wěn)定 COPD急性加重急性加重COPD0.51.251.5對(duì)照對(duì)照10.750.25p 0.05p 600 mg 2 0.

4、6 573 40 4.4 14391 0.13觀察天數(shù)觀察天數(shù)%n觀察天數(shù)觀察天數(shù)%n再住院再住院未再次住院未再次住院研究表明，研究表明，NAC還可以減低再住院的風(fēng)險(xiǎn)。還可以減低再住院的風(fēng)險(xiǎn)。NAC治療組和對(duì)照組的再住院風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為治療組和對(duì)照組的再住院風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為0.67。進(jìn)一步分層研究表明，隨著。進(jìn)一步分層研究表明，隨著NAC劑量的增加，再住院風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)呈下降趨勢(shì)，日劑量的增加，再住院風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)呈下降趨勢(shì)，日劑量大于劑量大于600mg的治療組的再住院風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)僅為的治療組的再住院風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)僅為0.13The HIACE Study大劑量大劑量NACNAC治療對(duì)穩(wěn)定期治療對(duì)穩(wěn)定期COPDCOPD療效研究

5、療效研究 該研究是在香港特區(qū)廣華醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲 臨床試驗(yàn)，為期一年。入選合格病例：120例例， 兩組的基線特征基本相似。 治療組：治療組：600mg，bid 對(duì)照組：安慰劑對(duì)照組：安慰劑 主要評(píng)估指標(biāo)主要評(píng)估指標(biāo)：肺功能參數(shù)、臨床癥狀、6分鐘步行距離以及急性加重率和住院率2013年年1月月24日的日的CHESTFEF25-75%(L/S)P=0.037急性加重發(fā)作頻率顯著減少急性加重發(fā)作頻率顯著減少P=0.019研究結(jié)果顯示研究結(jié)果顯示： 對(duì)于穩(wěn)定期的對(duì)于穩(wěn)定期的COPD患者，一年的大劑量患者，一年的大劑量N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（1200mg/d）治療，可顯著改）治療，可顯著

6、改善患者的小氣道功能，并減少其急性加重的善患者的小氣道功能，并減少其急性加重的發(fā)作頻率。發(fā)作頻率。 隨機(jī)雙盲、雙模擬、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，123名COPD急性加重患者，分為NAC1200mg/天，NAC600mg/天及安慰劑組 觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)： - 炎癥標(biāo)記物C-反應(yīng)蛋白（CRP）恢復(fù)正常的患者比例 - 肺功能改善情況（FEV1） - 癥狀改善情況（咳嗽強(qiáng)度、頻率、排痰困難、肺部聽(tīng)診）大劑量大劑量NACNAC治療治療COPDCOPD急性加重急性加重Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408 NACNAC降低降低CRPCRP水平水平 - 1200mg- 1200mg效果優(yōu)于

7、效果優(yōu)于600mg600mgp0.001 VS 安慰劑，安慰劑， p0.002, 1200mg VS 600mgClin Drug Invest 2005;25(6):401-408 治療后治療后FEV1FEV1變化變化 - 1200mg- 1200mg效果優(yōu)于效果優(yōu)于600mg600mgNAC 1200mg : p=0.001 VS 安慰劑，安慰劑， p=0.004 VS 600mgClin Drug Invest 2005;25(6):401-408 有效改善癥狀有效改善癥狀 - NAC1200mg- NAC1200mg優(yōu)于優(yōu)于600mg600mgClin Drug Invest 2005

8、;25(6):401-408 1200mg有效改善咳嗽頻率、咳嗽強(qiáng)度、排痰困難，與安慰劑相比分別p=0.05,p=0.05, p0.001,p=0.05；600mg只在改善排痰困難與安慰劑相比有差異p=0.05；與安慰劑相比，兩組都可改善肺部聽(tīng)診 p=0.05。因此，NAC 1200mg改善癥狀效果優(yōu)于改善癥狀效果優(yōu)于600mgNACNAC是以下機(jī)構(gòu)共同推薦的抗氧化藥物是以下機(jī)構(gòu)共同推薦的抗氧化藥物 ATS(美國(guó)胸科學(xué)會(huì)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)) ERS（歐洲呼吸學(xué)會(huì)）（歐洲呼吸學(xué)會(huì)） CRA（中華呼吸學(xué)會(huì)）（中華呼吸學(xué)會(huì)） WHO（世界衛(wèi)生組織）（世界衛(wèi)生組織） NICE COPD臨床指南（英國(guó)）臨床指

9、南（英國(guó)） NILBI（美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所）（美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所） GOLD（全球慢性阻塞性疾病防治創(chuàng)議（全球慢性阻塞性疾病防治創(chuàng)議）NAC更廣泛的臨床應(yīng)用更廣泛的臨床應(yīng)用 肺纖維化（肺纖維化（IPF）的治療）的治療 粘痰溶解劑，強(qiáng)力祛痰粘痰溶解劑，強(qiáng)力祛痰 放射性肺炎的治療放射性肺炎的治療 提高免疫力，預(yù)防感冒和抗病毒提高免疫力，預(yù)防感冒和抗病毒 預(yù)防造影劑引起的腎功能損害，保護(hù)臟器預(yù)防造影劑引起的腎功能損害，保護(hù)臟器 解熱息痛過(guò)量（百草枯農(nóng)藥等農(nóng)藥）的中毒解熱息痛過(guò)量（百草枯農(nóng)藥等農(nóng)藥）的中毒 干燥綜合征等干燥綜合征等提提 綱綱COPDCOPD與氧化應(yīng)激與氧化應(yīng)激乙酰半胱氨酸（乙酰

10、半胱氨酸（NACNAC）的抗氧化作用）的抗氧化作用 NACNAC治療治療COPDCOPD研究進(jìn)展研究進(jìn)展NACNAC處方資料處方資料 泡騰片是乙酰半胱氨酸最適宜的口服劑型泡騰片是乙酰半胱氨酸最適宜的口服劑型減少消化道刺激減少消化道刺激吸收迅速吸收迅速生物利用度高生物利用度高口感好口感好服用方便服用方便治療順應(yīng)性好治療順應(yīng)性好NAC極佳的安全性極佳的安全性l半數(shù)致死量（LD50）：小鼠經(jīng)口攝入的LD50 高達(dá) 7888mg/kg；大鼠經(jīng)口攝入的LD506000mg/kgl 大鼠連續(xù)大劑量給藥18個(gè)月無(wú)致癌作用。無(wú)任何致畸、 致突變作用，無(wú)生殖毒性。l 本品主要代謝產(chǎn)物是胱氨酸、半胱氨酸、N，N雙乙酰 胱氨酸、N，S雙乙酰半胱氨酸，對(duì)人體均無(wú)毒性。COPD肺纖維化肺纖維化呼吸系統(tǒng)疾病的祛痰呼吸系統(tǒng)疾病的祛痰 NAC的藥理作用具有劑量依賴(lài)性 在低劑量時(shí)就可有效發(fā)揮祛痰作用，隨著劑量的增加， 祛痰和抗氧化作用隨之增強(qiáng)NAC 抗氧化治療抗氧化治療COPD總結(jié)總結(jié) 針對(duì)針對(duì)C