病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進(jìn)展(201348規(guī)培)

1、病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進(jìn)展病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進(jìn)展重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2 提 綱病毒性肝炎規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)病毒性肝炎規(guī)范化治療研究新進(jìn)展 乙型肝炎抗病毒治療 丙型肝炎抗病毒治療 3病毒性肝炎的診斷臨床診斷病原診斷病理診斷4 臨床診斷急性病毒性肝炎(黃疸型/無黃疸型)慢性病毒性肝炎（輕/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭：急/亞急/慢加急/慢）肝硬化(代償/失代償)淤膽性肝炎（急/慢）5 Hepatitis - Disease TerminologyAcute hepatitisShort-term hepatitis, during which the bodys immune

2、 system clears the virus from the body within 6 monthsChronic hepatitis Long-term hepatitis, in which the infection persists beyond 6 months because the bodys immune system cannot clear the virus from the body 病毒狀態(tài)病毒狀態(tài) 成人成人 嬰幼兒嬰幼兒 急性清除急性清除 90% 10%90% 10% 慢性攜帶慢性攜帶 10% 90%10% 90%7 幾個(gè)臨床有關(guān)的問題重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝

3、衰竭診療指南肝衰竭及其并發(fā)癥的處理慢重肝與慢肝重度的鑒別8 Types of Hepatitis（病原診斷）HepatitisHow Do You Acquire It?AOral via contaminated food or waterBBlood/body fluids and mother-to-childCBlood/body fluids and mother-to-childDBlood/body fluids (only found with hepatitis B virus)EOral via contaminated water GBlood 9 Hepatitis B

4、 - Diagnosis TerminologyHBV DNAGenetic material of the hepatitis B virusHBeAgViral protein produced when virus replicatesALT/ASTLiver enzymes (proteins)-detected at high levels in blood when liver cells are damagedHistologyLiver tissue sample seen under the microscope to assess liver damage10 1 2 3

5、4 HBsAg + + + + HBsAb - - - - HBeAg + - + - HBeAb - + - + HBcAb + + + + HBVDNA + - - + 臨床意義 ？ ？ ？ ？11Hepatitis C - Diagnosis TerminologyHCV RNA Genetic material of the hepatitis C virusALT/AST Liver enzymes (proteins)-detected at high levels in blood when liver cells are damagedHistologyLiver tissue

6、 sample seen under the microscope to assess liver damageRapid Diagnosis Kit Available13qIMXIMXqAxSYMAxSYMq液相雜交液相雜交14 病理診斷急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎：分型重型病毒性肝炎：分型151617病毒性肝炎的規(guī)范化治療保肝治療免疫調(diào)節(jié)治療抗病毒治療18 保肝藥物保肝藥物維生素及一般護(hù)肝藥以降酶為主的藥物以退黃為主的藥物以改善蛋白代謝為主的藥物以改善脂肪代謝為主的藥物促肝細(xì)胞再生藥物改善微循環(huán)藥物抗纖維化藥物防治肝性腦病藥物降門脈壓藥物中成藥免疫調(diào)節(jié)類藥物免疫調(diào)節(jié)類藥物免疫抑制劑：激素

7、免疫增強(qiáng)劑：T1 胸腺五肽、胸腺肽 多糖類 其它：IL-2、轉(zhuǎn)移因子等20乙型肝炎抗病毒治療21乙型肝炎病毒感染及復(fù)制過程cccDNA是病毒復(fù)發(fā)的根源如何檢測(cè)cccDNA如何清除cccDNA22“指南”中總體目標(biāo)最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV 減輕病變 防止并發(fā)癥 提高生活質(zhì)量 抑制？還是清除？清除病毒的關(guān)鍵是清除肝內(nèi)cccDNA23病毒復(fù)制水平和肝硬化發(fā)展24持續(xù)高持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBV DNA 104 copies/mL (n = 1376)Baseline HBV DNA, copies/mL 104 105 105 105Follow

8、-up HBV DNA, copies/mL- 104104 to 105 105Adjusted RR (95% CI) 1.0(reference)3.6(1.7-7.6)6.9(3.4-13.8)9.1(5.8-14.1)P Value- .001 .001 .00102.0 x 1034.0 x 1036.0 x 1038.0 x 1031.0 x 1041.2 x 10414735882873010,108HCC IncidenceRate Per 100,000Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16.25抗病毒治療階段目標(biāo)1.血清HB

9、V DNA測(cè)不出;2.血清HBV DNA測(cè)不出;HBeAg轉(zhuǎn)換3.血清HBV DNA測(cè)不出;HBsAg轉(zhuǎn)換4.血清HBV DNA測(cè)不出;肝內(nèi)cccDNA消失26抗病毒治療后血清轉(zhuǎn)換病情仍然進(jìn)展Lam治療組隨訪3.8+/-1.4年 應(yīng)答者發(fā)生肝硬變肝癌等2% 未應(yīng)答 10%；IFN治療組隨訪6+/-2.7年 應(yīng)答者發(fā)生肝硬變肝癌等5% 未應(yīng)答 16% 末治者 18%27那項(xiàng)指標(biāo)和cccDNA相平行？28隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病情仍然不斷進(jìn)展?？梢园l(fā)展為肝硬化及肝癌。29HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNA30cccDNA能被清除嗎？目前沒有任何直接作用于

10、的藥物,但有些核酸類似物(Lam,ADV,ETV)通過抑制病毒的轉(zhuǎn)錄可以降低cccDNA水平.人體的先天免疫分子及特異性免疫細(xì)胞可以清除cccDNA,但不廣易獲得有效的適度的多特異性細(xì)胞免疫，低效的持續(xù)免疫應(yīng)答可以引起肝損害.采用不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。31抗病毒藥物有哪些？打針： 干擾素吃藥： 核苷（酸）類似物32干擾素長(zhǎng)效干擾素：派羅欣 180ug ih qw,6-12月普通干擾素：賽若金，因特芬等 5M ih qod, 12月33 干擾素1的優(yōu)缺點(diǎn)1：中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南 療程固定 HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換較高 HBsAg可能陰轉(zhuǎn) 需注射，冷藏，使用欠方便流感樣癥

11、狀、骨髓抑制等副作用不適用于肝硬化失代償患者34影響干擾素療效的因素病程患者免疫狀況：ALT 2-10倍（正常值）HBVDNA載量HBV基因變異患者肝細(xì)胞基因表達(dá)差異。35 IFN-治療慢乙肝無應(yīng)答機(jī)制：治療慢乙肝無應(yīng)答機(jī)制： 病毒病毒： HBV基因型、HBV基因突變、病毒對(duì)IFN 誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的干擾作用、病毒的逃逸機(jī)制等 宿主宿主：基因表達(dá)差異、宿主遺傳多態(tài)性（SNPs）、與IFN 治療有關(guān)的基因及細(xì)胞因子36 Preactivation of the interferon signaling in liver is correlated with non-response to int

12、erferon alpha therapy in patients chronically infected with hepatitis B virus -Xiao C,Qin B*,et al. Journal of Viral Hepatitis. 2012 Feb;19(2):e1-e1037-Xiao C,Qin B*,et al. Journal of Viral Hepatitis. 2012 Feb;19(2):e1-e1038-Yanling Zhu，Bo Qin*，et al. Digestive Diseases and Sciences. 2012 May 15；DOI

13、 10.1007/s10620-012-2169-5 39-Yanling Zhu，Bo Qin*，et al. Digestive Diseases and Sciences. 2012 May 15；DOI 10.1007/s10620-012-2169-5 40個(gè)體化治療是未來發(fā)展的方向個(gè)體化治療是未來發(fā)展的方向評(píng)估患者的基線狀態(tài)評(píng)估治療應(yīng)答，判斷治療結(jié)局根據(jù)治療應(yīng)答調(diào)整治療方案?jìng)€(gè)體化治療為患者換取最大經(jīng)濟(jì)獲益促進(jìn)實(shí)現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標(biāo) 4110年來口服抗病毒藥物在中國(guó)陸續(xù)問世拉米夫定上市拉米夫定上市1999200520052007阿德福韋酯阿德福韋酯恩替卡韋恩替卡韋替比

14、夫定替比夫定42核苷類似物優(yōu)缺點(diǎn)口服，方便 耐藥副作用小 HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低HBVDNA下降快 HBsAg不陰轉(zhuǎn) 療程不固定43抗病毒藥物作用機(jī)理直接抗病毒藥物包括：核酸類似物siRNA核酶,反義核酸可能作用于吸附及病毒包裝的藥物中藥如青蒿素等通過免疫發(fā)揮抗病毒作用：特異性 如治療性疫苗,DNA疫苗非特異性 如干擾素,細(xì)胞因子IL12,胸 腺肽等44抗病毒作用靶位吸附病毒逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNA病毒包裝宿主免疫45逆轉(zhuǎn)錄酶 核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）-負(fù)鏈延伸的終止者。阿德福韋-抑制”引發(fā)作用”，也”抑制負(fù)鏈的延伸”。德洛和維的作用機(jī)理相似。替比夫定（LdT）抑制正鏈合

15、成。恩替卡韋-抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負(fù)鏈延伸作用”?？藖矸蚨?抑制HBV DNA”正鏈的合成”。46作用靶位和抗病毒活性強(qiáng)度無明顯關(guān)系47核酸類似物耐藥性機(jī)理和藥物作用機(jī)理無關(guān)，和藥物的構(gòu)形分類有關(guān)。 病毒學(xué)因素 病毒基因突變 細(xì)胞因素48核酸類似物交叉耐藥性49抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時(shí)間50新版指南對(duì)抗病毒治療療程的建議新版指南對(duì)抗病毒治療療程的建議1：中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e 抗原陽性e 抗原陰性HBV DNA陰性ALT正常e 抗體出現(xiàn)再鞏固治療1年總療程達(dá)2年停藥延長(zhǎng)療程延長(zhǎng)療程可減少復(fù)發(fā)可減少復(fù)發(fā)HBV DNA陰性ALT正常再鞏固治療1年半總療程達(dá)2年半停藥停藥后復(fù)

16、發(fā)率較高停藥后復(fù)發(fā)率較高可以延長(zhǎng)療程可以延長(zhǎng)療程51需要定期檢測(cè)的指標(biāo)有哪些？需要定期檢測(cè)的指標(biāo)有哪些？血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白凝血酶原時(shí)間（PT）及 PTA每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次肝功能的相關(guān)指標(biāo)肝功能的相關(guān)指標(biāo)HBV DNAHBeAg抗-Hbe治療開始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次乙肝病毒相關(guān)指標(biāo)乙肝病毒相關(guān)指標(biāo)血常規(guī)血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6個(gè)月檢測(cè)一次藥物安全性的指標(biāo)藥物安全性的指標(biāo)藥物療效藥物療效不良反應(yīng)不良反應(yīng)52干擾素和核苷類似物各有利弊干擾素和核苷類似物各有利弊口服抗病毒要堅(jiān)持長(zhǎng)期才能避免復(fù)發(fā)口服抗病毒要堅(jiān)持長(zhǎng)期才能避

17、免復(fù)發(fā)治療的目標(biāo)：減少肝硬化和肝癌發(fā)生治療的目標(biāo)：減少肝硬化和肝癌發(fā)生堅(jiān)持長(zhǎng)期抗病毒，避免復(fù)發(fā)，減少肝硬化、肝癌開始抗病毒第第1 1個(gè)月個(gè)月檢測(cè)肝功能檢測(cè)肝功能第第2 2個(gè)月個(gè)月檢測(cè)肝功能檢測(cè)肝功能第第3 3個(gè)月個(gè)月檢測(cè)肝功能檢測(cè)肝功能乙肝病毒乙肝病毒藥物安全性指標(biāo)藥物安全性指標(biāo)半年半年檢測(cè)肝功能檢測(cè)肝功能乙肝病毒乙肝病毒藥物安全性指標(biāo)藥物安全性指標(biāo)之后每半年之后每半年檢測(cè)肝功能檢測(cè)肝功能乙肝病毒乙肝病毒藥物安全性指標(biāo)藥物安全性指標(biāo)半年是治療關(guān)鍵點(diǎn)53錯(cuò)誤觀點(diǎn)：錯(cuò)誤觀點(diǎn)：1.乙肝病毒一轉(zhuǎn)陰，馬上停藥2.乙肝病毒下降了，藥物可以不用天天吃了3.發(fā)現(xiàn)乙肝病毒上升了，馬上換藥4.乙肝病毒雖然是轉(zhuǎn)陰了

18、，但還是大三陽，就不想堅(jiān)持治療了5.隨意用藥，沒有及時(shí)追蹤隨訪54治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治療性疫苗要取得療效,可能要探討急性肝炎康復(fù)及慢性化病人免疫應(yīng)答的差異55Mancini-Bourgine等第一次用HBV DNA疫苗治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者DNA疫苗(pCMV-S2.S )1毫克2個(gè)月內(nèi)3次肌注，9例HBeAg陽性，1例HBeAg陰性.2例出現(xiàn)一過性HBsAg特異性T細(xì)胞增殖反應(yīng)。1例出現(xiàn)較強(qiáng)HBV特異性干擾素g細(xì)胞反應(yīng)出現(xiàn)病情復(fù)燃，其余病人多數(shù)較治前均有HBV特異性干擾素g細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)。56HBV DNA疫苗人體

19、試驗(yàn)57慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現(xiàn)象，和轉(zhuǎn)基因鼠及正常人體的免疫應(yīng)答不同。未見明顯抗病毒效果。和細(xì)胞因子佐劑合用?和核酸類似物合用?58Yang SH et al采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用59治療后52周隨防，12例中6例血清HBV仍維持在測(cè)出水平以下治前3例HBeAg陽性者出現(xiàn)抗HBe轉(zhuǎn)換ALT均較治前下降(158+/-111,50+/-32)。60本試驗(yàn)有一個(gè)較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個(gè)免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制如細(xì)胞的免疫抑制作用等。61正在進(jìn)行/完成臨床試驗(yàn)的新藥62展望1、核酸類似物進(jìn)展較

20、快，不斷有新產(chǎn)品進(jìn)行臨床前及臨床試驗(yàn)，目前認(rèn)為較為特殊的為恩替卡韋。正在試驗(yàn)中的藥物克來夫定的持續(xù)療效值得注意，特洛福韋同時(shí)具有較強(qiáng)抗病毒能力及耐藥性較低的特點(diǎn)，替比夫定具有較強(qiáng)抗病毒能力。2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強(qiáng)，副作用己顯著減輕，有較好的前景。633、要達(dá)到清除乙型肝炎病毒的目標(biāo)，目前還沒有一個(gè)藥物可以達(dá)到目標(biāo)，聯(lián)合治療應(yīng)為今后研究的方向。不同核酸類似物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)減少耐藥性可能有一定好處，似未見協(xié)同作用。聚乙二醇干擾素和核酸類似物合用也未見協(xié)同作用，改變用藥方法能否提高效果有待進(jìn)一步研究。4、疫苗和核酸類似物合用己出現(xiàn)可喜苗頭，己成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)，關(guān)鍵在于如何提高迅速清除病毒的機(jī)

21、率，持續(xù)不完全免疫可能造成慢性肝損害。5.疫苗的選擇有待進(jìn)一步研究。64丙型肝炎抗病毒治療丙型肝炎抗病毒治療65丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療 治療目的清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活質(zhì)量（SVR：治療結(jié)束至少隨訪24周， HCV定性陰性或HCV定量2106拷貝拷貝/mlPEG IFN 2a 180ug +利巴韋林利巴韋林1000mg/d 48周周12周早期病毒學(xué)反應(yīng)周早期病毒學(xué)反應(yīng)=2log HCV RNA2log HCV RNA考慮停藥考慮停藥治療到治療到24周周HCV RNA檢測(cè)檢測(cè)丙肝病毒定性試驗(yàn)(-)丙肝病毒定性試驗(yàn)丙肝病毒定性試驗(yàn)(+)繼續(xù)治療至繼續(xù)治療至48周周停藥觀察停藥觀察HCV RNA定性檢測(cè)（定性檢測(cè)（-）或）或定量定量(-)繼續(xù)治療至繼續(xù)治療至48周周69 慢性丙肝治療方案慢性丙肝治療方案 基因型非基因型非1