抗高血壓藥研究思路與方法ppt課件

1、抗高血壓藥物的抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究思路與方法藥效學(xué)研究思路與方法高血壓的基本概念高血壓的基本概念高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容 高血壓（高血壓（hypertension） 以以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。主要表現(xiàn)的臨床綜合征。收縮壓收縮壓 140 mmHg （18.7 Kpa）舒張壓舒張壓 90 mmHg （12 Kpa）當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級(jí)別時(shí)當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級(jí)別時(shí)，應(yīng)該取較高的應(yīng)該取較高的級(jí)別分類級(jí)別分類高血壓的分級(jí)（高血

2、壓的分級(jí)（WHO/ISH，1999）0200040006000800010000120001970年2010年發(fā)病率1980年1990年患病人數(shù)萬人1400020000三三 高高患病率高患病率高致殘率高致殘率高死亡率高死亡率高知曉率低知曉率低治療率低治療率低控制率低控制率低三三 低低90%10%原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓繼發(fā)性高血壓繼發(fā)性高血壓（primary hypertension) （secondary hypertension)高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制推測(cè)在推測(cè)在遺傳因素遺傳因素作用下，由多種作用下，由多種后天因素后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機(jī)作用使正常血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失代償。制失

3、代償。原發(fā)性高血壓，病因未明原發(fā)性高血壓，病因未明RAAS激活激活交感交感興奮興奮遺傳遺傳因素因素鈉鹽鈉鹽吸煙吸煙飲酒飲酒高脂高脂胰島素胰島素抵抗抵抗高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制鈉與高血壓鈉與高血壓 高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對(duì)那些體內(nèi)有即高鈉鹽攝入僅對(duì)那些體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)遺傳性鈉轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷運(yùn)缺陷的患者才可致高血壓。的患者才可致高血壓。鈉潴留鈉潴留 細(xì)胞外液容量細(xì)胞外液容量心排血量心排血量高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血引

4、發(fā)的代償性的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致高血壓。癥會(huì)導(dǎo)致高血壓。胰島素作用：胰島素作用：腎小管對(duì)鈉的重吸收增加腎小管對(duì)鈉的重吸收增加交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加刺激血管壁增生肥厚刺激血管壁增生肥厚 對(duì)于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對(duì)病因?qū)τ谠l(fā)性高血壓，目前尚無針對(duì)病因的根治方法。的根治方法。應(yīng)用抗高血壓藥應(yīng)用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀控制血壓，改善癥狀，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，防止防止或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，提高患者生活質(zhì)量，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率降低死亡率。降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓的目的降壓

5、的目的保護(hù)靶器官保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降低血壓降低血壓保護(hù)靶器官保護(hù)靶器官降低血壓降低血壓降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路形成因素形成因素調(diào)節(jié)因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降低血壓降低血壓血壓血壓形成形成心輸出量心輸出量外周血管阻力外周血管阻力血容量血容量降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路血壓血壓調(diào)節(jié)因素調(diào)節(jié)因素交感交感- -腎上腎上腺素系統(tǒng)腺素系統(tǒng)腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)緩激肽緩激肽系統(tǒng)系統(tǒng)腎臟腎臟- -血容量血容

6、量系統(tǒng)系統(tǒng)血管內(nèi)皮系統(tǒng)血管內(nèi)皮系統(tǒng)降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路抑制交感抑制交感系統(tǒng)系統(tǒng)抑制交感中樞抑制交感中樞阻斷交感神經(jīng)節(jié)阻斷交感神經(jīng)節(jié)抑制交感神經(jīng)末梢抑制交感神經(jīng)末梢阻斷腎上腺素受體阻斷腎上腺素受體抑制抑制RAAS降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸同型半胱氨酸血液指標(biāo)的變化血液指標(biāo)的變化EDR內(nèi)皮內(nèi)皮保護(hù)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能分泌功能 腎實(shí)質(zhì)性高血壓腎實(shí)質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為性高血壓

7、。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性腎病等。）測(cè)尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)腎病等。）測(cè)尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。球及腎小管功能。 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路保護(hù)腎臟保護(hù)腎臟- -血容量系統(tǒng)血容量系統(tǒng)降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 腎血管性高血壓腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。國(guó)外腎動(dòng)脈狹窄病人的第二位原因。國(guó)外腎動(dòng)脈狹窄病人中中 75% 75% 是由動(dòng)脈粥樣硬化所致（尤其是由動(dòng)脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。我國(guó)，大動(dòng)脈炎是年輕在老年人）。我國(guó)

8、，大動(dòng)脈炎是年輕人腎動(dòng)脈狹窄的重要原因之一。腎功人腎動(dòng)脈狹窄的重要原因之一。腎功能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期病人的主要表現(xiàn)。腎動(dòng)脈造影可確診。病人的主要表現(xiàn)。腎動(dòng)脈造影可確診。保護(hù)腎臟保護(hù)腎臟- -血容量系統(tǒng)血容量系統(tǒng)降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降低外周血管阻力降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動(dòng)態(tài)平衡出量的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)血管舒張因子調(diào)節(jié)血管舒張因子- - 血管收縮因子平衡血管收縮因子平衡降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路心臟心臟: : 心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常腦腦: :腔隙性梗塞、腦血栓、出血腔隙

9、性梗塞、腦血栓、出血腎腎: :小動(dòng)脈硬化、腎小球纖維化、萎縮小動(dòng)脈硬化、腎小球纖維化、萎縮 視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜: :動(dòng)脈狹窄、出血?jiǎng)用}狹窄、出血保護(hù)靶器官保護(hù)靶器官高血壓患者左心室向心性肥大高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路脂質(zhì)沉積脂質(zhì)沉積管腔管腔增厚的內(nèi)膜增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈橫切面粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈橫切面降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路大腦小動(dòng)脈回轉(zhuǎn)處大腦小動(dòng)脈回轉(zhuǎn)處Charoct Bouchard 動(dòng)脈瘤動(dòng)脈瘤降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路顆粒狀外觀萎縮的皮質(zhì)輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路高血壓患者蛛網(wǎng)膜下

10、腔出血后的眼底高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 高血壓高血壓 腦梗 心梗 動(dòng)脈粥樣硬化 腎動(dòng)脈硬化 腦出血 左心肥厚 眼底出血 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對(duì)是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對(duì)生長(zhǎng)因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。生長(zhǎng)因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子化生長(zhǎng)因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀

11、旁腺內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺素和促心肌素素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚左心肥厚（left ventricular hypertrophy ，LVH）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)促進(jìn)c-fos或或c-myc基因的表達(dá)，基因的表達(dá)，降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 高血壓加速腦動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁高血壓加速腦動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時(shí)，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)腔狹窄或閉塞時(shí)，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。生腦血

12、栓形成。 高血壓還可引起細(xì)小動(dòng)脈壁變性和壞死，高血壓還可引起細(xì)小動(dòng)脈壁變性和壞死，進(jìn)而形成微小動(dòng)脈瘤，當(dāng)血壓驟升時(shí)，可使這進(jìn)而形成微小動(dòng)脈瘤，當(dāng)血壓驟升時(shí)，可使這種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。高血壓引起腦血管病的機(jī)制高血壓引起腦血管病的機(jī)制降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型大鼠大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型基因工程高血壓動(dòng)物模型基因工程高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法降壓藥

13、物研究方法遺傳性高血壓動(dòng)物模型遺傳性高血壓動(dòng)物模型GH(遺傳性高血壓大鼠遺傳性高血壓大鼠)SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）自發(fā)性高血壓大鼠）SHRSP (易卒中自發(fā)性高血壓大鼠易卒中自發(fā)性高血壓大鼠)DS(Dahl鹽敏感大鼠鹽敏感大鼠)100%發(fā)生高血壓發(fā)生高血壓成鼠血壓水平一般成鼠血壓水平一般26.6Kpa高血壓并發(fā)癥與人相似高血壓并發(fā)癥與人相似腦病變腦病變(梗死、出血梗死、出血)心肌病變心肌病變(梗死、纖維化梗死、纖維化)腎硬變腎硬變降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive rat ，SHR) Okamoto&

14、Aoki，1959誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 動(dòng)物腎動(dòng)脈狹窄復(fù)制出的高血壓模動(dòng)物腎動(dòng)脈狹窄復(fù)制出的高血壓模型，操作簡(jiǎn)單，成功率高，可引發(fā)較為型，操作簡(jiǎn)單，成功率高，可引發(fā)較為嚴(yán)重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨嚴(yán)重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨床研發(fā)新藥的常用模型。床研發(fā)新藥的常用模型。腎臟手術(shù)高血壓模型腎臟手術(shù)高血壓模型降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法兩腎一夾法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，狹窄程度在脈，狹窄程度在50% 80%之間，之間， 68周可形周可形成穩(wěn)定高血壓，并長(zhǎng)期維持。成穩(wěn)定高血壓，并長(zhǎng)期維持。一腎一夾

15、法一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，過脈，過10 d左右，切除另一側(cè)腎。左右，切除另一側(cè)腎。雙腎雙夾法雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時(shí)將兩腎動(dòng)用絲線或銀夾同時(shí)將兩腎動(dòng)脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 交感神經(jīng)中樞對(duì)血壓調(diào)節(jié)具有重交感神經(jīng)中樞對(duì)血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。采用電、聲波等慢性刺激要作用。采用電、聲波等慢性刺激CNS可引起動(dòng)物高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)高度緊可引起動(dòng)物高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)高度緊張，引起血壓的明顯升高，該模型適張，引起血壓的明顯升高，該模型適用于中樞降壓藥物的研究。用于中樞降壓藥物的研究。神經(jīng)源性高血壓模型神經(jīng)源性高血

16、壓模型 用用高果糖餐高果糖餐（果糖（果糖66%、脂肪、脂肪12%、蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)22%喂養(yǎng)）動(dòng)物后，血壓、胰島素喂養(yǎng)）動(dòng)物后，血壓、胰島素敏感性指數(shù)與正常對(duì)照組的差異均有顯著敏感性指數(shù)與正常對(duì)照組的差異均有顯著性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特點(diǎn)，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動(dòng)點(diǎn)，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動(dòng)物模型。物模型。降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法胰島素抵抗伴高血壓模型胰島素抵抗伴高血壓模型基因工程高血壓動(dòng)物模型基因工程高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 高血壓相關(guān)基因的工程動(dòng)物模型，高血壓相關(guān)基因的工程動(dòng)物模型，對(duì)于闡述高血壓發(fā)病

17、機(jī)制，了解高血壓對(duì)于闡述高血壓發(fā)病機(jī)制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。可能的遺傳因素有重要意義。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型和基因敲除動(dòng)物模型轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型和基因敲除動(dòng)物模型所使用的動(dòng)物主要為小鼠。所使用的動(dòng)物主要為小鼠。高血壓動(dòng)物模型評(píng)價(jià)指標(biāo)高血壓動(dòng)物模型評(píng)價(jià)指標(biāo)動(dòng)脈血壓動(dòng)脈血壓腎素、腎素、Ang、 ALD水平及活性水平及活性血管收縮血管收縮-舒張因子舒張因子降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法總外周血管阻力總外周血管阻力(TPR)和心輸出量和心輸出量(CO)血液流變學(xué)血液流變學(xué)紅細(xì)胞壓積、全血粘度、紅細(xì)胞電泳時(shí)間(EET)、血小板電泳時(shí)間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法相

18、關(guān)生長(zhǎng)因子和激素水平相關(guān)生長(zhǎng)因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)相關(guān)生化指標(biāo) 心肌酶心肌酶 血脂血脂 血糖血糖 抗氧化酶抗氧化酶 肌酐肌酐交感系統(tǒng)抑制實(shí)驗(yàn)交感系統(tǒng)抑制實(shí)驗(yàn)利尿?qū)嶒?yàn)利尿?qū)嶒?yàn)心肌、血管平滑肌實(shí)驗(yàn)心肌、血管平滑肌實(shí)驗(yàn) K+、Ca2+通道通道靶器官損傷的評(píng)估靶器官損傷的評(píng)估心電圖、胸部透視、眼底動(dòng)脈觀察、腎功心電圖、胸部透視、眼底動(dòng)脈觀察、腎功能測(cè)試等來間接反映靶器官損傷并進(jìn)行能測(cè)試等來間接反映靶器官損傷并進(jìn)行簡(jiǎn)簡(jiǎn)單的分級(jí)評(píng)估單的分級(jí)評(píng)估外觀病變、靶器官相對(duì)重量及大體尺寸的外觀病變、靶器官相對(duì)重量及大體尺寸的變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理學(xué)檢查結(jié)果學(xué)檢查

19、結(jié)果可直觀、準(zhǔn)確地反映靶器官的可直觀、準(zhǔn)確地反映靶器官的病理改變病理改變降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法評(píng)價(jià)左心肥厚的方法和指標(biāo)評(píng)價(jià)左心肥厚的方法和指標(biāo)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)（Ambulatory Blood Pressure Monitoring， ABPM）測(cè)量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)測(cè)量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)律指標(biāo)等。律指標(biāo)等。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑（測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑（LVID）、左心室后壁厚度）、左心室后壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（）、室間隔厚度（IVST）、主

20、動(dòng)脈根部?jī)?nèi)）、主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑（徑（AOD）計(jì)算左心室重量（計(jì)算左心室重量（LVM）及左室重量指數(shù)（）及左室重量指數(shù)（LVMI）評(píng)價(jià)抗高血壓藥的新指標(biāo)評(píng)價(jià)抗高血壓藥的新指標(biāo)血壓波動(dòng)性血壓波動(dòng)性(blood pressure variability，BPV)血壓晝夜節(jié)律血壓晝夜節(jié)律( blood pressure circadian rhythm，BPCR)壓力感受反射敏感性壓力感受反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)心率變異性心率變異性(heart rate variability，HRV)降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法微血管稀少（微血管稀少（microvascular rarefaction）降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿藥利尿藥受體阻斷藥受體阻斷藥鈣拮抗劑鈣拮抗劑RA