類新藥非布索坦(原料片劑)預(yù)立項(xiàng)申請(qǐng)書(shū)

1、3類新藥非布索坦(原料+片劑)預(yù)立項(xiàng)申請(qǐng)書(shū)非布索坦（febuxostat）由日本帝人公司開(kāi)發(fā)，并于2004年初在日本申請(qǐng)上市，歐盟于2008年5月批準(zhǔn)上市，美國(guó)FDA于2009年2月批準(zhǔn)了武田制藥北美公司的非布索坦（商品名：Uloric）上市。這是近40年來(lái)第1個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的用于治療高尿酸血癥的藥物，本品通過(guò)降低患者血液中的尿酸水平改善痛風(fēng)患者癥狀。根據(jù)武田公司的一項(xiàng)聲明，本品的結(jié)構(gòu)與40年前開(kāi)發(fā)的黃嘌呤氧化酶抑制劑類藥物完全不同，是全新的高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心新藥辦公室主任John Jenkins表示,Uloric獲得批準(zhǔn)為(痛風(fēng)病)患者治療疼痛

2、提供了另外的選擇。一、產(chǎn)品基本情況【藥品名稱】 通用名：非布索坦英文名： Febuxostat日文名：化學(xué)名：2-3-cyano-4-（2-methylpropoxy）phenyl-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 中文化學(xué)名：2-3-氰基-4-異丁氧基苯基-4-甲基噻唑-5-甲酸分子式： 1616N203S 分 子 量：316.37 CAS No.：144060-53-7外 觀： 類白色晶體粉末?！具m應(yīng)癥】治療尿酸過(guò)高癥（痛風(fēng)）?！居梅ㄓ昧俊?日1次，一次80mg，與食物同時(shí)服用。用藥2

3、4周后，若血清尿酸值高于6mg/dL (357mol/L)，可增加劑量至120mg/天?！静涣挤磻?yīng)】根據(jù)IIIII期臨床研究,本品不良反應(yīng)大多輕微,具有自限性,常見(jiàn)的有腹瀉、疼痛、背痛、頭痛和關(guān)節(jié)痛。其在輕微、中度的肝腎損傷的測(cè)試組中的AUC并未顯著改變,因此對(duì)肝腎衰竭患者也沒(méi)有影響。二、品種優(yōu)勢(shì)痛風(fēng)的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過(guò)多及腎臟清除能力下降，尿酸體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉積。因此，痛風(fēng)的治療通常采取的手段是：促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當(dāng)措施改善相關(guān)癥狀。 40年來(lái)，別嘌呤醇是臨床上唯一一個(gè)用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風(fēng)的黃金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風(fēng)的治療

4、中取得了不俗的成績(jī)。但是別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來(lái)維持較高的藥物水平，由此也帶來(lái)由于藥物蓄積所致的嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。Febuxosta為新型的非嘌呤類XOR酶抑制劑，其對(duì)XOR具有高度的選擇性，并對(duì)氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki值分別為0.6和3.1nm。體外研究顯示：Febuxostat與別嘌呤醇相比，不僅具有很高的選擇性而且具有更強(qiáng)的活性。Febuxostat抑制牛乳中黃嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝臟中XOR的IC50分別為114、118和210nmol/L,別嘌醇的相應(yīng)IC50分別為1700、380 和1100nmol/L。動(dòng)物研究顯示，f

5、ebuxostat能顯著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明顯強(qiáng)于別嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇減少血漿尿酸水平的ED50值分別為0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以劑量依賴方式降低大鼠血漿尿酸水平，其作用較別嘌呤醇強(qiáng)10倍。因此，非布索坦在治療高尿酸血癥及痛風(fēng)上具有很大的應(yīng)用前景。三、國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)期臨床研究評(píng)價(jià)了febuxostat的安全性和對(duì)痛風(fēng)的療效?？偣灿?36名男性和17名女性痛風(fēng)病人隨機(jī)接受安慰劑或本品(40、80或120mg/d),4周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn),本品各劑量組病人血清尿酸(sUA)濃度較治療前均顯著降低,按劑量由低

6、至高各組分別平均降低37%、44%和59%,而安慰劑組病人sUA濃度僅降低了2%；且安慰劑組及由低至高各劑量組中sUA濃度降到60mg/L以下的病人分別占0%、56%、76%和94%；絕大多數(shù)病人堅(jiān)持完成了試驗(yàn),本品和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相近,分別為54%和50%,并且這些不良反應(yīng)大多輕微,具有自限性,常見(jiàn)的有腹瀉、疼痛、背痛、頭痛和關(guān)節(jié)痛。一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)平行比較了本品(80和120mg/d)和別嘌醇(300mg/d)的療效。對(duì)760名病人進(jìn)行的為期1年的研究顯示,與別嘌醇組相比,本品組中有更多的病人達(dá)到主要試驗(yàn)療效指標(biāo)最后3個(gè)月均測(cè)得sUA濃度低于60mg/L(所有受試者均為痛風(fēng)病人,且試

7、驗(yàn)前sUA濃度均在80mg/L以上)；在治療52周后,本品未能顯著減少痛風(fēng)石面積(痛風(fēng)石是痛風(fēng)特有的尿酸鹽結(jié)晶的聚集體),但在試驗(yàn)早期的高劑量組,該作用較明顯；各治療組中,sUA濃度達(dá)標(biāo)(<60mg/L)的病人較少再突發(fā)痛風(fēng)，且其痛風(fēng)石面積有更明顯的減少；各治療組的不良反應(yīng)及其發(fā)生率相似,本品80和120mg劑量組及別嘌醇組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為80%、75%和85%,不良反應(yīng)包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)相關(guān)征和癥狀及肌骨骼/結(jié)締組織癥狀。四、專利情況1.制備專利us5614520，為歐洲專利，不影響中國(guó)申請(qǐng)。2.晶型專利cn1275126，日本帝人株式會(huì)社1999年申請(qǐng)，還未授權(quán)，

8、基本上可確認(rèn)此項(xiàng)專利申請(qǐng)失敗，不受法律保護(hù)。3.晶型專利cn1970547，為非布索坦原料的新晶型H 、I和J及其制備方法，與日本帝人株式會(huì)社上市的晶型不同，面本品現(xiàn)開(kāi)發(fā)的是帝人開(kāi)發(fā)的老晶型（專利未授權(quán)）。因此本品的開(kāi)發(fā)不存在專利問(wèn)題。五、國(guó)家審評(píng)中心現(xiàn)有申報(bào)情況經(jīng)CDE網(wǎng)站查詢, 現(xiàn)有3家申報(bào)非布索坦品種,其中2家醫(yī)藥開(kāi)發(fā)公司申報(bào),1家生產(chǎn)企業(yè)申報(bào),申報(bào)劑型為原料+片劑(40mg80mg)。具體情況如下表：申報(bào)廠家申報(bào)劑型注冊(cè)類別承辦日期申報(bào)進(jìn)度北京萬(wàn)全陽(yáng)光醫(yī)藥科技有限公司原料+片劑（40mg/80mg）化學(xué)藥品3.1類2008-09-18在審評(píng)杭州中美華東制藥有限公司原料+片劑（40mg/

9、80mg）化學(xué)藥品3.1類2009-04-22在審評(píng)南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司原料+片劑（40mg/80mg）化學(xué)藥品3.1類2009-07-02在審評(píng)六、擬開(kāi)發(fā)方案1、擬開(kāi)發(fā)劑型：原料藥片劑2、擬開(kāi)發(fā)規(guī)格：片劑40mg、80mg3、注冊(cè)分類：原料藥及制劑均按化學(xué)藥品3.1類申報(bào)4、技術(shù)方案：臨床前試驗(yàn)研究委托藥物研究所合作開(kāi)發(fā)或轉(zhuǎn)讓臨床批件?，F(xiàn)聯(lián)系到相關(guān)合作意向如下：研究機(jī)構(gòu)名稱合作方式價(jià)格現(xiàn)已完成的開(kāi)發(fā)內(nèi)容聯(lián)系方式備注山東省XXXX研究院臨床批件轉(zhuǎn)讓（與企業(yè)聯(lián)合申報(bào)）140萬(wàn)已基本完成臨床前研究，準(zhǔn)備10月底申報(bào)王淑華053181213206合肥市XXXX醫(yī)藥科技有限公司臨床批件轉(zhuǎn)讓或轉(zhuǎn)

10、讓技術(shù)資料150萬(wàn)完成小試工藝，待中試劉東XXXX醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司臨床批件轉(zhuǎn)讓或轉(zhuǎn)讓技術(shù)資料120萬(wàn)完成小試工藝，待中試陳南XXXX醫(yī)藥科技有限公司原料合成中試工藝轉(zhuǎn)讓50萬(wàn)完成原料合成中試工藝宋小姐053188800406北京XXXX科技有限公司臨床批件轉(zhuǎn)讓或轉(zhuǎn)讓技術(shù)資料未報(bào)價(jià)完成小試工藝，待中試純屬中介建議：本品屬化學(xué)藥品3.1類，申報(bào)技術(shù)要求相對(duì)較高，且我部門(mén)人員素質(zhì)及儀器設(shè)備有限，建議與研究所聯(lián)合申報(bào)。就上述研發(fā)公司而言，合肥誠(chéng)創(chuàng)及山東誠(chéng)創(chuàng)該品種還未完成中試階段（申報(bào)臨床估計(jì)要到2010年中期），濟(jì)南富創(chuàng)只是轉(zhuǎn)讓原料合成工藝（就目

11、前我部門(mén)情況來(lái)說(shuō)，若采用此合作方式難以完成任務(wù)，且需花費(fèi)大量人力和時(shí)間），北京環(huán)球達(dá)康純屬中介。山東省生物藥物研究院已基本完成臨床前試驗(yàn)研究，并準(zhǔn)備2009年10月底申報(bào)，且山東省生物藥物研究院屬國(guó)營(yíng)單位，相對(duì)誠(chéng)信度較高，從價(jià)格及時(shí)間上考慮，建議與山東省生物藥物研究院聯(lián)合申報(bào)。5 開(kāi)發(fā)計(jì)劃擬以與山東省生物藥物研究院聯(lián)合申報(bào)來(lái)估算開(kāi)發(fā)周期：項(xiàng)目分類申報(bào)生產(chǎn)，獲得生產(chǎn)批件 （9個(gè)月）至2012年3月 臨床試驗(yàn)研究 （12個(gè)月）至2011年6月申報(bào)臨床，獲得臨床批件 （8個(gè)月）至2010年6月 臨床前試驗(yàn)研究 至2009年10月底 時(shí)間 6 生產(chǎn)方案原料及制劑無(wú)特殊生產(chǎn)設(shè)備要求，現(xiàn)有條件基本能滿足。

12、七、項(xiàng)目投資及效益分析1、產(chǎn)品研發(fā)成本分析（到獲得生產(chǎn)批文）用 途經(jīng)費(fèi)額（元）備注（費(fèi)用計(jì)算方式）臨床批件轉(zhuǎn)讓費(fèi)120-150萬(wàn)按幾家研發(fā)公司預(yù)報(bào)價(jià)臨床試驗(yàn)費(fèi)用100萬(wàn)觀察費(fèi)115對(duì)*2例/對(duì)*3500/例=80萬(wàn)，其他費(fèi)用20萬(wàn)報(bào)生產(chǎn)前藥學(xué)研究費(fèi)用10萬(wàn)放大生產(chǎn)用原輔材料，后續(xù)穩(wěn)定性研究用試劑對(duì)照品，現(xiàn)場(chǎng)考核等費(fèi)用材料制造費(fèi)10萬(wàn)報(bào)生產(chǎn)樣品用材料制造費(fèi)樣品注冊(cè)檢驗(yàn)費(fèi)3萬(wàn)藥品注冊(cè)審評(píng)費(fèi)2萬(wàn)人力資本費(fèi)用15萬(wàn)按一個(gè)注冊(cè)專員2年人力（全程跟蹤）及4個(gè)技術(shù)員半年人力（報(bào)生產(chǎn)前藥學(xué)研究）計(jì)算其他8萬(wàn)差旅費(fèi)、專家咨詢費(fèi)等合計(jì)270300萬(wàn)至獲得生產(chǎn)批文項(xiàng)目投入的所有研發(fā)費(fèi)用，不含研發(fā)管理人員的人力資本。

13、2、產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)成本分析項(xiàng)目所需費(fèi)用備注每片原輔料成本0.56+0.01=0.57元1原料成本7000元/kg×80mg=0.56元原料合成成本約7000-8000元/kg，大生產(chǎn)后必將降低生產(chǎn)成本2輔料成本250元/kg×40mg=0.01元輔料250元計(jì)算每盒生產(chǎn)成本3.42元+0.38元+0.2元=4.0元按“6片/盒”計(jì)算1原輔料成本0.57元/片×6片=3.42元2包裝材料雙鋁0.2元+小盒0.12元+包裝標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)0.06元=0.38元3水電/人工/制造費(fèi)0.2元/盒每盒零售價(jià)36元/盒每日服1片，6片可服用一周,故按“6片/盒”計(jì)算出廠價(jià)9元/盒按

14、25扣供貨計(jì)算每盒利潤(rùn)9-4=5元/盒3、消費(fèi)者承受費(fèi)用分析每天消費(fèi)者承受治療費(fèi)用=36元÷6 =6元 （每日服1片，6片可服用一周）每月消費(fèi)者承受治療費(fèi)用=6元/天×30天=180元。低于現(xiàn)有市場(chǎng)中痛風(fēng)類品種的治療費(fèi)用。八、立項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)分析1、市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)痛風(fēng)患者約有1200萬(wàn)人，有資料顯示我國(guó)20歲以上的人群約2457存在血尿酸過(guò)高的情況。隨著生活水平的進(jìn)一步提高，這一數(shù)字應(yīng)該會(huì)進(jìn)一步增加，抗痛風(fēng)藥物市場(chǎng)發(fā)展前景良好。從全國(guó)藥品銷(xiāo)售統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，抗痛風(fēng)藥（此處統(tǒng)計(jì)中不包括非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素類藥物）在全國(guó)藥品類商業(yè)銷(xiāo)售總額中所占分額僅有0.1%左右，但是，從該類藥

15、物的商業(yè)銷(xiāo)售額來(lái)看，近3年來(lái)均保持著小而穩(wěn)的增長(zhǎng)，2004年根據(jù)其統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)測(cè)算，其銷(xiāo)售額達(dá)到1.7億元，對(duì)于一個(gè)僅有少數(shù)幾個(gè)品種的治療小類來(lái)說(shuō)已屬不易?；谕达L(fēng)發(fā)病率的上升、市場(chǎng)需求可能被進(jìn)一步挖掘，且其在全國(guó)藥品類商業(yè)銷(xiāo)售和治療大類中均保持較為穩(wěn)定的分額，估計(jì)抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)仍降保持低速穩(wěn)定的增長(zhǎng)。非布索坦臨床療效表現(xiàn)顯著較別嘌呤醇好,可大幅度降低血尿酸水平,耐受性好且不良反應(yīng)小,在治療高尿酸血癥及痛風(fēng)上具有很大的應(yīng)用前景。2、技術(shù)風(fēng)險(xiǎn) 本品的開(kāi)發(fā)采用與具有實(shí)力的藥物研究所合作，擬采用聯(lián)合申報(bào)（即臨床前所有試驗(yàn)研究由藥物研究所完成，直至獲得藥物臨床試驗(yàn)研究批件）。聯(lián)合開(kāi)發(fā)降低了研發(fā)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。獲得

16、臨床批件后，由本公司組織進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究并申報(bào)生產(chǎn)。3、知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)本品在國(guó)內(nèi)未檢索到化合物等相關(guān)專利申請(qǐng)，在PCT已檢索到重慶市醫(yī)藥研究所有限公司申請(qǐng)的兩項(xiàng)專利（主要內(nèi)容為FEBUXOSTAT的新晶型H 、I和J及其制備方法），但不影響國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)此品種。 4、資金投入風(fēng)險(xiǎn)本品（原料+制劑）均為化學(xué)3.1類新藥，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白；是全新的高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，作用機(jī)制獨(dú)特。此類品種作為國(guó)家/省/市課題來(lái)申報(bào)，獲得100萬(wàn)元以上補(bǔ)貼的可能性非常大（類似品種：絡(luò)欣平）。本品至獲得生產(chǎn)批文的資金投入為270300萬(wàn)，若中標(biāo)省經(jīng)貿(mào)委或粵港項(xiàng)目，資助金額可達(dá)200萬(wàn)元，可以彌補(bǔ)大部分研發(fā)投入。因此，本品的資金投入風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。九、預(yù)立項(xiàng)申請(qǐng)建議（1）原料合成工藝無(wú)特殊設(shè)備要求，公司具備相關(guān)生產(chǎn)條件。（2）本品作用機(jī)制獨(dú)特，是全新的高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑,臨床使用前景大。為近40年來(lái)第1個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的用于治療高尿酸血癥的藥物，為(痛風(fēng)病)患者治療疼痛提供了另外的選擇。（3）本品的治療費(fèi)用相對(duì)較低（按上述分析：180元/月），能降低痛風(fēng)患者的治療費(fèi)用。且本品每天服用1片，使用非常