類新藥非布索坦(原料片劑)預立項申請書

1、3類新藥非布索坦(原料+片劑)預立項申請書非布索坦（febuxostat）由日本帝人公司開發(fā)，并于2004年初在日本申請上市，歐盟于2008年5月批準上市，美國FDA于2009年2月批準了武田制藥北美公司的非布索坦（商品名：Uloric）上市。這是近40年來第1個獲得FDA 批準的用于治療高尿酸血癥的藥物，本品通過降低患者血液中的尿酸水平改善痛風患者癥狀。根據(jù)武田公司的一項聲明，本品的結(jié)構(gòu)與40年前開發(fā)的黃嘌呤氧化酶抑制劑類藥物完全不同，是全新的高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。FDA藥品評價與研究中心新藥辦公室主任John Jenkins表示,Uloric獲得批準為(痛風病)患者治療疼痛

2、提供了另外的選擇。一、產(chǎn)品基本情況【藥品名稱】 通用名：非布索坦英文名： Febuxostat日文名：化學名：2-3-cyano-4-（2-methylpropoxy）phenyl-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 中文化學名：2-3-氰基-4-異丁氧基苯基-4-甲基噻唑-5-甲酸分子式： 1616N203S 分 子 量：316.37 CAS No.：144060-53-7外 觀： 類白色晶體粉末。【適應癥】治療尿酸過高癥（痛風）?！居梅ㄓ昧俊?日1次，一次80mg，與食物同時服用。用藥2

3、4周后，若血清尿酸值高于6mg/dL (357mol/L)，可增加劑量至120mg/天?！静涣挤磻扛鶕?jù)IIIII期臨床研究,本品不良反應大多輕微,具有自限性,常見的有腹瀉、疼痛、背痛、頭痛和關(guān)節(jié)痛。其在輕微、中度的肝腎損傷的測試組中的AUC并未顯著改變,因此對肝腎衰竭患者也沒有影響。二、品種優(yōu)勢痛風的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸體內(nèi)蓄積，導致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉積。因此，痛風的治療通常采取的手段是：促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當措施改善相關(guān)癥狀。 40年來，別嘌呤醇是臨床上唯一一個用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風的黃金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風的治療

4、中取得了不俗的成績。但是別嘌呤醇治療中，需要重復大劑量給藥來維持較高的藥物水平，由此也帶來由于藥物蓄積所致的嚴重甚至致命的不良反應。Febuxosta為新型的非嘌呤類XOR酶抑制劑，其對XOR具有高度的選擇性，并對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki值分別為0.6和3.1nm。體外研究顯示：Febuxostat與別嘌呤醇相比，不僅具有很高的選擇性而且具有更強的活性。Febuxostat抑制牛乳中黃嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝臟中XOR的IC50分別為114、118和210nmol/L,別嘌醇的相應IC50分別為1700、380 和1100nmol/L。動物研究顯示，f

5、ebuxostat能顯著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明顯強于別嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇減少血漿尿酸水平的ED50值分別為0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以劑量依賴方式降低大鼠血漿尿酸水平，其作用較別嘌呤醇強10倍。因此，非布索坦在治療高尿酸血癥及痛風上具有很大的應用前景。三、國外臨床試驗數(shù)據(jù)一項多中心、雙盲、隨機期臨床研究評價了febuxostat的安全性和對痛風的療效?？偣灿?36名男性和17名女性痛風病人隨機接受安慰劑或本品(40、80或120mg/d),4周后檢測發(fā)現(xiàn),本品各劑量組病人血清尿酸(sUA)濃度較治療前均顯著降低,按劑量由低

6、至高各組分別平均降低37%、44%和59%,而安慰劑組病人sUA濃度僅降低了2%；且安慰劑組及由低至高各劑量組中sUA濃度降到60mg/L以下的病人分別占0%、56%、76%和94%；絕大多數(shù)病人堅持完成了試驗,本品和安慰劑組不良反應發(fā)生率相近,分別為54%和50%,并且這些不良反應大多輕微,具有自限性,常見的有腹瀉、疼痛、背痛、頭痛和關(guān)節(jié)痛。一項期臨床試驗平行比較了本品(80和120mg/d)和別嘌醇(300mg/d)的療效。對760名病人進行的為期1年的研究顯示,與別嘌醇組相比,本品組中有更多的病人達到主要試驗療效指標最后3個月均測得sUA濃度低于60mg/L(所有受試者均為痛風病人,且試

7、驗前sUA濃度均在80mg/L以上)；在治療52周后,本品未能顯著減少痛風石面積(痛風石是痛風特有的尿酸鹽結(jié)晶的聚集體),但在試驗早期的高劑量組,該作用較明顯；各治療組中,sUA濃度達標(<60mg/L)的病人較少再突發(fā)痛風，且其痛風石面積有更明顯的減少；各治療組的不良反應及其發(fā)生率相似,本品80和120mg劑量組及別嘌醇組的不良反應發(fā)生率分別為80%、75%和85%,不良反應包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)相關(guān)征和癥狀及肌骨骼/結(jié)締組織癥狀。四、專利情況1.制備專利us5614520，為歐洲專利，不影響中國申請。2.晶型專利cn1275126，日本帝人株式會社1999年申請，還未授權(quán)，

8、基本上可確認此項專利申請失敗，不受法律保護。3.晶型專利cn1970547，為非布索坦原料的新晶型H 、I和J及其制備方法，與日本帝人株式會社上市的晶型不同，面本品現(xiàn)開發(fā)的是帝人開發(fā)的老晶型（專利未授權(quán)）。因此本品的開發(fā)不存在專利問題。五、國家審評中心現(xiàn)有申報情況經(jīng)CDE網(wǎng)站查詢, 現(xiàn)有3家申報非布索坦品種,其中2家醫(yī)藥開發(fā)公司申報,1家生產(chǎn)企業(yè)申報,申報劑型為原料+片劑(40mg80mg)。具體情況如下表：申報廠家申報劑型注冊類別承辦日期申報進度北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司原料+片劑（40mg/80mg）化學藥品3.1類2008-09-18在審評杭州中美華東制藥有限公司原料+片劑（40mg/

9、80mg）化學藥品3.1類2009-04-22在審評南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司原料+片劑（40mg/80mg）化學藥品3.1類2009-07-02在審評六、擬開發(fā)方案1、擬開發(fā)劑型：原料藥片劑2、擬開發(fā)規(guī)格：片劑40mg、80mg3、注冊分類：原料藥及制劑均按化學藥品3.1類申報4、技術(shù)方案：臨床前試驗研究委托藥物研究所合作開發(fā)或轉(zhuǎn)讓臨床批件?，F(xiàn)聯(lián)系到相關(guān)合作意向如下：研究機構(gòu)名稱合作方式價格現(xiàn)已完成的開發(fā)內(nèi)容聯(lián)系方式備注山東省XXXX研究院臨床批件轉(zhuǎn)讓（與企業(yè)聯(lián)合申報）140萬已基本完成臨床前研究，準備10月底申報王淑華053181213206合肥市XXXX醫(yī)藥科技有限公司臨床批件轉(zhuǎn)讓或轉(zhuǎn)

10、讓技術(shù)資料150萬完成小試工藝，待中試劉東XXXX醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司臨床批件轉(zhuǎn)讓或轉(zhuǎn)讓技術(shù)資料120萬完成小試工藝，待中試陳南XXXX醫(yī)藥科技有限公司原料合成中試工藝轉(zhuǎn)讓50萬完成原料合成中試工藝宋小姐053188800406北京XXXX科技有限公司臨床批件轉(zhuǎn)讓或轉(zhuǎn)讓技術(shù)資料未報價完成小試工藝，待中試純屬中介建議：本品屬化學藥品3.1類，申報技術(shù)要求相對較高，且我部門人員素質(zhì)及儀器設(shè)備有限，建議與研究所聯(lián)合申報。就上述研發(fā)公司而言，合肥誠創(chuàng)及山東誠創(chuàng)該品種還未完成中試階段（申報臨床估計要到2010年中期），濟南富創(chuàng)只是轉(zhuǎn)讓原料合成工藝（就目

11、前我部門情況來說，若采用此合作方式難以完成任務，且需花費大量人力和時間），北京環(huán)球達康純屬中介。山東省生物藥物研究院已基本完成臨床前試驗研究，并準備2009年10月底申報，且山東省生物藥物研究院屬國營單位，相對誠信度較高，從價格及時間上考慮，建議與山東省生物藥物研究院聯(lián)合申報。5 開發(fā)計劃擬以與山東省生物藥物研究院聯(lián)合申報來估算開發(fā)周期：項目分類申報生產(chǎn)，獲得生產(chǎn)批件 （9個月）至2012年3月 臨床試驗研究 （12個月）至2011年6月申報臨床，獲得臨床批件 （8個月）至2010年6月 臨床前試驗研究 至2009年10月底 時間 6 生產(chǎn)方案原料及制劑無特殊生產(chǎn)設(shè)備要求，現(xiàn)有條件基本能滿足。

12、七、項目投資及效益分析1、產(chǎn)品研發(fā)成本分析（到獲得生產(chǎn)批文）用 途經(jīng)費額（元）備注（費用計算方式）臨床批件轉(zhuǎn)讓費120-150萬按幾家研發(fā)公司預報價臨床試驗費用100萬觀察費115對*2例/對*3500/例=80萬，其他費用20萬報生產(chǎn)前藥學研究費用10萬放大生產(chǎn)用原輔材料，后續(xù)穩(wěn)定性研究用試劑對照品，現(xiàn)場考核等費用材料制造費10萬報生產(chǎn)樣品用材料制造費樣品注冊檢驗費3萬藥品注冊審評費2萬人力資本費用15萬按一個注冊專員2年人力（全程跟蹤）及4個技術(shù)員半年人力（報生產(chǎn)前藥學研究）計算其他8萬差旅費、專家咨詢費等合計270300萬至獲得生產(chǎn)批文項目投入的所有研發(fā)費用，不含研發(fā)管理人員的人力資本。

13、2、產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)成本分析項目所需費用備注每片原輔料成本0.56+0.01=0.57元1原料成本7000元/kg×80mg=0.56元原料合成成本約7000-8000元/kg，大生產(chǎn)后必將降低生產(chǎn)成本2輔料成本250元/kg×40mg=0.01元輔料250元計算每盒生產(chǎn)成本3.42元+0.38元+0.2元=4.0元按“6片/盒”計算1原輔料成本0.57元/片×6片=3.42元2包裝材料雙鋁0.2元+小盒0.12元+包裝標簽說明書0.06元=0.38元3水電/人工/制造費0.2元/盒每盒零售價36元/盒每日服1片，6片可服用一周,故按“6片/盒”計算出廠價9元/盒按

14、25扣供貨計算每盒利潤9-4=5元/盒3、消費者承受費用分析每天消費者承受治療費用=36元÷6 =6元 （每日服1片，6片可服用一周）每月消費者承受治療費用=6元/天×30天=180元。低于現(xiàn)有市場中痛風類品種的治療費用。八、立項風險分析1、市場風險據(jù)統(tǒng)計，我國痛風患者約有1200萬人，有資料顯示我國20歲以上的人群約2457存在血尿酸過高的情況。隨著生活水平的進一步提高，這一數(shù)字應該會進一步增加，抗痛風藥物市場發(fā)展前景良好。從全國藥品銷售統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，抗痛風藥（此處統(tǒng)計中不包括非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素類藥物）在全國藥品類商業(yè)銷售總額中所占分額僅有0.1%左右，但是，從該類藥

15、物的商業(yè)銷售額來看，近3年來均保持著小而穩(wěn)的增長，2004年根據(jù)其統(tǒng)計數(shù)據(jù)測算，其銷售額達到1.7億元，對于一個僅有少數(shù)幾個品種的治療小類來說已屬不易?；谕达L發(fā)病率的上升、市場需求可能被進一步挖掘，且其在全國藥品類商業(yè)銷售和治療大類中均保持較為穩(wěn)定的分額，估計抗痛風藥市場仍降保持低速穩(wěn)定的增長。非布索坦臨床療效表現(xiàn)顯著較別嘌呤醇好,可大幅度降低血尿酸水平,耐受性好且不良反應小,在治療高尿酸血癥及痛風上具有很大的應用前景。2、技術(shù)風險 本品的開發(fā)采用與具有實力的藥物研究所合作，擬采用聯(lián)合申報（即臨床前所有試驗研究由藥物研究所完成，直至獲得藥物臨床試驗研究批件）。聯(lián)合開發(fā)降低了研發(fā)技術(shù)風險。獲得

16、臨床批件后，由本公司組織進行臨床試驗研究并申報生產(chǎn)。3、知識產(chǎn)權(quán)風險本品在國內(nèi)未檢索到化合物等相關(guān)專利申請，在PCT已檢索到重慶市醫(yī)藥研究所有限公司申請的兩項專利（主要內(nèi)容為FEBUXOSTAT的新晶型H 、I和J及其制備方法），但不影響國內(nèi)企業(yè)申報此品種。 4、資金投入風險本品（原料+制劑）均為化學3.1類新藥，填補了國內(nèi)空白；是全新的高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，作用機制獨特。此類品種作為國家/省/市課題來申報，獲得100萬元以上補貼的可能性非常大（類似品種：絡(luò)欣平）。本品至獲得生產(chǎn)批文的資金投入為270300萬，若中標省經(jīng)貿(mào)委或粵港項目，資助金額可達200萬元，可以彌補大部分研發(fā)投入。因此，本品的資金投入風險相對較小。九、預立項申請建議（1）原料合成工藝無特殊設(shè)備要求，公司具備相關(guān)生產(chǎn)條件。（2）本品作用機制獨特，是全新的高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑,臨床使用前景大。為近40年來第1個獲得FDA 批準的用于治療高尿酸血癥的藥物，為(痛風病)患者治療疼痛提供了另外的選擇。（3）本品的治療費用相對較低（按上述分析：180元/月），能降低痛風患者的治療費用。且本品每天服用1片，使用非常