20200819《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明

1、中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）起草說明為推進(jìn)中藥的傳承和創(chuàng)新，加快建立和完善符合中藥特點的審評技術(shù)評價體系，引導(dǎo)申請人合理開展中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）組織起草了中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）?，F(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：一、起草背景和目的中藥新藥研究的技術(shù)要求（1999年）中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等文件對中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究具有指導(dǎo)意義，但隨著中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的深入，為了更好地傳承發(fā)展中藥復(fù)方制劑，亟需制定對中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究具有針對性的指

2、導(dǎo)原則。中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的主要形式和中醫(yī)藥文化傳承創(chuàng)新的重要載體，也是目前中藥新藥研究開發(fā)的主要方向。制劑制備工藝、技術(shù)與方法繁多，新技術(shù)與新方法不斷涌現(xiàn)；不同的制備工藝、方法與技術(shù)所應(yīng)考慮的重點，需進(jìn)行研究的難點，要確定的技術(shù)參數(shù)，均有可能不同。針對中藥復(fù)方制劑的特點，制定中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)文件，對指導(dǎo)中藥復(fù)方制劑的研發(fā)申報，促進(jìn)中醫(yī)藥的傳承和創(chuàng)新，均具有重要意義。二、起草過程根據(jù)藥審中心指導(dǎo)原則制修訂工作的相關(guān)要求，成立了中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組。2018年6月召開啟動會，討論確定指導(dǎo)原則的基本框架和主要考慮，初步明確了后續(xù)的工作安排等。會后撰寫

3、形成初稿。2018年10月召開第一次專家討論會，對初稿進(jìn)行研討并提出修訂意見。會后形成了修訂稿。2018年12月召開第二次專家討論會，就修訂稿進(jìn)行討論。會后經(jīng)多次討論，修訂形成了征求意見稿。三、主要內(nèi)容本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)代技術(shù)發(fā)展與中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)實際，明確了中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究中尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、質(zhì)量源于設(shè)計、整體質(zhì)量評價、工藝持續(xù)改進(jìn)等基本原則，包括前處理、提取純化與濃縮干燥、制劑成型、包裝選擇研究、中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究和工藝驗證等內(nèi)容。四、需說明的情況（一）關(guān)于尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗中藥復(fù)方基于長期的臨床人用經(jīng)驗總結(jié)所得，經(jīng)過了實踐的檢驗，基于中藥復(fù)方組成復(fù)雜、成分眾多、基礎(chǔ)研究薄弱

4、、有效成分不明確等特點，中藥復(fù)方制劑的研究開發(fā)過程中，要充分尊重傳統(tǒng)的用藥經(jīng)驗，利用好實踐中所積累的相關(guān)信息和數(shù)據(jù)，在既往實際應(yīng)用的基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝研究，實現(xiàn)中藥復(fù)方從臨床用藥經(jīng)驗到中藥制劑的有效轉(zhuǎn)化。針對中藥復(fù)方制劑的特點，本指導(dǎo)原則將尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。（二）關(guān)于質(zhì)量源于設(shè)計針對中藥復(fù)方制劑大多來源于臨床有效方劑、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確等特點，以及在中藥復(fù)方新藥的研究、生產(chǎn)過程中，基于賦予與影響中藥制劑質(zhì)量的因素多等特點，應(yīng)在最初確定研發(fā)目標(biāo)時就應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計賦予，針對產(chǎn)品質(zhì)量形成過程中與質(zhì)量有關(guān)的或需要進(jìn)行質(zhì)量控制的影響因素，以“質(zhì)量源于設(shè)計”的思

5、路和理念開展中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制研究，對賦予與影響中藥復(fù)方制劑質(zhì)量的影響因素進(jìn)行設(shè)計與控制。故此本指導(dǎo)原則將質(zhì)量源于設(shè)計作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。（三）關(guān)于整體質(zhì)量評價中藥復(fù)方的組成復(fù)雜，且現(xiàn)有研究結(jié)果顯示中藥對人體的作用往往是多靶點多機(jī)制的綜合效果，僅采用單一的有效成分或是部分指標(biāo)成分對中藥復(fù)方制劑進(jìn)行質(zhì)控，往往難以充分表征中藥復(fù)方制劑的真實質(zhì)量。所以在工藝研究中應(yīng)盡量采用可以體現(xiàn)中藥復(fù)方的整體質(zhì)量特征的評價指標(biāo)和方法，盡可能全面、客觀地反映不同工藝條件對藥物質(zhì)量的影響?；谥兴帍?fù)方制劑的特點，本指導(dǎo)原則將整體質(zhì)量評價作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。（四）關(guān)于工藝持續(xù)改進(jìn)針對飲片批間質(zhì)量的波動，批量規(guī)模的變化，提取、純化、干燥等工藝的較多影響因素，生產(chǎn)設(shè)備的老化更新等實際情況，中藥復(fù)方制劑在實際生產(chǎn)中要保持產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定具有較大難度，而隨著生產(chǎn)數(shù)據(jù)的積累和對產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)識的升華，持續(xù)深入的工藝研究并改進(jìn)優(yōu)化工藝，有利于持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量相對穩(wěn)定均一的產(chǎn)品?；谥兴帍?fù)方制劑的特點，本指導(dǎo)原則將工藝持續(xù)改進(jìn)作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。（五）關(guān)于中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)和工藝驗證中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)和工藝驗證對于中藥復(fù)方制劑規(guī)