間質(zhì)性肺疾病診斷和治療進(jìn)展培訓(xùn)班

1、彌漫性間質(zhì)性肺疾病診斷與治療進(jìn)展肺間質(zhì)肺間質(zhì) 肺實(shí)質(zhì)指各級支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)。 肺間質(zhì)指肺泡間終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管和淋巴管組織。 成分 細(xì)胞：間葉細(xì)胞成纖維細(xì) 胞，平滑肌細(xì)胞等 炎癥細(xì)胞和免疫活性細(xì) 胞-巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）-基質(zhì)及纖維成分，包括各種膠原蛋白等。概 念 彌漫性間質(zhì)性肺疾病（diffuse interstitial lung disease, DILD）是一組病因各異、發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚的龐雜疾病譜,因氣體交換障礙而導(dǎo)致進(jìn)行性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn) ILD是以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和不同程度的炎癥和肺纖維化為特征性病理改變,不僅侵及間質(zhì)，

2、還累及到肺泡腔、外周氣道和血管以它們各自襯附的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞，所以又稱為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。╠iffuse parenchymal,lungdiseaceDPLD） DILD一大組異質(zhì)性疾病 病因各異:病因已明和病因未明兩大類別 機(jī)制不同:物理性、化學(xué)性、微生物性、抗原性、 代謝性或遺傳性等 病變多樣:非特異性肺泡炎、間質(zhì)纖維化，血管炎 、肉芽腫或血管炎-肉芽腫，以及代謝 沉積性疾病等 還表現(xiàn)在不同病因或疾病可產(chǎn)生相同或相似的臨 床或病理表型 視為臨床-放射學(xué)-肺生理學(xué)-病理學(xué)綜合征(CRP- syndrome)發(fā)發(fā) 病病 情情 況況ILD并非少見病，患病率美國統(tǒng)計2040/10萬人,我國尚無

3、確切統(tǒng)計數(shù)字國內(nèi)11家綜合醫(yī)院調(diào)查結(jié)果：1990年共收治ILD患者56例，平均占呼吸科住院人數(shù)的1.98%，2003年住院總?cè)藬?shù)達(dá)485例，百分比上升至4.66%, 提示：該病的發(fā)病率有明顯上升趨勢發(fā)病率上升:致肺纖維化因素上升,認(rèn)識提高,診斷意識增強(qiáng),HRCT提供依據(jù)ILD分類根據(jù)病因：病因明確和病因未明根據(jù)病程：急性ILD和慢性ILD根據(jù)效應(yīng)細(xì)胞：中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞根據(jù)BALF中T淋巴細(xì)胞亞群病因明確的ILD【職業(yè)/ 環(huán)境相關(guān)】 吸入無機(jī)粉塵：矽肺、石棉肺、煤塵 肺及鈹肺 吸入有機(jī)粉塵：外源性過敏性肺泡炎 動物蛋白質(zhì)：飼鴿或飼鳥者肺 嗜熱放線菌：農(nóng)民肺、甘蔗渣肺、蘑 菇肺等空調(diào)濕化器肺、

4、有害氣體(SO2, NO2)【藥物治療相關(guān)】抗腫瘤藥物：博萊霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤等抗生素及化學(xué)制劑：呋喃、磺胺、胺碘酮、降糖 藥、避孕藥、非甾體抗炎制劑、抗痙攣藥（苯 妥英鈉、卡馬西平）、青霉胺、秋水仙堿、三 環(huán)類抗抑郁藥、美沙酮、放射線照射、高濃度 吸氧、誤服百草枯【肺部感染相關(guān)】血性播散性肺結(jié)核卡氏肺囊蟲肺炎各類細(xì)菌和病毒（CMV、SARS 、HIV、H5N1）其他：恢復(fù)期、慢性左心功能不全慢性腎功能不全、癌性淋巴管炎移植物排斥反應(yīng)病因未明的ILD【原發(fā)（特發(fā)）性】（）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（） 特發(fā)性間質(zhì)纖維化普通型間質(zhì)肺炎（ ） 急性間質(zhì)性肺炎 ( AIP) 特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（N

5、SIP） 脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP） 呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺?。≧BILD） （2）隱源性機(jī)化性肺炎（COP） 【肉芽腫血管炎相關(guān)】 結(jié)節(jié)病 Wegener肉芽腫 支氣管中心性肉芽腫 壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫 Churg-Strauss 綜合癥【膠原血管病相關(guān)】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） 進(jìn)行性全身性硬化癥（PSS） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM) 干燥綜合癥（Siogren綜合癥） 混合性結(jié)締組織病（MCTD） 強(qiáng)直性脊柱炎（As)【淋巴/淋巴細(xì)胞增生疾病相關(guān)】 淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LID） 淋巴瘤樣肉芽腫 免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病 組織細(xì)胞增生癥（Langerhans)

6、【遺傳性疾病相關(guān)】 家族性肺纖維化 囊性肺纖維化 結(jié)節(jié)性硬化癥 神經(jīng)纖維瘤病 Niemam-Pick綜合癥 【其它】急性嗜酸細(xì)胞性肺炎隱源性嗜酸細(xì)胞性肺炎肺淋巴管平滑肌瘤病肺泡蛋白沉積癥肺泡微結(jié)石癥支氣管肺淀粉樣變特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥ILD患者臨床表現(xiàn)患者臨床表現(xiàn) 呼吸困難：呈進(jìn)行性呼吸困難：呈進(jìn)行性/活動后加重，活動后加重，IPF早期早期 咳嗽咳嗽：多為干咳，深吸氣和呼氣末出現(xiàn)，診斷：多為干咳，深吸氣和呼氣末出現(xiàn)，診斷ILD線索線索 紫紺：紫紺：PaO2 60mmHg,出現(xiàn)四肢發(fā)紺，呼吸頻率快出現(xiàn)四肢發(fā)紺，呼吸頻率快 帛裂音：又稱帛裂音：又稱Velcro 音，肺纖維化標(biāo)志羅音，音，肺纖維化

7、標(biāo)志羅音，IPF 多見多見 杵狀指（趾）：杵狀指（趾）：IPF、石棉肺、石棉肺、HX和囊性肺纖維化多見和囊性肺纖維化多見 胸痛：少見，結(jié)節(jié)病、胸痛：少見，結(jié)節(jié)病、HX、LAM并發(fā)氣胸時出現(xiàn)并發(fā)氣胸時出現(xiàn) ILD患者胸部影像學(xué)改變 胸部X線影像學(xué)是最先得到的ILD診斷線索 輕重不等的磨玻璃樣、結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀、蜂窩 影，病變彌漫性對稱分布，以中下野為主。 HRCT顯示間質(zhì)及小葉間隔。在早期診斷、診 斷某些特異性ILD和定量評估病變范圍優(yōu)于胸片。 磨玻璃改變多見早期肺泡炎階段，網(wǎng)格及結(jié)節(jié) 影多見于肺纖維化階段，蜂窩肺多為（IPF）晚 期、終末期改變。 胸部影像學(xué)檢查是診斷ILD必不可少的檢查方法 之一

8、。由于高分辨CT（HRCT）顯 示在次級肺小 葉水平肺的微細(xì)結(jié)構(gòu)變化，尤其在顯 示間質(zhì)性病 變的分布、類型和程度上與大體病理所 見一致， 使得臨床診斷ILD，尤其是IPF的符合率有了明顯 提高。從而使一些典型的IPF免去了外科 活檢。 另外，HRCT也可為非IIP疾病如結(jié)節(jié)病、過敏性 肺炎、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、朗罕細(xì)胞細(xì) 胞增多癥和肺泡蛋白沉積癥等提供線索。 如能結(jié)合肺泡灌洗所見,對ILD的鑒別診斷具有重要 臨床意義。 ILD患者胸部影像學(xué)改變 ILD患者肺功能改變ILD患者肺功能主要為限制性通氣功能障礙(VC ) 和彌散功能(DLCO )DLCO病變早期 即有下降表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展呈

9、進(jìn)行性下降。中晚期常發(fā)生低氧血癥（PaO2 ），常因呼吸頻率增快而出過度通氣(PaCO2 )。文獻(xiàn)報道：肺功能檢查在早期ILD診斷上優(yōu)于影像學(xué)檢查。并可動態(tài)觀察和隨訪.支氣管肺泡灌洗液（Bronchial alveolar lavage fluid, BALF） 健康非吸煙者： 總數(shù)：0.090.26X109/L 分?jǐn)?shù)：AM 93%3% LYM 7% 1% PMN1% EC 50歲 隱襲起病,伴有無法 解釋的呼吸困難病程33個月 雙肺基底部聽到VelcroVelcro羅音 文獻(xiàn)Am J Respir Crit Care Med,2000,161:646*同時具備4項主要條件和3項次要條件可診斷

10、IPF治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑/細(xì)胞毒藥物：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤 抗纖維化制劑：秋水仙堿、青霉脘胺、紅霉素 抗氧化制劑：超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化 氫酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、乙酰半胱胺 酸（NAC） 抗膠原合成制劑：Perfenidone（PFD） 細(xì)胞因子拮抗劑：重組單克隆抗體抗肺纖維化藥物分類糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑 (推薦的治療方案)1、糖皮質(zhì)激素作用：抗炎、抑制免疫反應(yīng)，減少AM數(shù)量，抑制其活化和細(xì)胞因 子釋放評價：早期肺泡炎階段有一定療效，肉芽腫、血管炎反應(yīng)佳 IPF1030%有反應(yīng)，可能為DIP/RBILD、NSIP，而UIP無效 用法：強(qiáng)的松0.5mg

11、/kg/d4W,4W,以后0.25mg/kg/d 8W8W,0.125/mg/kg/Qod 0.5-1年（Am J Respir Crit Care Med 2000,161) 2、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤激素?zé)o效、依賴或嚴(yán)重副作用時，在激素減量基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺2 mg/kg/d ，最大量150 mg/d，硫唑嘌呤：3 mg/kg/d ，有效維持3-6個月 療程與療效判定 一般治療三個月后觀察療效，如果患者耐受好，沒 有并發(fā)癥和治療副作用，可繼續(xù)治療至少6個月以上 已治療6個月以上者，若病情惡化，應(yīng)停止治療或改 用、合用其他藥物；若病情穩(wěn)定或改善，應(yīng)維持原 有治療。一般多主張聯(lián)合用藥。

12、已治療12個月以上者若病情惡化，應(yīng)停止治療或改 用、合用其他藥物治療；若病情穩(wěn)定或改善，也應(yīng) 維持原有治療。 治療滿18個月以上的患者，繼續(xù)治療應(yīng)個體化。 反應(yīng)良好或改善: 癥狀減輕，活動能力增強(qiáng)。胸片或HRCT異常影像減少。肺功能表現(xiàn)TLC、VC、DLco、PaO2較長時間保持穩(wěn)定。以下數(shù)據(jù)供參考：TLC或VC增加10%，或至少增加200ml；DLco增加15%,SaO2增加4%；心肺運(yùn)動試驗中PaO2增加4mmHg。（具有兩項或兩項以上者認(rèn)為肺生理功能改善）。 反應(yīng)差或治療失?。喊Y狀加重，特別是呼吸困難和咳嗽。胸片或HRCT上異常影像增多，特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡像。肺功能惡化。以

13、下數(shù)據(jù)供參考：TLC或VC下降10%或下降200ml；DLco下降15%；SaO2下降4%，或運(yùn)動試驗中PA-aO2增加4mmHg（具有兩項或兩項以上認(rèn)為肺功能惡化）。 療效尚不能肯定正處于研究觀察階段的藥物 -干擾素1b（IFN-1b） 有關(guān)IFN-1b（200g，皮下注射）治療IPF取得了令人矚目的結(jié)果。IFN-1b+潑尼松聯(lián)合治療使TLC、FVC和氣體交換明顯改善， IFN-1b連續(xù)治療下調(diào)肺組織TGF-和IL-4表達(dá)，可能是IFN-1b治療IPF的機(jī)理。這些研究結(jié)果還需要III期臨床進(jìn)行大樣本觀察來確定其臨床療效。 N-乙酰半胱氨酸（NAC） IPF的上皮損傷可能是由氧自由基介導(dǎo)，因此

14、推測 抗氧化劑可能有效 NAC：抗氧化制劑，去乙酰化-半胱胺酸谷胱甘 肽（GSH） 前體,體內(nèi)轉(zhuǎn)化GSH改善肺氧化還原狀 態(tài)，減輕氧自由基引起的肺損傷。 歐洲八個國家參加的服用NAC（1.8g/d）對IPF治 療作用的多中心、大樣本，隨機(jī)平行對照的研究， 初步結(jié)果顯示: 服用NAC可以明顯減慢IPF病人FVC 和DLco下降速度。 ERS Annual Congress in Glasgow, September 2004 吡啡尼酮（pirfenidone）吡啡尼酮能夠抑制膠原的合成,減少多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,在體外試驗中能減少TGF-和PDGF基因表達(dá), 在體內(nèi)試驗中發(fā)現(xiàn)其能抑制TGF-所引起

15、的膠原合成減少,并阻斷PDGF的促有絲分裂作用,抑制纖維細(xì)胞的增殖,從而起到抗肺纖維化作用。目前國內(nèi)己經(jīng)完成了吡非尼酮膠囊喲I期臨床耐受性試驗,近期將在國內(nèi)開展吡非尼酮治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的安全性和有效性研究II期臨床試驗。秋水仙堿：最早用于肺纖維化治療，抗炎抗纖維化作用，抑制PMN趨化和Fib增殖及膠原合成Peters總結(jié)23例IPF用秋水仙堿，22%臨床肺功能有改善，39%無進(jìn)展。我院曾觀察到秋水仙堿使大鼠肺纖維化的AM釋放IL-8，IL-6水平下降，肺內(nèi)FN減少劑量0.6mg/d，口服小劑量紅霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，抑制中性粒細(xì)胞向肺聚集，減少反應(yīng)性氧自由基和膠原酶釋放我院研究證明

16、：紅霉素抑制肺纖維化大鼠肺內(nèi)炎性細(xì)胞滲出，使BALF中PMN和LYM減少劑量0.2g日三次口服 6-12個月文獻(xiàn) Chest 1993；103：101&Chest 1994；106：1116 隨著器官移植技術(shù)水平提高，免疫抑制劑研究進(jìn)展，為晚期肺纖維化治療開辟了新途徑 對目前的治療措施無效，肺功能嚴(yán)重?fù)p害者應(yīng)被推薦單側(cè)肺移植 但供體來源困難和高額費(fèi)用限制了應(yīng)用，國外有多例報告（5年生存率50%) 循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）引起的急性間質(zhì)性肺炎，激素沖擊治療同時給予血漿置換可能有一定作用。血漿置換與肺移植發(fā)發(fā) 病病 情情 況況ILD并非少見病，患病率美國統(tǒng)計2040/10萬人,我國尚無確切

17、統(tǒng)計數(shù)字國內(nèi)11家綜合醫(yī)院調(diào)查結(jié)果：1990年共收治ILD患者56例，平均占呼吸科住院人數(shù)的1.98%，2003年住院總?cè)藬?shù)達(dá)485例，百分比上升至4.66%, 提示：該病的發(fā)病率有明顯上升趨勢發(fā)病率上升:致肺纖維化因素上升,認(rèn)識提高,診斷意識增強(qiáng),HRCT提供依據(jù)【藥物治療相關(guān)】抗腫瘤藥物：博萊霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤等抗生素及化學(xué)制劑：呋喃、磺胺、胺碘酮、降糖 藥、避孕藥、非甾體抗炎制劑、抗痙攣藥（苯 妥英鈉、卡馬西平）、青霉胺、秋水仙堿、三 環(huán)類抗抑郁藥、美沙酮、放射線照射、高濃度 吸氧、誤服百草枯【膠原血管病相關(guān)】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） 進(jìn)行性全身性硬化癥（PSS） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM) 干燥綜合癥（Siogren綜合癥） 混合性結(jié)締組織病（MCTD） 強(qiáng)直性脊柱炎（As)【淋巴/淋巴細(xì)胞增生疾病相關(guān)】 淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LID） 淋巴瘤樣肉芽腫 免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病 組織細(xì)胞增生癥（Langerhans) 胸部影像學(xué)檢查是診斷ILD必不可少的檢查方法 之一。由于高分辨CT（HRCT）顯 示在次級肺小 葉水平肺的微細(xì)結(jié)構(gòu)變化，尤其在顯 示間質(zhì)性病 變的分布、類型和程度上與大體病理所 見一致， 使得臨床診斷ILD，尤其是IPF的符合率有了明顯 提高。從而使一些典型的IPF免去了外科 活檢。 另外，HRCT也可為非