線粒體腦肌病合并癲癇發(fā)作

1、線粒體腦肌病是指因線粒體 DNA或核DNA缺陷導致線粒體的結構和功能異常， 導致細胞呼吸鏈及能量代謝障礙而引起的一組多系統(tǒng)疾病。病變以侵犯骨骼肌為 主者，稱為線粒體肌病；伴有中樞神經系統(tǒng)癥狀者稱線粒體腦肌病。本病為一組臨床綜合征，中樞神經系統(tǒng)的線粒體功能障礙可以導致癲癇發(fā)作。肌陣攣性癲癇 與線粒體tRNA Lys和tRNASer基因突變有關，其突變類型均可出現(xiàn)全面性癲 癇發(fā)作。部分性癲癇發(fā)作常出現(xiàn)在線粒體腦病中，這一類疾病與線粒體tRNA Leu 基因突變有關。鑒于線粒體結構和功能異常導致癲癇發(fā)作的特殊性，以及近年報 道的應用某些抗癲癇藥物還可加重該類患者癲癇發(fā)作的局限性，有必要對線粒體腦肌病

2、癲癇發(fā)病機制和藥物治療等進行總結，以指導該類患者的抗癲癇藥物選 擇。一、常見的合并癲癇發(fā)作的線粒體腦肌病類型1 .線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS):是臨床中最為常見的線 粒體腦肌病類型，以癲癇發(fā)作、嘔吐、偏頭痛樣發(fā)作和卒中樣表現(xiàn)(如輕偏癱、偏盲或皮質盲等)為常見的癥狀和體征。身材矮小、智力衰退、運動不耐受、耳 聾、進行性眼外肌麻痹、糖尿病、擴張性心肌病或腎小管酸中毒等癥狀 常常提示 MELAS的診斷。MELAS大部分是由線粒體 DNA A3243G 的點突變引起的。 線粒體腦肌病是一組多系統(tǒng)異常，臨床以大范圍的生化和遺傳功能障礙以及多種 形式的遺傳為特點。在所有這些異常中，M

3、ELAS綜合征是最常見的母系遺傳性 線粒體異常。卒中樣發(fā)作是MELAS最典型的癥狀，并且通常在15歲之前發(fā)生。 該病的臨床進程呈高度多樣性，包括從早期的無癥狀到進行性肌肉衰弱、 乳酸中 廷、認知障礙、肌陣攣性發(fā)作、卒中樣發(fā)作、腦病和過早死亡等。該綜合征與大量線粒體DNA點突變有關，80 %以上的突變發(fā)生在線粒體tRNA二氫尿喀噬環(huán) RNA(Leu)。其病理生理學特點尚不完全清楚，目前有幾種可能的機制，包括線 粒體tRNA氨?；瘻p少導致了線粒體蛋白質合成減少、鈣平衡的改變和一氧化氮 代謝改變等。2 .肌陣攣性癲癇伴不整紅邊纖維(MERRF):也是線粒體腦肌病中比較常見的一 種類型，多見于兒童，有

4、明顯的家族史，以肌陣攣性癲癇發(fā)作為主要特征，并伴 有智能減退、小腦共濟失調等。研究發(fā)現(xiàn)，MERRF主要是由于線粒體DNAA8344G點突變，使tRNA賴氨酸結構發(fā)生改變，蛋白質合成受阻所致。盡 管線粒體DNA存在于各個組織中，但在 MERRF綜合征中，腦和骨骼肌是主要 受影響部位。也有文獻報道 MERRF-MELAS重疊綜合征，兩種病癥的主要突變 同時存在。MERRF和MELAS是線粒體腦肌病中已確定的表型。tRNA(Lys)基因8356 T>C 轉換是MERRF致病的突變，大多數(shù)MELAS患者存在tRNA(Leu)基因3243A>G 轉換。大多數(shù)MELAS患者可檢測到線粒體基因突

5、變。雖然先前的線粒體 DNA 雙重突變的分析對理解其本質是有用的，但仍然有很多未解決的問題。二、線粒體腦肌病癲癇的發(fā)病機制線粒體DNA突變是線粒體腦肌病的主要發(fā)病原因，MELAS大部分是由線粒體DNA A3243G的點突變引起的，但有人認為其與多重線粒體 DNA缺失有關。 MERRF以A8344G的點突變?yōu)橹?。這些基因編碼特定的蛋白酶，用來維持線粒 體DNA的穩(wěn)定和復制，這些突變使線粒體蛋白合成受阻，線粒體氧化磷酸化過 程中所需要的酶缺乏，ATP不足從而導致線粒體病。發(fā)生在線粒體病背景下的 卒中樣發(fā)作可由傳統(tǒng)的缺血性血管機制導致，也可由大腦能量衰竭造成非缺血 性血管機制引起。缺血性血管機制學說

6、即線粒體血管病學說，最早由 Ohama和 Ikuta提出并證實，表現(xiàn)為在肌肉、大腦以及小腦等小血管壁平滑肌細胞和內皮 細胞出現(xiàn)異常線粒體沉積。非缺血性神經血管細胞學說主要由日本學者Iizuka和Sakai提出，他們發(fā)現(xiàn)MELAS綜合征患者卒中樣發(fā)作的病理生理機制主要是 由于神經元過度興奮、毛細血管通透性增加、過度灌注以及神經元易損所致，核 心作用是由神經元過度興奮引起。一旦神經元的過度興奮在大腦的局部發(fā)生，癲 癇的活動區(qū)使臨近的神經元去極化， 導致癲癇活動傳播到鄰近的皮質區(qū)， 并導致 了能量的不平衡。這種神經元的超興奮機制仍然需要進一步研究。分子生物學研究證實線粒體 DNA的tRNA基因突變與

7、MERRF表型高度關聯(lián)， 并對細胞色素C氧化酶活性有很大影響，故 線粒體tRNA基因突變被認為是 MERRF的標記。在過去，類似的組織特異性尚不能用不同的線粒體DNA突變負荷來解釋。Brinckmann等在一項特定部位的病理研究中確定了 1例16歲女 性MERRF患者和以往健康的交通事故受害者的 43種不同死后組織樣本的線粒 體DNA/nDNA比例和突變負荷。在腦和肌肉樣本中，進一步確定了線粒體蛋 白（環(huán)氧化酶U和IV亞單位 卜轉錄因子（核轉錄因子-1和線粒體轉錄因子A）和作 為線粒體質量標記的電壓依賴陰離子選擇性通道蛋白1（孔蛋白）的量。該患者的突變負荷為89%100%,但是線粒體DNA的重

8、復數(shù)量增加了 37倍，顯著 影響了腦區(qū)（海馬、皮質和殼核）和骨骼肌。類似的增加在未受影響的組織（心臟、 肺、腎臟、肝臟和胃腸道）中沒有見到。在一些組織中類似的線粒體 DNA重復數(shù) 量的增加與線粒體質量的增加同步出現(xiàn)，其中最明顯的部位是受影響最嚴重的大 腦區(qū)域。因此認為無效地”增加線粒體質量的刺激mtDNA復制，可能導致 MERRF綜合征的病理表現(xiàn)。三、線粒體腦肌病癲癇的抗癲癇藥物選擇 當前尚未統(tǒng)一治療MELAS綜合征、MERRF綜合征和其他線粒體功能異常性疾 病的標準。以往所采取的許多治療策略由于多數(shù)為孤立的病例報道或少量的臨床 研究，目前多已經被廢棄，包括MELAS與由于丙酮酸代謝障礙造成的

9、氧化磷酸 化異?；蛉樗嶂卸?。目前治療MELAS綜合征的措施主要是基于抗氧化劑、 呼吸 鏈底物和維生素生成所需的輔助因子等。然而，這些治療方法療效并不穩(wěn)定。 線粒體功能異常導致的癲癇發(fā)作癥狀頑固，可選擇應用的藥物有限，且缺乏有 明確療效的藥物。目前尚無有效針對MELAS特異性治療的抗癲癇藥物應用研 究。對MERRF肌陣攣的治療更困難，目前的藥物主要是針對進行性肌陣攣癲 癇。 .丙戊酸（valpmic acid）：是一類廣譜抗癲癇藥物，為全面性強直一陣攣發(fā)作、 肌陣攣發(fā)作的首選藥物。已經有大量證據表明，丙戊酸能增加丫氨基丁酸（GABA） 的周轉，可通過增強大腦某些特殊區(qū)域的 GABA而控制癲癇異常

10、腦電波發(fā)放和 播散。與GABA擬似藥選擇性地作用于GABA通路不同，丙戊酸可通過多種途 徑在兒童和成人癲癇中發(fā)揮抗驚厥作用。但由于其對線粒體具有損害作用，在應 用于線粒體腦肌病導致的癲癇發(fā)作時應注意其副作用。左乙拉西坦：為一種新型的抗癲癇藥物，可以結合并調節(jié)突觸泡蛋白2A而發(fā)揮抗癲癇作用，但具體作用機制不明。進行性肌陣攣性癲癇 (PME)的治療主要依 靠臨床經驗，盡管丙戊酸通常被認為是首選藥，但是將丙戊酸應用于線粒體腦病 引起的PME治療時由于其可導致線粒體功能障礙，故應謹慎。由于 MERRF綜 合征與線粒體呼吸和代謝異常相關，在 MERRF綜合征中應用該藥時更應謹慎。 但也有研究者在1例具有

11、典型的組織學和生化特點的 MERRF綜合征患者中首 次將左乙拉西坦與丙戊酸聯(lián)合應用，結果使平均肌陣攣次數(shù)顯著減少，同時其生 活質量也有明顯提高，且無副作用發(fā)生，在停止使用丙戊酸后病情也沒有再惡化。在PME患者中左乙拉西坦可能在不改變線粒體功能的前提下對肌陣攣治療有 益，可以作為MERRF綜合征中肌陣攣治療的首選藥物。國外曾有研究者對33 例頑固性癲癇患兒進行了臨床試驗，結果左乙拉西坦對416歲頑固性癲癇患者有效并且耐受良好。50 %以上的患者在進行了 26周的治療后癲癇發(fā)作減少超 過50%,證明左乙拉西坦在部分性和全面性癲癇及其綜合征患者中都有療效。 這也是首次應用左乙拉西坦口服液治療兒童癲癇

12、的研究，之前曾進行過左乙拉西坦片劑與口服液等效制劑的研究。3 .拉莫三嗪(lamotrigine):是目前已在我國上市的新型抗癲癇藥物，通過抑制 神經元電壓依賴性鈉通道，減少興奮性氨基酸的釋放，產生抗癲癇作用。主要用 于部分性發(fā)作、繼發(fā)性全身強直-陣攣性發(fā)作、不典型失神發(fā)作等。拉莫三嗪對 肌陣攣發(fā)作的治療部分患者有效，但也可導致部分肌陣攣發(fā)作患者癥狀加重， 故 應用時要慎重。4 .托叱酯：也是近幾年在我國上市的一種新型抗癲癇藥物，它通過阻滯電壓依 賴性鈉通道、增加GABA介導的抑制作用、抑制興奮性氨基酸釋放、增加氯離 子內流等機制，對多種類型的癲癇發(fā)作發(fā)揮治療作用，對肌陣攣發(fā)作也有療效?？R西

13、平、加巴噴丁、氨己烯酸均被認為可加重進行性肌陣攣癲癇，臨床不建議使用。四、丙戊酸加重線粒體腦肌病患者癲癇發(fā)作及可能機制曾有報道1例38歲臨床表現(xiàn)為局灶性癲癇的 MELAS綜合征患者，該患者是由 線粒體DNA A3243G突變引起，在用了丙戊酸后其癲癇癥狀加重，停止用藥后 其癲癇癥狀減輕，提示我們在治療線粒體腦肌病患者中應當盡量避免應用內戊 酸。近期有學者報道1例患者，在其服用多種抗癲癇藥物和治療精神病藥物的同 時，也服用了丙戊酸，結果一段時間后出現(xiàn)了丙戊酸誘導的腦??；該患者出現(xiàn)了精神狀態(tài)的改變，并呈現(xiàn)進行性反應遲鈍，最后出現(xiàn)了癲癇發(fā)作；在停用丙戊酸 并采取支掙|生護理后，其癥狀緩解。丙戊酸加重

14、線粒體腦肌病癲癇發(fā)作的主要原因是丙戊酸對線粒體的損傷作用， 主要表現(xiàn)在以下兩個方面：可以改變線粒體膜的結構；內戊酸鹽能通過減少 細胞色素aa3、抑制復合體IV質子泵，導致線粒體呼吸功能降低。它除了通過上 述機制干擾線粒體呼吸鏈外，還可以引起肉堿吸收障礙，加重肌陣攣。在 2000 年，我國就有關于丙戊酸鈉升高血氨濃度的報道。2008年我國也有了關于內戊酸導致丙戊酸腦?。╒PE）的報道。該患者在服用丙戊酸鈉后出現(xiàn)癲癇發(fā)作增多、 意識障礙、共濟失調、血氨升高而無肝實質損害的癥狀， 給予對癥處理后癥狀及 相應體征迅速消失，符合高血氨 VPE診斷。其發(fā)病機制不清，可能與丙戊酸鹽 對腦具有毒性作用、導致血

15、氨升高和肝功能損害有關，也可能與該類藥物抗抽搐 機制本身有關。動物實驗進一步證實，大劑量丙戊酸可使腦內谷氨酸鹽濃度明顯 升高，可用于解釋VPE的發(fā)生。內戊酸引起血氨濃度上升的機制不是十分清楚， 推測可能與線粒體乙酰輔酶A耗竭有關。五、線粒體腦肌病癲癇的治療展望 由于線粒體腦肌病導致的癲癇發(fā)作癥狀頑固，導致其可供選擇的藥物非常有限， 目前還缺乏有明確療效的藥物。近幾年有很多關于L-精氨酸治療MELAS癲癇的 研究報道，為臨床治療帶來了希望。Toribe等報道了 1例11歲、患有MELAS 的女孩，在7歲零4個月的時候曾出現(xiàn)過枕葉癲癇，之后又有過幾次反復的與 卒中樣發(fā)作相關的癲癇持續(xù)發(fā)作。該患者癲

16、癇持續(xù)狀態(tài)為反復的復雜部分性發(fā) 作，應用傳統(tǒng)的抗驚厥藥物包括安定、咪達哇侖、苯妥英鈉、利多卡因、水合氯 醛和戊硫巴比妥鈉等無效，癲癇狀態(tài)持續(xù)達幾個小時 （平均9. 5 h）。該患者在 11歲時，在其持續(xù)癲癇發(fā)作5 h后靜脈輸入L-精氨酸（每千克體重0. 5 g）,其 癲癇發(fā)作和腦電圖異常都有了改善。在持續(xù)使用后，患者的癲癇發(fā)作明顯減少， 臨床恢復顯著，并且住院治療的時間相應縮短。在治療過程中沒有明顯的嘔吐、 低血壓、尊麻疹等副作用。這提示我們在早期靜脈輸入L-精氨酸對MELAS相關 性癲癇和卒中樣發(fā)作可能有效。Shigemi等在2010年報道了 1例15歲的 MELAS（G13513A突變）患者，于短時間內出現(xiàn)了幾次卒中樣發(fā)作，在其卒中樣 發(fā)作急性期靜脈輸入L-精氨酸后癥狀迅速減輕，改為L-精氨酸口服后卒中樣發(fā) 作未再發(fā)生。這是首例使用L-精氨酸治療由G13513A突變導致的MELAS患者 有效的病例。綜合以上研究，在以后MELAS相關性癲癇的治療中可以適當應用 L-精氨酸。針對線粒體腦肌病這一根源，我們還可以采取一些酶調解藥物，輔酶Q10可以使血乳酸和丙酮酸水平降低，使部