2010GMP-附錄1無菌藥品-修改說明091206

1、GMP征求意見稿（附錄1）修訂說明國家局安監(jiān)司、認(rèn)證中心召集部分省市藥監(jiān)局、部分企業(yè)、咨詢公司的相關(guān)人員于2009年12月3日至12月4日在北京對2009年9月23日發(fā)布的GMP征求意見稿的附錄1部分再次進(jìn)行討論和修訂。地點：天壇飯店人員：認(rèn)證中心：劉主任、孫處、錢雪上海局：張部長四川局：鐘局、吳軍其他：馬濤、孫克剛、程秀溫、秦川、錢應(yīng)璞、王偉、楊軍、雷繼峰、鄧海根、沈菊平、肖志堅、葛均友、張學(xué)貴、孫悅平等具體修訂意見如下：條款內(nèi)容修訂內(nèi)容修訂說明第一條無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。將原“非經(jīng)腸道制劑、無菌的軟膏劑、眼

2、膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑”改為“注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑”采用中國藥典2010版的術(shù)語第二條本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。增加“無菌制劑生產(chǎn)全過程”表述更清晰第四條無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染.增加“應(yīng)”采納網(wǎng)上反饋意見第六條無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，如采用機械連續(xù)傳輸物料時，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行。增加“如采用機械連續(xù)傳輸物料時，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差”針對采用機械連續(xù)傳輸?shù)姆?/p>

3、式提出要求，避免片面理解。第八條潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。刪除有關(guān)靜態(tài)和動態(tài)的解釋。將相關(guān)解釋放入術(shù)語第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。B級指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低

4、的潔凈操作區(qū)。增加“指導(dǎo)值”風(fēng)速不是強制執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，與歐盟要求保持一致潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米(a)靜態(tài)(b)動態(tài)(b)0.5m (d)5m0.5m(d)5mA級352020352020(e) B級(c)3520293520002900C級(c)3520002900352000029000D級(c)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定采用WHO GMP 09修訂草案和歐盟GMP 08版有關(guān)潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)與國際通行標(biāo)準(zhǔn)保持一致注：1. 為了確定A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。A級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以0.5m的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣

5、塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。2. 在確認(rèn)級別時，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以避免在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)長的采樣管中5.0m塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué)的取樣頭。3. 可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行測試，證明達(dá)到了“動態(tài)”的級別，但培養(yǎng)基模擬試驗要求在“最差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。采用WHO GMP 09修訂草案和歐盟GMP 08版相關(guān)內(nèi)容與國際通行標(biāo)準(zhǔn)保持一致，敘述更明確注釋中是

6、針對不同潔凈區(qū)級別劃分時的測試要求，明確測試方法參照ISO14644-1第十條應(yīng)對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。1. 根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。2. 在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對A級區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點5m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。3. 在B級區(qū)可采用相似于A級區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。根

7、據(jù)B級區(qū)對相鄰A級區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。4. 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 5. 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證時的空氣采樣量不同。 6. 在A級區(qū)和B級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 µm粒子計數(shù)時，可能是污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。7. 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。8. 對C級區(qū)和D級區(qū)應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來確定，但自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求。9. 溫度、

8、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。采用WHO GMP 09修訂草案和歐盟GMP 08版相關(guān)內(nèi)容明確A級區(qū)監(jiān)測應(yīng)達(dá)到的目的“應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞”，并對5µm粒子可能因產(chǎn)品本身的特點出現(xiàn)的問題進(jìn)行了說明明確日常監(jiān)測和級區(qū)劃分時取樣量可根據(jù)情況制定在自凈時間后增加“指導(dǎo)值”與國際通行標(biāo)準(zhǔn)保持一致，也對一些反饋意見較集中的問題進(jìn)行了明確第十一條為評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況，應(yīng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。

9、成品批記錄的審核應(yīng)同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。(潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)表格)注：(a)表中各數(shù)值均為平均值。(b)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。采用“無菌生產(chǎn)”“沉降菌法”“定量空氣浮游菌采樣法”等敘述增加“在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外”增加“單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時”“同一位置可.累積計數(shù)?！辈捎脟鴺?biāo)的術(shù)語明確范圍表述更明確第十三條（最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例表）注：(a) 此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速

10、度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；(b) 此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級背景下的A級處于未完全密封（a）狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋（b）等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封（a）狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)

11、品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌表中對C級區(qū)的“眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）”的用于進(jìn)行規(guī)范將密閉改為“密封”對“未完全密封”增加注釋對“軋蓋”環(huán)境增加注釋采用中國藥典2010版的術(shù)語在術(shù)語中增加了“密封”的定義，表達(dá)更明確以后章節(jié)中采用相同的用語明確軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)明確軋蓋的環(huán)境要求可有兩種方式，一種的是B級下的A級，另一種是C級下的A級。第四章 隔離操作技術(shù)必要時，今后可出版指南進(jìn)行指導(dǎo)第十七條吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）設(shè)備是一臺可連續(xù)操作，將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器。詞句

12、進(jìn)行調(diào)整表達(dá)更明確第五章 吹灌封技術(shù)鼓勵企業(yè)使用的新技術(shù)，如使用應(yīng)符合本要求。第十八條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)符合A/B級區(qū)的式樣，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。將原“操作人員按A/B級區(qū)要求著裝”修改為“人員著裝應(yīng)符合A/B級區(qū)的式樣”吹灌封技術(shù)操作人員的服裝不需要滅菌，只需要避免皮膚暴露，減少污染風(fēng)險。第二十條潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。刪除原句首的“無菌操作”，將原句中的“應(yīng)盡可能在無菌操作的潔凈區(qū)

13、外進(jìn)行”改為“.無菌生產(chǎn).”規(guī)范用語，本文中將統(tǒng)一使用“無菌生產(chǎn)”第二十三條高標(biāo)準(zhǔn)的個人衛(wèi)生要求極為重要。應(yīng)指導(dǎo)從事無菌藥品生產(chǎn)的員工隨時報告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?。將“對有可能?dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大的員工”修改為“當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時”明確具體適用情況第二十六條工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采

14、取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住９ぷ鞣?yīng)不脫落纖維或微粒。A/B級區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒將原條款“其穿著方式應(yīng)能保護(hù)產(chǎn)品免遭污染和人員防護(hù)”改為“其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求”將原“普通工作服”改

15、為“合適的工作服”將原“應(yīng)戴口罩以防散發(fā)唾液液滴，并戴防護(hù)目鏡”改為“應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡”表述更明確強調(diào)工作的目的，表述更明確增加了戴口罩的目的第二十七條個人外衣不得帶入通向B、C級區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級區(qū)，都應(yīng)更換無菌工作服；或至少每班更換一次，但須用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。將“人員的便服”改為“個人外衣”將“或至少一天更換一次”改為“或至少每班更換一次”表述更明確與歐盟要求相一致第二十八條潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、滅菌應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程，并最好在

16、單獨設(shè)置的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作。刪除原條款中“工作服處理不當(dāng)會損壞纖維并增加散發(fā)微粒的風(fēng)險”不必要存在解釋性的詞句第二十九條潔凈廠房設(shè)計時，應(yīng)盡可能考慮避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級區(qū)的設(shè)計應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作。增加“潔凈廠房設(shè)計時，應(yīng)盡可能考慮避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入”明確要求并確保落實刪除原條款第三十條，因與總則第五十條重復(fù)第三十條為了減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不應(yīng)有難清潔的部位。門的設(shè)計應(yīng)盡可能便于清潔，不得使用移動門。調(diào)整語序表述更清晰刪除原條款第三十二條，因與總則第五十條重復(fù)刪除原條款第三十三條，因與總則第五十一條重復(fù)第三十一條無菌生產(chǎn)的A/B級

17、區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，以降低微生物污染，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿臍馑蛛x裝置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)能防止微生物的侵入。采用WHO/11.6的條款表述更合理第三十二條更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。將原“更衣室應(yīng)設(shè)計成氣閘室”改為“更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計”將“洗手設(shè)施只能安裝在更衣室前段”改為“洗手設(shè)

18、施只能安裝在更衣的第一階段”符合歐盟要求的原意第三十三條氣鎖間兩側(cè)的門不應(yīng)同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。將“氣鎖室”改為“氣鎖間”統(tǒng)一術(shù)語用法。氣鎖間報警通常用于C級或更高級別，企業(yè)可根據(jù)需要選用不同方式。第三十四條在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)能確保對周圍低級別區(qū)的正壓，維持良好的氣流組織，保證有效的凈化能力。應(yīng)特別注意保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細(xì)菌的物料或產(chǎn)品時，空調(diào)凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整以防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域

19、的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。代替或改進(jìn)原有條款敘述方式相同含義，表述更清晰第三十五條應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并記錄（如煙霧試驗的錄像）代替原有條款敘述方式相同含義，表述更清晰第三十六條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中增加“機組”采納浙江局意見，明確范圍第三十七條由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。將“設(shè)置單獨的軋蓋間”改為“置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置”符合歐盟相關(guān)條款原意，可以是單獨的房間，也可以是進(jìn)行適當(dāng)隔離的區(qū)域第三十八條除傳送帶本身能連續(xù)滅菌

20、（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得在A/B級區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越將“不得穿越A、B或C級區(qū)與更低級別潔凈區(qū)的隔離墻”改成“傳送帶不得在A/B級區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越”明確不得穿越的潔凈區(qū)級別第四十條無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)進(jìn)行必要的測試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級別要求。調(diào)整語句表述更明確第四十一條在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時，如所規(guī)定的潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌后，方可重新開始生產(chǎn)操作刪除原條款中“如可能”此詞無存在必要第四十二條關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空調(diào)凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)

21、等，都必須驗證并進(jìn)行計劃性維護(hù)，并經(jīng)批準(zhǔn)后方可使用調(diào)整語句更符合歐盟相關(guān)條款原意第四十三條進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾。用于無菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮氣）的除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性應(yīng)定期檢查。增加“進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)”、“除菌過濾器”增加定語，明確范圍第九章 消毒將原“衛(wèi)生”改為“消毒”原標(biāo)題不合適，應(yīng)為“消毒”第四十四條應(yīng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。為及時發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑刪除“定期輪換”防止出現(xiàn)耐受菌株的方式有多種，定期輪換只

22、是方式之一第四十五條應(yīng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑刪除“稀釋液”“密封且經(jīng)滅菌的除外”表述更清晰第四十六條必要時可采用熏蒸的方法以降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)對熏蒸劑的殘留水平予以驗證。增加“必要時”“應(yīng)對熏蒸劑的殘留水平予以驗證”熏蒸劑的殘留對產(chǎn)品和人員都有不良的影響，因此需要對殘留水平加以控制第四十七條生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)采取措施降低污染。調(diào)整語句表述更清晰第四十八條無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基的模擬試驗。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性

23、、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對結(jié)果有影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工序。此外，還應(yīng)考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)過的各種偏差及最差情況。培養(yǎng)基模擬試驗的初始驗證每班次需要連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗。此模擬試驗應(yīng)在規(guī)定的時間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后重復(fù)進(jìn)行。培養(yǎng)基模擬試驗通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價的有效性。對批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬試驗的目標(biāo)是不出現(xiàn)長菌，且遵循以下原則：· 灌裝少于5000支時，不應(yīng)檢出污染品；· 灌裝

24、在5000至10000時：a) 有1支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗b) 2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由· 灌裝超過10000支時：a) 1支污染需進(jìn)行調(diào)查b) 2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。增加“每班次”和“每半年一次”的要求采用WHO、歐盟、FDA、PIC/s 普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基模擬試驗的結(jié)果與操作人員密切相關(guān)，用每半年一次代替每年兩次的表述更清晰與國際通用標(biāo)準(zhǔn)保持一致第四十九條應(yīng)采取措施確保任何驗證試驗不能對生產(chǎn)造成不良影響。將原“不危及生產(chǎn)的安全性”改成“不能對生產(chǎn)造成不良影響”表述更清晰第五十一條原水、

25、制藥用水及水處理設(shè)施的化學(xué)和微生物污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測，必要時還應(yīng)監(jiān)測細(xì)菌內(nèi)毒素。應(yīng)保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。用“原水”替代“水源”“制藥用水”替代“水”表述更準(zhǔn)確第五十二條當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時，應(yīng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)保證操作人員的舒適性。用“無菌生產(chǎn)”替代“無菌操作”用“應(yīng)減少人員走動”替代“人員走動應(yīng)有控制并十分小心”用“環(huán)境溫濕度應(yīng)保證操作人員的舒適性”替代“環(huán)境溫濕度不宜過高”表述更恰當(dāng)?shù)谖迨龡l應(yīng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。

26、刪除“如檢測結(jié)果表明有”表述更簡潔、清晰第五十四條潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)盡量避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，應(yīng)完全避免使用此類容器和物料。用“盡量避免使用”替代“不得使用”用“無菌生產(chǎn)”替代“無菌操作”表述更恰當(dāng)，避免絕對化。統(tǒng)一用詞本條款采用WHO/GMP 4.21第五十六條最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)避免被再次污染。用“包裝材料”替代“物料”增加“被”表述更準(zhǔn)確、恰當(dāng)?shù)谖迨邨l應(yīng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應(yīng)建立規(guī)定貯存條件下的時限控制標(biāo)準(zhǔn)用“包裝材料”替代“物料”表述更準(zhǔn)確、恰當(dāng)?shù)谖迨藯l應(yīng)盡可能縮短藥液從開始配制

27、到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下的時限控制標(biāo)準(zhǔn)。刪除“根據(jù)每一產(chǎn)品組份及規(guī)定的貯存方法來確定各自的時限控制標(biāo)準(zhǔn)”表述更簡潔清晰，表述方法同上一條款。第五十九條應(yīng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。溶液除菌過濾器應(yīng)盡可能安裝在接近灌裝點處刪除原條款中“應(yīng)盡可能在接近灌裝點的位置處安裝除菌過濾器，并對滅菌前的藥液進(jìn)行過濾”本條款中“定期監(jiān)控”并不意味每批要監(jiān)控，具體在指南中說明。表述更準(zhǔn)確、簡潔。不是所有的無菌藥品都能除菌過濾第六十條無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)滅菌，并通過雙扉

28、滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但不得引入污染。用“無菌生產(chǎn)”替代“無菌操作”用“包裝材料”替代“物料”刪除“用于保護(hù)產(chǎn)品或藥液的氣體應(yīng)通過除菌過濾器進(jìn)入潔凈區(qū)”統(tǒng)一表述用詞表述更準(zhǔn)確與43條重復(fù)。第六十一條除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：2）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批3）凍干產(chǎn)品同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批4）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。增加“除另有規(guī)定外”刪除“同一批”中的“同”以“產(chǎn)品”替代“粉針劑”“眼用制劑”替代“滴眼劑、眼膏劑”具有

29、靈活性，適應(yīng)未來各種新產(chǎn)品避免表述不清，因為粉針劑可以有1，同一物料不同批次混合，2，不同物料的混合 等表述更恰當(dāng)符合藥典規(guī)定說法原第六十五條：粉針劑的有效期不得超過生產(chǎn)所用無菌原料藥的有效期刪除國外沒有類似規(guī)定。當(dāng)時SFDA增加此條的原因在于部分廠家生產(chǎn)粉針劑的無菌性得不得有效保證。需要重新定義粉針劑對原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)帶來極大的困難。第六十二條所有的滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法。刪除“應(yīng)特別注意現(xiàn)行中華人民共和國國藥典未收載的滅菌方法或被滅菌產(chǎn)品不是一種簡單的水溶液或油溶液時所采用的滅菌方法”將在指南中說明第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段驗證其對產(chǎn)

30、品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產(chǎn)品和物品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定的滅菌要求，必要時還應(yīng)進(jìn)行生物指示劑試驗，作為滅菌監(jiān)控的補充手段。用“滅菌工藝”替代“滅菌方法”增加“和物品”表述更規(guī)范、恰當(dāng)。第六十四條應(yīng)對滅菌工藝的有效性定期進(jìn)行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備有重大變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗證。應(yīng)保存再驗證的結(jié)果和記錄用“滅菌工藝”替代“滅菌方法”表述更規(guī)范。第六十六條應(yīng)通過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。增加“產(chǎn)品”表述更恰當(dāng)?shù)诹邨l應(yīng)按供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照來確認(rèn)其質(zhì)量。刪除“和D值測試”屬于非常規(guī)條款。WHO/EU GMP均沒有相關(guān)要求。第六十八條應(yīng)

31、有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分刪除“指示帶來指示一批（或一個亞批）產(chǎn)品是否已滅過菌，但滅菌指示帶并不能確保該批的無菌特性”表述更簡潔第六十九條每一個滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的依據(jù)刪除“放行與否”中的“與否”表述更簡潔第十二章最終滅菌方法增加“方法”與第十一章的邏輯性更合理第七十條熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌增加將原來的解釋作為一條第七十三條應(yīng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。以

32、“滅菌產(chǎn)品或物品”替代“滅菌品”符合EU/GMP原意統(tǒng)一名稱第七十四條應(yīng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)經(jīng)過滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品。以“已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程”替代“滅菌冷卻過程中已滅菌物品”增加“產(chǎn)品和物品”表述更清晰、恰當(dāng)。第七十五條濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對腔室作檢漏測試以“監(jiān)測”替代“監(jiān)控”以“或”替代“和”增加“必要時”表述更恰當(dāng)。滅菌工藝

33、參數(shù)中溫度與壓力有關(guān)聯(lián)性，因此，壓力未必一定監(jiān)測。第七十六條除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。原文“被滅菌物品如不密封容器中的產(chǎn)品，則應(yīng)用合適的材料將其適當(dāng)包扎”表述更清晰第七十七條直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設(shè)備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的濕熱滅菌應(yīng)采用純蒸汽增加“濕熱”表述更明確第七十八條干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)外壓差應(yīng)有記錄增加“腔室內(nèi)外”表述更明確第七十九條只有證明輻射滅菌對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響時方可采用，并應(yīng)符合中華人民共

34、和國藥典的相關(guān)要求增加“并應(yīng)符合中華人民共和國藥典的相關(guān)要求”表述更明確第八十條輻射滅菌過程中，應(yīng)采用劑量指示劑測定輻射劑量。刪除“劑量指示劑能指示產(chǎn)品本身所吸收的劑量，不受輻射源輻射速率的影響。為確保輻射滅菌器中始終有劑量指示劑，被滅菌物品中應(yīng)安放足夠數(shù)量的劑量指示劑，其安放間隔不宜過大。塑料劑量指示劑應(yīng)在其校正的有效期內(nèi)使用。輻射滅菌后，應(yīng)盡快從劑量指示劑讀取數(shù)據(jù)”非法規(guī)性語言，以后在指南中說明。第八十二條驗證方案應(yīng)包括考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。刪除本句最后“的考察”表述更簡潔第八十三條應(yīng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。以

35、“應(yīng)有措施”替代“物料處理規(guī)程應(yīng)能”表述更簡潔第八十五條若采用環(huán)氧乙烷滅菌方法，滅菌工藝驗證應(yīng)能證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，并能證明針對不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時間能夠確保所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。以“若采用環(huán)氧乙烷滅菌方法”替代“只有在其它滅菌方法不能采用時方可采用本法”表述更清晰第八十六條應(yīng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。刪除本條款開始的“氣體與微生物直接接觸極為重要”增加“保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)確認(rèn)被滅菌物品的”非法規(guī)性語言。表述更準(zhǔn)確。第八十

36、七條被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后應(yīng)盡快通入滅菌氣體，以保證滅菌效果以人“盡快通入滅菌氣體，以保證滅菌效果”替代“開始通氣滅菌，應(yīng)盡可能縮短滅菌的等待時間”表述更清晰、簡潔。第八十八條每次滅菌時，應(yīng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑安放在被滅菌物品的不同部位，用以監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄以“監(jiān)測”替代“監(jiān)控”統(tǒng)一用詞第八十九條每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。刪除“應(yīng)用儀表記錄”中的“儀表”增加靈活性，適應(yīng)實際情況。第九十一條對可最終

37、滅菌的產(chǎn)品，不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22m（或更小）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。刪除“而言”刪除（或除菌效果更好的材料）刪除“某種程度的”表述更簡潔。本條款中“可用孔徑”，具有一定的靈活性?！盎蚋　痹贓U/GMP原文中有相當(dāng)截留能力的濾器也可以使用。第九十三條過濾器應(yīng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。刪除“（接近零）”原文“過濾器不得吸附藥液的組份或向藥液中釋放其它物質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量”表述更清晰。第九十四條除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。過濾工藝驗證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力；任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。刪除“使用前”原文“ 驗證中，應(yīng)測定正常過濾的濾速和過濾器兩側(cè)的壓差。在