奧美拉唑近期治療對(duì)腸嗜鉻樣細(xì)胞增生程度及類(lèi)型的影響

1、    奧美拉唑近期治療對(duì)腸嗜鉻樣細(xì)胞增生程度及類(lèi)型的影響        腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞是胃體粘膜內(nèi)的主要內(nèi)分泌細(xì)胞，與胃內(nèi)酸度和血漿胃泌素濃度有密切的關(guān)系。本文采用嗜銀染色方法，觀察了不同劑量和不同療程的奧美拉唑治療后胃粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞密度及增生類(lèi)型的變化，并探討了其意義。 材料與方法一、病例來(lái)源54例十二指腸球部潰瘍患者中，男35例，女19例。年齡1855歲，平均年齡32.4歲，均為常規(guī)內(nèi)鏡檢查證實(shí)。21例反流性食管炎患者中，男14例，女7例。年齡2863歲，平均

2、年齡38.7歲。二、給藥方法54例十二指腸球部潰瘍患者給予奧美拉唑(商品名洛賽克)20mg口服，每晨一次用藥4周。21例反流性食管炎患者給予奧美拉唑20mg，每天2次，用藥12周。三、研究方法(一) 取材及染色：通過(guò)內(nèi)鏡用活檢鉗分別從胃體大彎、前壁和后壁各鉗取粘膜組織12塊，共計(jì)36塊，甲醛固定后進(jìn)行石蠟包埋。切片厚45m，每份標(biāo)本切片三張，其中二張作銀染色，另一張作HE染色以觀察組織結(jié)構(gòu)。所有標(biāo)本均作Grimelius嗜銀染色和Sevier-Munger嗜銀染色，呈陽(yáng)性者再作Masson-Foutana親銀染色，如果為陰性則證實(shí)所染色的細(xì)胞為ECL細(xì)胞。具體方法見(jiàn)有關(guān)文獻(xiàn)1。(二) 細(xì)胞計(jì)數(shù)

3、：取垂直于粘膜表面呈縱形切片并包括了粘膜全層的標(biāo)本，在光學(xué)顯微鏡上用10100的直條型目鏡測(cè)微尺在放大400倍的條件下，以長(zhǎng)從腺體底部到粘膜表面、寬240m為一個(gè)單位面積，計(jì)數(shù)其中的ECL細(xì)胞數(shù)。每份標(biāo)本計(jì)數(shù)10個(gè)這樣的單位面積，然后取其平均值2。結(jié)果一、ECL細(xì)胞形態(tài)及分布在光鏡下經(jīng)嗜銀染色后的ECL細(xì)胞呈梭形或三角形，胞漿含有豐富的棕黑色顆粒，胞體長(zhǎng)軸沿腺體的基底膜排列，絕大多數(shù)ECL細(xì)胞位于腺體的基底部，少數(shù)位于腺體頸部，極少數(shù)位于腺體峽部。正常人胃腺體一般含有04個(gè)ECL細(xì)胞，超過(guò)5個(gè)被認(rèn)為是增生3。胃腺體內(nèi)ECL細(xì)胞超過(guò)正常，呈不規(guī)則分布稱(chēng)彌漫性增生(見(jiàn)1)，一旦ECL細(xì)胞增生加重，

4、沿腺體基底膜連續(xù)排列時(shí)稱(chēng)線性增生(見(jiàn)2)。1彌漫性增生的ECL細(xì)胞(Grimelius染色，×1000倍)2線性增生的ECL細(xì)胞(Sevier-Munger染色，×1000倍)54例口服奧美拉唑20mg/d治療前和治療4周時(shí)ECL細(xì)胞密度及增生類(lèi)型的變化見(jiàn)表1。表154例治療前后ECL細(xì)胞密度及增生類(lèi)型變化細(xì)胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前6.87±2.9348/54(88.9%)5/54(9.3%)1/54(1.8%)治療后26.21±11.7831/54(57.4%)18/54(33.3%)5/54(9.3%)表1結(jié)果顯示，奧美拉唑20mg治療

5、4周時(shí)胃粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞密度為26.21±11.78，明顯高于治療前(P<0.01)，彌漫性增生和線性增生類(lèi)型分別為33.3%和9.3%，明顯高于治療前的9.3%和1.8%(P<0.05)。21例口服奧美拉唑40mg/d治療前、治療4周和治療12周時(shí)ECL細(xì)胞密度及增生類(lèi)型的變化見(jiàn)表2。表221例治療前后ECL細(xì)胞密度及增生類(lèi)型的變化細(xì)胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前7.06±2.8418(85.7%)2(9.5%)1(4.8%)治療4周28.34±12.5311(52.4%)7(33.3%)3(14.3%)治療12周30.49±12.

6、8610(47.6%)8(38.1%)3(14.3%)表2結(jié)果顯示，奧美拉唑40mg治療4周時(shí)ECL細(xì)胞密度、彌漫性增生和線性增生明顯較治療前增加(P<0.05)，與奧美拉唑20mg的結(jié)果比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)，繼續(xù)治療至12周時(shí)ECL細(xì)胞密度、彌漫性增生和線性增生類(lèi)型不再明顯增加，與4周時(shí)的結(jié)果相似(P>0.05)。所有病例均未見(jiàn)腺瘤樣增生、異常增生和類(lèi)癌形成。18例停藥3個(gè)月ECL細(xì)胞增生類(lèi)型變化追蹤結(jié)果見(jiàn)表3。表318例奧美拉唑停藥3個(gè)月后ECL細(xì)胞密度及增生類(lèi)型變化細(xì)胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前6.76±2.8916(88.9%)2(11

7、.1%)0停藥時(shí)27.64±3.129(50%)6(33.3%)3(16.6%)3個(gè)月后12.25±3.4114(77.7%)3(16.7%)1(5.6%)表3結(jié)果顯示，奧美拉唑停藥時(shí)ECL細(xì)胞密度、彌漫性增生和線性增生明顯較治療前增加(P<0.05)，停藥3個(gè)月后ECL細(xì)胞密度低于停藥時(shí)，但高于治療前。彌漫性增生和線性增生類(lèi)型停藥3個(gè)月恢復(fù)至治療前的水平。討論一、抑酸劑對(duì)ECL細(xì)胞的影響在給大鼠終身飼以大劑量(每公斤14140mg)奧美拉唑的實(shí)驗(yàn)中，可以見(jiàn)到2年后有10%40%的大鼠胃泌酸粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞顯著性增生，最終導(dǎo)致類(lèi)癌形成4。臨床藥理觀察中，長(zhǎng)程服用奧美拉

8、唑(2060mg/kg)達(dá)3年的患者并未見(jiàn)類(lèi)癌形成。有趣的是用藥1年時(shí)可見(jiàn)到ECL細(xì)胞增生，而繼續(xù)用藥2年后觀察ECL細(xì)胞不再繼續(xù)增生5。本文結(jié)果表明，治療劑量的奧美拉唑口服4周后，ECL細(xì)胞彌漫性增生和線性增生均較治療前增加，繼續(xù)用藥至12周后ECL細(xì)胞不再繼續(xù)增生，增生類(lèi)型沒(méi)有變化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。由此可見(jiàn)，抑酸劑引起的人胃粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞的增生有自限性，不因延長(zhǎng)用藥時(shí)間而加重。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠粘膜內(nèi)嗜銀細(xì)胞的體積密度和對(duì)胃泌素的敏感性均高于人類(lèi)，一些沒(méi)有飼奧美拉唑和不存在高胃泌素血癥的成年大鼠也可以見(jiàn)到嚴(yán)重的ECL細(xì)胞增生。因此，大鼠容易發(fā)生ECL細(xì)胞增生與其類(lèi)癌遺傳因素有一定的關(guān)

9、系。這說(shuō)明大鼠ECL細(xì)胞與人類(lèi)ECL細(xì)胞的特性不同，對(duì)抑酸藥物的反應(yīng)有較大的差別，不能以大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)推斷人體的結(jié)果。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，奧美拉唑引起的ECL細(xì)胞密度增高在完全停藥10周后可減少30%40%4，亦有報(bào)道停藥12個(gè)月就可以完全恢復(fù)正常。本文18例ECL細(xì)胞呈彌漫性增生和線性增生患者完全停藥3個(gè)月后，ECL細(xì)胞密度較停藥時(shí)明顯降低，但是仍然高于治療前；ECL細(xì)胞增生類(lèi)型與治療前相似。因此，奧美拉唑?qū)е碌腅CL細(xì)胞增生不論在動(dòng)物還是在人類(lèi)都是可逆的。二、奧美拉唑影響ECL細(xì)胞增生程度及增生類(lèi)型的機(jī)制早年人們通過(guò)惡性貧血和胃萎縮患者觀察到胃內(nèi)酸度和血漿胃泌素與粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞密度有密切的關(guān)

10、系，奧美拉唑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更證實(shí)了此種關(guān)系的存在。在Zollinger-Ellison綜合征患者，由于胃泌素的分泌不受胃酸的反饋抑制，因此，可以看到高胃酸、高胃泌素血癥和ECL細(xì)胞增生同時(shí)存在的現(xiàn)象。細(xì)胞增生的動(dòng)力學(xué)研究表明，胃泌素是細(xì)胞分裂的促有絲分裂原，而奧美拉唑不是促有絲分裂原。另外，3H標(biāo)記的放射自顯影研究證實(shí)內(nèi)源性胃泌素有營(yíng)養(yǎng)ECL細(xì)胞的作用。在奧美拉唑治療引起的高胃泌素血癥的胃粘膜內(nèi)可以見(jiàn)到ECL細(xì)胞有絲分裂象，而在正常情況下則非常罕見(jiàn)。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ECL細(xì)胞對(duì)增生的刺激較粘膜內(nèi)其他細(xì)胞更敏感。因此，在高胃泌素血癥時(shí)發(fā)生的是ECL細(xì)胞類(lèi)癌而不是腺癌。ECL細(xì)胞增生的方式目前還不清楚，

11、可能有下述三種：1. 通過(guò)ECL細(xì)胞自身的復(fù)制。2. 延長(zhǎng)生命周期。3. 增加生發(fā)區(qū)干細(xì)胞的分化2。作者單位：430022武漢，同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)院參考文獻(xiàn)1. 產(chǎn)肽細(xì)胞染色.見(jiàn)：張哲等主編.實(shí)用病理組織染色技術(shù).第1版.遼寧：遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，1988，229-236.2. 劉俊，侯曉華，張錦坤，等.抑酸治療中胃粘膜內(nèi)腸嗜鉻樣細(xì)胞的定量研究.中華內(nèi)科雜志，1998，37：545-546.3. Rubin W.Proliferation of endocrine-like (enterochromaffin) cells in atrophic gastric mucosa.Gastroenterology,1969;57:641-645.4. Havu N.Enterochromaffin-like cell carcinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion.Digestion,1986, 35(suppl 1):42-55.5. Creutzfeldt W,Lamberts R,Stockmann