奧美拉唑近期治療對(duì)腸嗜鉻樣細(xì)胞增生程度及類型的影響

1、    奧美拉唑近期治療對(duì)腸嗜鉻樣細(xì)胞增生程度及類型的影響        腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞是胃體粘膜內(nèi)的主要內(nèi)分泌細(xì)胞，與胃內(nèi)酸度和血漿胃泌素濃度有密切的關(guān)系。本文采用嗜銀染色方法，觀察了不同劑量和不同療程的奧美拉唑治療后胃粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞密度及增生類型的變化，并探討了其意義。 材料與方法一、病例來源54例十二指腸球部潰瘍患者中，男35例，女19例。年齡1855歲，平均年齡32.4歲，均為常規(guī)內(nèi)鏡檢查證實(shí)。21例反流性食管炎患者中，男14例，女7例。年齡2863歲，平均

2、年齡38.7歲。二、給藥方法54例十二指腸球部潰瘍患者給予奧美拉唑(商品名洛賽克)20mg口服，每晨一次用藥4周。21例反流性食管炎患者給予奧美拉唑20mg，每天2次，用藥12周。三、研究方法(一) 取材及染色：通過內(nèi)鏡用活檢鉗分別從胃體大彎、前壁和后壁各鉗取粘膜組織12塊，共計(jì)36塊，甲醛固定后進(jìn)行石蠟包埋。切片厚45m，每份標(biāo)本切片三張，其中二張作銀染色，另一張作HE染色以觀察組織結(jié)構(gòu)。所有標(biāo)本均作Grimelius嗜銀染色和Sevier-Munger嗜銀染色，呈陽性者再作Masson-Foutana親銀染色，如果為陰性則證實(shí)所染色的細(xì)胞為ECL細(xì)胞。具體方法見有關(guān)文獻(xiàn)1。(二) 細(xì)胞計(jì)數(shù)

3、：取垂直于粘膜表面呈縱形切片并包括了粘膜全層的標(biāo)本，在光學(xué)顯微鏡上用10100的直條型目鏡測(cè)微尺在放大400倍的條件下，以長(zhǎng)從腺體底部到粘膜表面、寬240m為一個(gè)單位面積，計(jì)數(shù)其中的ECL細(xì)胞數(shù)。每份標(biāo)本計(jì)數(shù)10個(gè)這樣的單位面積，然后取其平均值2。結(jié)果一、ECL細(xì)胞形態(tài)及分布在光鏡下經(jīng)嗜銀染色后的ECL細(xì)胞呈梭形或三角形，胞漿含有豐富的棕黑色顆粒，胞體長(zhǎng)軸沿腺體的基底膜排列，絕大多數(shù)ECL細(xì)胞位于腺體的基底部，少數(shù)位于腺體頸部，極少數(shù)位于腺體峽部。正常人胃腺體一般含有04個(gè)ECL細(xì)胞，超過5個(gè)被認(rèn)為是增生3。胃腺體內(nèi)ECL細(xì)胞超過正常，呈不規(guī)則分布稱彌漫性增生(見1)，一旦ECL細(xì)胞增生加重，

4、沿腺體基底膜連續(xù)排列時(shí)稱線性增生(見2)。1彌漫性增生的ECL細(xì)胞(Grimelius染色，×1000倍)2線性增生的ECL細(xì)胞(Sevier-Munger染色，×1000倍)54例口服奧美拉唑20mg/d治療前和治療4周時(shí)ECL細(xì)胞密度及增生類型的變化見表1。表154例治療前后ECL細(xì)胞密度及增生類型變化細(xì)胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前6.87±2.9348/54(88.9%)5/54(9.3%)1/54(1.8%)治療后26.21±11.7831/54(57.4%)18/54(33.3%)5/54(9.3%)表1結(jié)果顯示，奧美拉唑20mg治療

5、4周時(shí)胃粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞密度為26.21±11.78，明顯高于治療前(P<0.01)，彌漫性增生和線性增生類型分別為33.3%和9.3%，明顯高于治療前的9.3%和1.8%(P<0.05)。21例口服奧美拉唑40mg/d治療前、治療4周和治療12周時(shí)ECL細(xì)胞密度及增生類型的變化見表2。表221例治療前后ECL細(xì)胞密度及增生類型的變化細(xì)胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前7.06±2.8418(85.7%)2(9.5%)1(4.8%)治療4周28.34±12.5311(52.4%)7(33.3%)3(14.3%)治療12周30.49±12.

6、8610(47.6%)8(38.1%)3(14.3%)表2結(jié)果顯示，奧美拉唑40mg治療4周時(shí)ECL細(xì)胞密度、彌漫性增生和線性增生明顯較治療前增加(P<0.05)，與奧美拉唑20mg的結(jié)果比較差異無顯著性(P>0.05)，繼續(xù)治療至12周時(shí)ECL細(xì)胞密度、彌漫性增生和線性增生類型不再明顯增加，與4周時(shí)的結(jié)果相似(P>0.05)。所有病例均未見腺瘤樣增生、異常增生和類癌形成。18例停藥3個(gè)月ECL細(xì)胞增生類型變化追蹤結(jié)果見表3。表318例奧美拉唑停藥3個(gè)月后ECL細(xì)胞密度及增生類型變化細(xì)胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前6.76±2.8916(88.9%)2(11

7、.1%)0停藥時(shí)27.64±3.129(50%)6(33.3%)3(16.6%)3個(gè)月后12.25±3.4114(77.7%)3(16.7%)1(5.6%)表3結(jié)果顯示，奧美拉唑停藥時(shí)ECL細(xì)胞密度、彌漫性增生和線性增生明顯較治療前增加(P<0.05)，停藥3個(gè)月后ECL細(xì)胞密度低于停藥時(shí)，但高于治療前。彌漫性增生和線性增生類型停藥3個(gè)月恢復(fù)至治療前的水平。討論一、抑酸劑對(duì)ECL細(xì)胞的影響在給大鼠終身飼以大劑量(每公斤14140mg)奧美拉唑的實(shí)驗(yàn)中，可以見到2年后有10%40%的大鼠胃泌酸粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞顯著性增生，最終導(dǎo)致類癌形成4。臨床藥理觀察中，長(zhǎng)程服用奧美拉

8、唑(2060mg/kg)達(dá)3年的患者并未見類癌形成。有趣的是用藥1年時(shí)可見到ECL細(xì)胞增生，而繼續(xù)用藥2年后觀察ECL細(xì)胞不再繼續(xù)增生5。本文結(jié)果表明，治療劑量的奧美拉唑口服4周后，ECL細(xì)胞彌漫性增生和線性增生均較治療前增加，繼續(xù)用藥至12周后ECL細(xì)胞不再繼續(xù)增生，增生類型沒有變化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。由此可見，抑酸劑引起的人胃粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞的增生有自限性，不因延長(zhǎng)用藥時(shí)間而加重。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠粘膜內(nèi)嗜銀細(xì)胞的體積密度和對(duì)胃泌素的敏感性均高于人類，一些沒有飼奧美拉唑和不存在高胃泌素血癥的成年大鼠也可以見到嚴(yán)重的ECL細(xì)胞增生。因此，大鼠容易發(fā)生ECL細(xì)胞增生與其類癌遺傳因素有一定的關(guān)

9、系。這說明大鼠ECL細(xì)胞與人類ECL細(xì)胞的特性不同，對(duì)抑酸藥物的反應(yīng)有較大的差別，不能以大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來推斷人體的結(jié)果。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，奧美拉唑引起的ECL細(xì)胞密度增高在完全停藥10周后可減少30%40%4，亦有報(bào)道停藥12個(gè)月就可以完全恢復(fù)正常。本文18例ECL細(xì)胞呈彌漫性增生和線性增生患者完全停藥3個(gè)月后，ECL細(xì)胞密度較停藥時(shí)明顯降低，但是仍然高于治療前；ECL細(xì)胞增生類型與治療前相似。因此，奧美拉唑?qū)е碌腅CL細(xì)胞增生不論在動(dòng)物還是在人類都是可逆的。二、奧美拉唑影響ECL細(xì)胞增生程度及增生類型的機(jī)制早年人們通過惡性貧血和胃萎縮患者觀察到胃內(nèi)酸度和血漿胃泌素與粘膜內(nèi)ECL細(xì)胞密度有密切的關(guān)

10、系，奧美拉唑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更證實(shí)了此種關(guān)系的存在。在Zollinger-Ellison綜合征患者，由于胃泌素的分泌不受胃酸的反饋抑制，因此，可以看到高胃酸、高胃泌素血癥和ECL細(xì)胞增生同時(shí)存在的現(xiàn)象。細(xì)胞增生的動(dòng)力學(xué)研究表明，胃泌素是細(xì)胞分裂的促有絲分裂原，而奧美拉唑不是促有絲分裂原。另外，3H標(biāo)記的放射自顯影研究證實(shí)內(nèi)源性胃泌素有營養(yǎng)ECL細(xì)胞的作用。在奧美拉唑治療引起的高胃泌素血癥的胃粘膜內(nèi)可以見到ECL細(xì)胞有絲分裂象，而在正常情況下則非常罕見。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ECL細(xì)胞對(duì)增生的刺激較粘膜內(nèi)其他細(xì)胞更敏感。因此，在高胃泌素血癥時(shí)發(fā)生的是ECL細(xì)胞類癌而不是腺癌。ECL細(xì)胞增生的方式目前還不清楚，

11、可能有下述三種：1. 通過ECL細(xì)胞自身的復(fù)制。2. 延長(zhǎng)生命周期。3. 增加生發(fā)區(qū)干細(xì)胞的分化2。作者單位：430022武漢，同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)院參考文獻(xiàn)1. 產(chǎn)肽細(xì)胞染色.見：張哲等主編.實(shí)用病理組織染色技術(shù).第1版.遼寧：遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，1988，229-236.2. 劉俊，侯曉華，張錦坤，等.抑酸治療中胃粘膜內(nèi)腸嗜鉻樣細(xì)胞的定量研究.中華內(nèi)科雜志，1998，37：545-546.3. Rubin W.Proliferation of endocrine-like (enterochromaffin) cells in atrophic gastric mucosa.Gastroenterology,1969;57:641-645.4. Havu N.Enterochromaffin-like cell carcinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion.Digestion,1986, 35(suppl 1):42-55.5. Creutzfeldt W,Lamberts R,Stockmann