腫瘤患者全生命周期心臟功能的規(guī)范化管理

1、腫瘤患者全生命周期心臟功能的規(guī)范化管理無(wú)論是兒童，還是成人腫瘤患者，都需要進(jìn)行放療或化療。然而, 放療或化療在治療癌癥的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致心臟損害，導(dǎo)致如心律失常、 肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭（HF ）等疾病的發(fā)生，這些損害與年齡和如 高血壓、冠心病等其他疾病相伴而行。無(wú)論是心臟損害，還是心臟疾 病都需要心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行干預(yù)。因此,腫瘤心臟病學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。腫瘤 心臟病學(xué)的職能定位為：（1 ）放療或化療所致心臟毒性的早期檢測(cè)；（2 ）高危人群心血管毒性的一級(jí)預(yù)防；（3 ）心臟毒性的二級(jí)預(yù)防; （4）其他心血管毒性的處理如高血壓、肺動(dòng)脈高壓等；（5 ）心臟腫瘤懷疑累及心臟的評(píng)估；（6）腫瘤手術(shù)的術(shù)前評(píng)估。系統(tǒng)性

2、癌癥治療中心臟毒性發(fā)生情況意環(huán)類藥物、曲妥珠單抗以及多種酪氨酸激酶抑制劑等藥物與癌癥治 療中的心臟毒性反應(yīng)顯著相關(guān)。這種心臟毒性反應(yīng)依賴于使用藥物的 種類、劑量以及藥物的組合方式，且與患者相關(guān)的因素如年齡、合并 癥，以及與治療相關(guān)的因素包括放療部位與劑量共同作用有關(guān)（圖一）治療相關(guān)因素系統(tǒng)性治療化方的心骯心性計(jì)對(duì)心肺毒性的治療 埃濘恩換來(lái)藥物布班 同時(shí)用藥或般序用為放療放射技術(shù)心附放射劑外，系斷性治療的伯.再響屏氣方式預(yù)防心臟保護(hù)藥物患者相關(guān)因素年性合心7V體體班酸別并血養(yǎng)力力囚疥者狀狀活用心血管毒性心功能心機(jī)病 心力衰閨心臟結(jié)構(gòu)心肝密膜我心包枳液 心包縮窄 心率不齊血管動(dòng)林甥桿械化肉前球 i

3、ta性形成圖1相關(guān)因素與對(duì)心血管毒性的影響01慈環(huán)類藥物當(dāng)使用阿霉素劑量累積達(dá)400mg/rrf ,約5%的患者可能發(fā)生急性 HFO另外,無(wú)癥狀性左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF ）減低較為常見,治療 后約20%的患者可見。已知的心臟毒性危險(xiǎn)因素有既往心血管疾病 史、高齡（ 65歲）或低齡（ 5歲）、女性、同時(shí)進(jìn)行胸部放療 以及有已知的心血管危險(xiǎn)因素。最近的一篇薈萃分析發(fā)現(xiàn)，超重及肥 胖患者在使用意環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗或單用意環(huán)類藥物后，出現(xiàn) 心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)比為1.38。在慈環(huán)類藥物治療中或治療后發(fā)生心功 能障礙的最重要危險(xiǎn)因素是累積劑量。然而，不同癌癥治療方案出現(xiàn) 心臟毒性的易感性差別很大。臨床與

4、基因危險(xiǎn)因素均可能影響患者出 現(xiàn)心臟毒性的易感性。意環(huán)類藥物包括阿霉素、表阿霉素與柔紅霉素, 被廣泛應(yīng)用于腫瘤及血液系統(tǒng)疾病。Swain等人對(duì)3項(xiàng)前瞻性研究進(jìn) 行了雨介，并指出在所有630例接受慈環(huán)類藥物治療后的患者中約 有5.1%出現(xiàn)了充血性HF。在使用意環(huán)類藥物治療的患者中能夠觀察 到明確的劑量與損害之間的關(guān)系，而在該治療方案中，患者一般能夠 耐受的阿霉素劑量高達(dá)300mg/rrf且H F的發(fā)生率能夠維持在較低水 平。與此相反的是，一項(xiàng)2004年的研究稱，在39例使用阿霉素后 出現(xiàn)心臟毒性的淋巴瘤患者中，31例患者使用藥物的累積劑量彳氐于300mg/rrf ,這表明對(duì)心臟毒性敏感的患者即使

5、使用低劑量藥物仍可 能出現(xiàn)心臟毒性。意環(huán)類藥物的心臟毒性反應(yīng)可發(fā)生在急性期、治療中、早發(fā)型慢性期 及遲發(fā)型慢性期。在臨床實(shí)際中常能發(fā)現(xiàn)，意環(huán)類藥物的心臟毒性反 應(yīng)在早期是可逆轉(zhuǎn)的。這包括心律不齊、心包炎及心電圖的改變。柜 對(duì)而言，晚期心臟毒性反應(yīng)包括慢性HF或射血分?jǐn)?shù)亞臨床性減低。02曲妥珠單抗曲妥珠單抗是一種以人表皮生長(zhǎng)因子受體2為靶向的單克隆抗體。使 用曲妥珠單抗進(jìn)行輔助治療能夠顯著提升人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng) 性乳腺癌的生存率。遺憾的是曲妥珠單抗與心臟毒性以及LVEF降低 有關(guān)。使用曲妥珠單抗單藥治療的心臟毒性反應(yīng)主要在短期內(nèi)發(fā)生并 且在大多數(shù)病例中都是可逆的。心臟毒性的發(fā)生率為0.5%

6、27% , 其中約4%患者發(fā)展為暴發(fā)型HF （紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)DI/IV 級(jí)）。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)記錄，曲妥珠單抗治療后心臟毒性發(fā)生率的區(qū)間 較寬，這是因?yàn)樵摪l(fā)生率決定于研究實(shí)施的時(shí)間周期、對(duì)心臟毒性的 定義以及不同研究所采用的不同納入標(biāo)準(zhǔn)。在第一個(gè)曲妥珠單抗臨床 試驗(yàn)中（乳腺癌轉(zhuǎn)移），同時(shí)進(jìn)行含有意環(huán)類藥物的治療方案，如阿 霉素與曲妥珠單抗聯(lián)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27%患者出現(xiàn)心功能障礙，其中 16%發(fā)展為暴發(fā)型HFO與此相反的是，在乳腺癌患者HERA臨床試 驗(yàn)中（其中94%此前曾接受過以慈環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療,中位時(shí) 間為15周），比較1或2年曲妥珠單抗輔助治療的患者，而在隨訪 （中位數(shù)為8年）后發(fā)

7、現(xiàn)，兩個(gè)曲妥珠單抗組嚴(yán)重HF的發(fā)生率為0.8%，而對(duì)照組為0。曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的影響因素包括入組 時(shí)正常LVEF的下限值以及體重指數(shù) 25kg/nfo根據(jù)最近一項(xiàng)薈萃 分析，曲妥珠單抗治療后心臟毒性發(fā)生的柜對(duì)比為0.92%o腫瘤患者放療或化療心臟功能的演變腫瘤患者放、化療后心臟功能隨時(shí)間的變化，有一定規(guī)律性，表現(xiàn)為 先抑后揚(yáng)，再抑制的過程。以阿奇霉素治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 后左心室收縮功能的演變過程為例，患兒在治療后1 4年時(shí)心肌收 縮功能上升，有患擴(kuò)張型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)：治療后410年，心肌收縮 功能處于正常水平；治療10年后，心肌收縮功能下降，限制型心肌 病高發(fā)。與此同時(shí)，放化療對(duì)心

8、臟的損害也隨時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生疾病 譜的變化（圖2）。53狀動(dòng)脈疾病曲腺疾病心包疾痛心力*8耳狀切脈疾病心力衰18心高血壓化行混冏的圖2腫瘤放療、化療后隨時(shí)間的延長(zhǎng)心臟損害不同疾病譜的變化01心臟毒性的檢測(cè)(1)癌癥治療相關(guān)心功能障礙定義長(zhǎng)期以來(lái)，癌癥治療相關(guān)心功能 障礙一直有著不同的定義。2014年美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)和歐洲心血 管影像協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布專家共識(shí)，將癌癥治療相關(guān)心功能障礙定義為: 與治療前上瞰，LVEF下降幅度> 10% ,并且LVEF < 53% ;將癌癥 治療相關(guān)性心肌功能早期損傷定義為：與治療前比較，LVEF下降幅 度> 10% , LVEF > 53%，

9、但左心室心肌長(zhǎng)軸應(yīng)變(GLS )下降幅度 > 15%。LVEF降低可以進(jìn)一步細(xì)分為有癥狀或無(wú)癥狀降低，或LVEF 是否有可逆性變化。(2)早期檢測(cè)心臟功能的損傷早期檢查是對(duì)抗癌治療后發(fā)生心功能 障礙患者進(jìn)行有效治療的關(guān)鍵。理想狀態(tài)下，應(yīng)在抗癌治療開始前篩 選出高風(fēng)險(xiǎn)患者。之后，被認(rèn)為具有較高風(fēng)險(xiǎn)的患者將在接受系統(tǒng)性 治療及隨訪時(shí)受到更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，以預(yù)防可能出現(xiàn)的心臟不良反應(yīng)。 此外，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)很高的患者可受益于使用心臟保護(hù)藥物進(jìn)行的預(yù)防性 治療。在早期評(píng)估心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，遺傳基因、臨床風(fēng)險(xiǎn)因素及生物 標(biāo)志物都起著重要作用。在臨床實(shí)際中，年齡、女性、意環(huán)類藥物劑 量與存在心臟危險(xiǎn)因素，均能使

10、患者更易出現(xiàn)心臟毒性。在抗癌藥物 治療過程中及之后，對(duì)心功能障礙的早期檢查是提供有效治療的關(guān) 鍵，這可能改善或逆轉(zhuǎn)心功能障礙。在早期檢查中，影像學(xué)與生物標(biāo) 志物均被證明是有效的。超聲心動(dòng)圖是早期影像學(xué)診斷的首選方式， 尤其是既往存在心血管危險(xiǎn)因素或左心室功能障礙的高風(fēng)險(xiǎn)患者，推 薦其進(jìn)行基線影像的采集。由于許多化療藥物會(huì)增加后負(fù)荷，在使用 特殊藥物時(shí)GLS較LVEF更適用于評(píng)估心功能。另外，GLS能夠在 早期預(yù)測(cè)LVEF的降低。因此，在心臟毒性的早期檢查中使用GLS 可作為一種固定模式。除此之外，一些生物標(biāo)志物也破發(fā)現(xiàn)能夠檢查I型與口型心臟損傷。 目前已發(fā)現(xiàn)，對(duì)于使用可能具有心臟毒性藥物的抗癌治療后患者，腦 鈉肽、肌鈣蛋白I與利鈉肽的早期升高會(huì)早于LVEF的降低。新的生 物標(biāo)志物如血漿髓過氧化物酶也能夠預(yù)測(cè)心臟功能的減退。檢查出化 療早期發(fā)生心功能障礙的患者對(duì)于預(yù)后十分關(guān)鍵。我們需要新的危險(xiǎn) 預(yù)測(cè)方法，因?yàn)檫M(jìn)行充分的早期危險(xiǎn)預(yù)測(cè)，能夠?qū)⒏唢L(fēng)險(xiǎn)患者作為目 標(biāo)，提高早期診斷水平。對(duì)于心臟毒性的早期發(fā)現(xiàn)是十分必要的。盡管超聲心動(dòng)圖被證明是