《抗艾滋病藥物》

1、抗病毒藥物的分類及作用機(jī)理抗病毒藥物的分類及作用機(jī)理1/12/2022整理課件2l雞尾酒療法，原指雞尾酒療法，原指“高效抗逆轉(zhuǎn)錄高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療病毒治療”（HAART），由美籍），由美籍華裔科學(xué)家華裔科學(xué)家何大一何大一于于1996年提出，年提出，是通過三種或三種以上的抗病毒藥是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療物聯(lián)合使用來治療艾滋病艾滋病。該療法。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延全部恢復(fù)，從而延

2、緩病程進(jìn)展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量。該療長患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把法把蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制有效的控制。1/12/2022整理課件3l剔除體內(nèi)殘留細(xì)胞成為治療關(guān)鍵剔除體內(nèi)殘留細(xì)胞成為治療關(guān)鍵“雞尾酒雞尾酒”治治療發(fā)揮了很大的作用，至少可以使患者發(fā)病時(shí)療發(fā)揮了很大的作用，至少可以使患者發(fā)病時(shí)間延后數(shù)年，近年美國艾滋病死亡逐年下降就間延后數(shù)年，近年美國艾滋病死亡逐年下降就是證明。但是他們很快發(fā)現(xiàn)，是證明。但是他們很快發(fā)現(xiàn)，“雞尾酒雞尾酒”療效療效不是不是100%，病人必須長期服藥，而不能

3、得到，病人必須長期服藥，而不能得到根治。長期服藥會(huì)造成包括脂質(zhì)營養(yǎng)不良、背根治。長期服藥會(huì)造成包括脂質(zhì)營養(yǎng)不良、背腹部脂肪異常堆積、血脂濃度異常升高等毒副腹部脂肪異常堆積、血脂濃度異常升高等毒副作用，其中最嚴(yán)重的是作用，其中最嚴(yán)重的是肝功能衰竭肝功能衰竭和和糖尿病糖尿病。另外每年每人約另外每年每人約1.2萬美元的昂貴藥價(jià)，令絕大萬美元的昂貴藥價(jià)，令絕大多數(shù)病人望而止步。多數(shù)病人望而止步。 1/12/2022整理課件4l從前用外國雞尾酒療法，費(fèi)用非常昂貴，從前用外國雞尾酒療法，費(fèi)用非常昂貴，達(dá)到達(dá)到1萬元萬元/月，到了月，到了2002年，通過艾滋病年，通過艾滋病醫(yī)學(xué)專家們的不斷改進(jìn)，把費(fèi)用降到了

4、醫(yī)學(xué)專家們的不斷改進(jìn)，把費(fèi)用降到了3000元元/月，到了月，到了2009年，年，中國中國生產(chǎn)出國生產(chǎn)出國產(chǎn)藥，費(fèi)用大為降低，大約每月只需產(chǎn)藥，費(fèi)用大為降低，大約每月只需480多元。這使得更多的艾滋病人有能力承多元。這使得更多的艾滋病人有能力承擔(dān)起這個(gè)醫(yī)療費(fèi)用。擔(dān)起這個(gè)醫(yī)療費(fèi)用。 v1995 年中國年中國 AIDS 病人，每人每年的平衡藥費(fèi)約為病人，每人每年的平衡藥費(fèi)約為8萬元。萬元。v2002 年國內(nèi)病人，每人每年的平均藥費(fèi)約年國內(nèi)病人，每人每年的平均藥費(fèi)約3萬元。萬元。v2002 年國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)仿制生產(chǎn)年國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)仿制生產(chǎn)4 種國外抗種國外抗 HIV 藥物，即藥物，即 齊多夫定（齊多夫

5、定（Zidovudine）、去羥肌苷（）、去羥肌苷（Didanosine）、司他）、司他夫定（夫定（Stavudine）和奈韋拉平（）和奈韋拉平（Nevirapine）。）。v國產(chǎn)化藥物可使病人用藥費(fèi)用降至每年約國產(chǎn)化藥物可使病人用藥費(fèi)用降至每年約 30005000 元。元。1/12/2022整理課件6優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 療效明顯優(yōu)于單方藥療效明顯優(yōu)于單方藥 延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副 作用使病人難以忍受作用使病人難以忍受 服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅(jiān)持服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅(jiān)持 藥品價(jià)格昂貴，病人難以承

6、受藥品價(jià)格昂貴，病人難以承受1/12/2022整理課件7l2010年年3月月28日，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)刊物日，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)刊物柳葉刀柳葉刀刊登學(xué)術(shù)報(bào)告說，在針對艾滋病發(fā)病者的治療中，使刊登學(xué)術(shù)報(bào)告說，在針對艾滋病發(fā)病者的治療中，使用用“雞尾酒療法雞尾酒療法”并輔以抗生素治療可有效降低患者并輔以抗生素治療可有效降低患者在一定時(shí)間內(nèi)的死亡率。在一定時(shí)間內(nèi)的死亡率。 l法新社援引報(bào)告內(nèi)容報(bào)道，抗生素復(fù)方法新社援引報(bào)告內(nèi)容報(bào)道，抗生素復(fù)方磺胺甲基磺胺甲基異惡唑異惡唑（中文名（中文名復(fù)方新諾明復(fù)方新諾明、SMZ）是多年前常用的）是多年前常用的廣譜抗生藥，價(jià)格低廉。將這類抗生素與俗稱廣譜抗生藥，價(jià)格低廉

7、。將這類抗生素與俗稱“雞尾雞尾酒療法酒療法”的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒療法配合使用，可有效降的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒療法配合使用，可有效降低艾滋病發(fā)病者的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，在使用低艾滋病發(fā)病者的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，在使用“雞尾雞尾酒療法酒療法”的前三個(gè)月，同步使用抗生素輔助治療可以的前三個(gè)月，同步使用抗生素輔助治療可以使患者使患者3個(gè)月內(nèi)死亡率降低個(gè)月內(nèi)死亡率降低59%；使用；使用“雞尾酒療雞尾酒療法法”72周后周后，同步使用抗生素治療的患者死亡率較不，同步使用抗生素治療的患者死亡率較不使用者低使用者低35%。 v1983 年年 Dr. Luc Montagnier 等人首先發(fā)現(xiàn)等人首先發(fā)現(xiàn) AIDS 的病因的病

8、因HIV(Human immunodeficiency virus)。v1984 年年Dr. Robert Gallo研究小組證實(shí)了的研究小組證實(shí)了的Dr. Montagnier研究成果。研究成果。vHIV 是是 RNA 病毒，分為病毒，分為HIV-1，HIV-2 兩種。兩種。 2個(gè)單鏈個(gè)單鏈 RNA 表面為雙脂膜表面為雙脂膜 酶酶（RT，pH，Ig） 結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白糖蛋白gp120，gp41v HIV 體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。再生。v HIV 在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但進(jìn)入，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生

9、約細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生約 1010- 1012 病毒顆粒，病毒顆粒，每年大約可繁殖每年大約可繁殖 140 代。代。vHIV復(fù)制過程大致可分為七個(gè)步驟：復(fù)制過程大致可分為七個(gè)步驟：l病毒進(jìn)攻細(xì)胞病毒進(jìn)攻細(xì)胞（Binding）：病毒表面糖蛋白：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與與CD4受體結(jié)合受體結(jié)合l融合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。l逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄（Reverse transcription）：進(jìn)入細(xì)胞：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒的單鏈病毒RNA在在HIV-RT作用下合成雙鏈作用下合成雙鏈病毒病毒DNA。l整合整合（Integra

10、tion）：雙鏈病毒：雙鏈病毒DNA在整合酶在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。l轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒：病毒DNA借助細(xì)胞核借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。l轉(zhuǎn)譯轉(zhuǎn)譯（Translation）：病毒：病毒RNA合成長鏈蛋白。合成長鏈蛋白。l組合并溢出組合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。1/12/2022整理課件12v按作用機(jī)制分為四類：按作用機(jī)制分為四類： A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（

11、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS） B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS） C：蛋白酶抑制劑（蛋白酶抑制劑（PIS） D：融合抑制劑（融合抑制劑（FIS） 針對針對HIV一一1的治療研究經(jīng)歷了多個(gè)階段，現(xiàn)在已有的治療研究經(jīng)歷了多個(gè)階段，現(xiàn)在已有25種抗種抗HIV一一1的藥物通過了美國的藥物通過了美國FDA許可許可 ?？箍笰IDS藥物藥物名名 稱稱批準(zhǔn)日期批準(zhǔn)日期公公 司司NRTIS齊多夫定齊多夫定(Zidovudine, AZT)1987. 3Glaxo Smith Kline去羥肌苷去羥肌苷(Didanosine, ddI)1991. 10Bristol Myer

12、s Squibb扎西他賓扎西他賓(Zaicitabine, ddC)1992. 6Roche司他夫定司他夫定(Stavudine, d4T)1994. 6Bristol Myers Squibb拉米夫定拉米夫定(Lamivudine, 3TC)1995. 11Glaxo Smith Kline雙汰芝雙汰芝(AZT + 3TC)1997. 9Glaxo Smith Kline阿巴卡偉阿巴卡偉(Abacavir, ABC)1998. 12Glaxo Smith Kline三協(xié)維三協(xié)維(AZT + 3TC+ ABC)2000. 11Glaxo Smith Kline替諾福韋替諾福韋(Tenofovi

13、r)2001. 10Glaxo Smith KlineNNRTIS奈韋拉平奈韋拉平(Nevirapine)1996. 6Boehring Roxane地拉韋啶地拉韋啶(Delavirdine)1997. 4Pharmacia依非韋倫依非韋倫(Efavirenz)1998. 9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韋沙奎那韋(硬膠囊硬膠囊)1995. 12 Roche茚地那韋茚地那韋(Indinavir)1996. 3Merck利托那韋利托那韋(Ritonavir)1996. 3Abbott沙奎那韋沙奎那韋(軟膠囊軟膠囊)1997. 7Roche奈非那韋奈非那韋(N

14、elfinavir)1993. 3Rfizer, Roche安普那韋安普那韋(Amprenavir)1999. 4Glaxo Smith Kline洛匹那韋洛匹那韋2000. 9AbbotFIST202003. 3Trimeris1/12/2022整理課件16l核苷核苷類類逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶抑制抑制劑是最先問世、開劑是最先問世、開發(fā)發(fā)品種品種較多的一類較多的一類藥物藥物，臨床證實(shí)對，臨床證實(shí)對HIV復(fù)制復(fù)制具有很強(qiáng)的抑制具有很強(qiáng)的抑制作用作用 。1/12/2022整理課件17l作用機(jī)理：通過作用機(jī)理：通過阻斷阻斷病毒病毒RNA基因基因的逆的逆轉(zhuǎn)錄，即阻斷病毒的雙股轉(zhuǎn)錄，即阻斷病毒的雙股DNA的形

15、成，的形成，使病毒失去復(fù)制的模板。此類藥物首先使病毒失去復(fù)制的模板。此類藥物首先進(jìn)入被進(jìn)入被感染感染的細(xì)胞，然后磷酸化形成具的細(xì)胞，然后磷酸化形成具有活性的雙脫氧核苷三磷酸有活性的雙脫氧核苷三磷酸化合物化合物，競，競爭性抑制爭性抑制艾滋病艾滋病病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，可導(dǎo)致病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，可導(dǎo)致未未成熟成熟的的DNA鏈合成終結(jié)，從而病毒復(fù)鏈合成終結(jié)，從而病毒復(fù)制受到抑制。制受到抑制。1/12/2022整理課件18vNNRTIS的作用機(jī)理的作用機(jī)理作用部位：作用部位：HIV-1RT疏水腔疏水腔 (親脂性強(qiáng)親脂性強(qiáng))與其底物與其底物 作用部位作用部位1nm處。處。作用方式：作用方式：NNRTI進(jìn)入進(jìn)入“疏水腔

16、疏水腔”后與其表面的活后與其表面的活 性性AA形成穩(wěn)定的復(fù)合物。形成穩(wěn)定的復(fù)合物。作用機(jī)理：作用機(jī)理：改變改變HIV-1RT的構(gòu)象而影響到底物作的構(gòu)象而影響到底物作 用部位構(gòu)象的變化，而使酶喪失逆轉(zhuǎn)用部位構(gòu)象的變化，而使酶喪失逆轉(zhuǎn) 錄病毒錄病毒DNA的正常功能。的正常功能。vNNRTIS有非常強(qiáng)的抑制活性，有非常強(qiáng)的抑制活性，IC50可達(dá)可達(dá)nM。v HIV-PR圖圖，P145構(gòu)象，物理有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要概念。分子中由于共價(jià)單鍵的旋轉(zhuǎn)所表構(gòu)象，物理有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要概念。分子中由于共價(jià)單鍵的旋轉(zhuǎn)所表現(xiàn)出的原子或基團(tuán)的不同空間排列?，F(xiàn)出的原子或基團(tuán)的不同空間排列。v作用機(jī)制：作用機(jī)制：將基因和將

17、基因和基因表達(dá)基因表達(dá)所產(chǎn)生的蛋白所產(chǎn)生的蛋白裂解裂解，成為具有活性的成為具有活性的病毒病毒結(jié)構(gòu)蛋白和酶，是結(jié)構(gòu)蛋白和酶，是抑制抑制HIV病毒病毒復(fù)制復(fù)制的關(guān)鍵物質(zhì)。的關(guān)鍵物質(zhì)。 vHIV-PR抑制劑：抑制劑：它是基于酶的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制它是基于酶的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制而設(shè)計(jì)的一類藥物，是模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應(yīng)而設(shè)計(jì)的一類藥物，是模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應(yīng)的過渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強(qiáng)的親和力。的過渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強(qiáng)的親和力。vHIV-PR抑制劑抑制劑可逆性地占據(jù)了酶與底物作用的可逆性地占據(jù)了酶與底物作用的空間，使空間，使HIV-PR不能與底物結(jié)合而水解相應(yīng)的不能與底物結(jié)合而水解相應(yīng)的肽鍵肽。肽鍵

18、肽。v Saquinavir沙奎那韋沙奎那韋、Ritonavir、茚地那韋茚地那韋、奈非那韋奈非那韋、Amprenavir、Lopinavir。v 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多肽分子中都含有一個(gè)不可水解的羥乙基多肽分子中都含有一個(gè)不可水解的羥乙基( )結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。v 單獨(dú)使用單獨(dú)使用412周，體內(nèi)病毒降低周，體內(nèi)病毒降低23個(gè)數(shù)量級。個(gè)數(shù)量級。v 與與NRTI聯(lián)合使用時(shí)，聯(lián)合使用時(shí)，6095%的病人體內(nèi)病毒可降低到血液中檢測不出，的病人體內(nèi)病毒可降低到血液中檢測不出，是最有效藥物。是最有效藥物。v 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：易與血液中很多蛋白結(jié)合，且體內(nèi)代謝快，臨床用量大。易與血液中很多蛋白結(jié)合，且體內(nèi)代謝快，臨

19、床用量大。OHv 整合酶整合酶 (Integrase) 是是 HIV 復(fù)制過程中必需酶之一，是藥物復(fù)制過程中必需酶之一，是藥物 設(shè)計(jì)的理想靶點(diǎn)。設(shè)計(jì)的理想靶點(diǎn)。v 整合酶是整合酶是HIV所特有的酶，在人體細(xì)胞中不存在。所特有的酶，在人體細(xì)胞中不存在。v 成功的整合酶抑制劑應(yīng)該有良好的選擇性和較低的毒性，到成功的整合酶抑制劑應(yīng)該有良好的選擇性和較低的毒性，到目前為止無整合酶抑制劑問世。目前為止無整合酶抑制劑問世。v 作用機(jī)制：作用機(jī)制：該酶是將雙螺旋的病毒該酶是將雙螺旋的病毒 DNA 帶入細(xì)胞核內(nèi)，水帶入細(xì)胞核內(nèi)，水 解病毒解病毒 DNA 雙鏈中兩個(gè)雙鏈中兩個(gè) 3 端的磷酸核苷，產(chǎn)生的羥基在整端

20、的磷酸核苷，產(chǎn)生的羥基在整合酶的作用下進(jìn)攻細(xì)胞宿主基因，并以共價(jià)鍵的方式與細(xì)胞合酶的作用下進(jìn)攻細(xì)胞宿主基因，并以共價(jià)鍵的方式與細(xì)胞宿主宿主 DNA 鏈相連，病毒鏈相連，病毒 DNA 和宿主和宿主 DNA 結(jié)為一體，繼而結(jié)為一體，繼而病毒病毒DNA開始借助細(xì)胞核的功能和環(huán)境轉(zhuǎn)錄大量病毒開始借助細(xì)胞核的功能和環(huán)境轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。v早期篩選模型不可靠：早期篩選模型不可靠：不少化合物在酶試不少化合物在酶試驗(yàn)中顯示出了活性，但在細(xì)胞試驗(yàn)中無活驗(yàn)中顯示出了活性，但在細(xì)胞試驗(yàn)中無活性。不同模型篩選結(jié)果不一致，是主要的性。不同模型篩選結(jié)果不一致，是主要的問題。問題。v活性化合物的選擇性、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)活

21、性化合物的選擇性、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也是該類藥物研究中存在的困難。性質(zhì)也是該類藥物研究中存在的困難。v第一個(gè)治療第一個(gè)治療AIDS的融合酶抑制劑的融合酶抑制劑T20 AcYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNH2vT20是一個(gè)合成的是一個(gè)合成的36個(gè)個(gè)AA的多肽，其來源于的多肽，其來源于gp41中的一段中的一段多肽結(jié)構(gòu)（多肽結(jié)構(gòu)（AA643-678）。）。v作用機(jī)理：作用機(jī)理：T20對對gp41有很強(qiáng)的親和力，二者結(jié)合干擾了有很強(qiáng)的親和力，二者結(jié)合干擾了gp41六聚體的生成，阻止了病毒膜與細(xì)胞膜之間的融合。六聚體的生成，阻止了病毒膜與細(xì)胞膜之間的融合。vT

22、20 有效濃度為有效濃度為 110 g/ml ， 其毒性濃度為有效濃度的其毒性濃度為有效濃度的104105 倍。倍。v不足：不足：口服生物利用度差，只能皮下或靜脈注射，口服生物利用度差，只能皮下或靜脈注射，2次次/天。天。vgp41抑制劑抑制劑RPR103611，YK-FH312 HOHHONH(CH2)7ONHHOOO- -HHHCOOHOOHOOCRPR103611 YKFH312 vRPR103611 和和 YKFH312 都是三萜類化合物，它都是三萜類化合物，它們有效地抑制們有效地抑制 HIV-1 對對 T 細(xì)胞的感染，有效濃度細(xì)胞的感染，有效濃度在在 10nM 左右，確切的機(jī)理尚在研

23、究中。左右，確切的機(jī)理尚在研究中。v 當(dāng)當(dāng)HIV表面的表面的gp120與細(xì)胞接觸時(shí)，要有與細(xì)胞接觸時(shí)，要有CD4和協(xié)同受和協(xié)同受體的結(jié)合。因此三個(gè)靶點(diǎn)的任何一個(gè)抑制劑都可阻斷體的結(jié)合。因此三個(gè)靶點(diǎn)的任何一個(gè)抑制劑都可阻斷這一過程。這一過程。v gp120抑制劑抑制劑CosalaneORClOO- -OO- -O- -OOOO- -Cl CosalanevCD4 受體的抑制劑是受體的抑制劑是 PRO542，它是，它是 CD4 免疫免疫血球蛋白，能有效地消除游離于細(xì)胞的血球蛋白，能有效地消除游離于細(xì)胞的HIV-1，現(xiàn)已進(jìn)入臨床現(xiàn)已進(jìn)入臨床/期。期。vPRO542 與與 T20 在較寬的濃度范圍內(nèi)有

24、協(xié)同作在較寬的濃度范圍內(nèi)有協(xié)同作用，它們的合用可使病毒一細(xì)胞的融合作用有用，它們的合用可使病毒一細(xì)胞的融合作用有明顯的抑制，并可使每個(gè)藥物的有效濃度至少明顯的抑制，并可使每個(gè)藥物的有效濃度至少降低降低 1 個(gè)數(shù)量級。個(gè)數(shù)量級。v 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 (T細(xì)胞細(xì)胞) 表面存在著表面存在著CXCR4協(xié)同受體，巨噬細(xì)胞協(xié)同受體，巨噬細(xì)胞的表面有的表面有CCR5協(xié)同受體。協(xié)同受體。v 兩種協(xié)同受體均屬兩種協(xié)同受體均屬G蛋白家族，含有蛋白家族，含有7個(gè)橫跨細(xì)胞的區(qū)域。個(gè)橫跨細(xì)胞的區(qū)域。v CXCR4抑制劑有：抑制劑有：ALX40-4C、T22 和和 AMD3100 ALX40-4C 是一個(gè)含有是一個(gè)含有9

25、個(gè)精氨酸的多肽。個(gè)精氨酸的多肽。 T22 是含有是含有18個(gè)個(gè)AA的合成肽。的合成肽。 AMD3100 是個(gè)雙環(huán)胺類化合物。是個(gè)雙環(huán)胺類化合物。NHNNHHNNNHHNNH v CCR5抑制劑有利于抑制病毒對巨噬細(xì)胞的感染，而該細(xì)胞抑制劑有利于抑制病毒對巨噬細(xì)胞的感染，而該細(xì)胞是病毒在體內(nèi)的貯藏池。是病毒在體內(nèi)的貯藏池。v CCR5的抑制劑的抑制劑TAK779 和和 SCH-CTAK779NBrNNON+O- -OSCH-C OH3CNHNCH3CH3OCl TAK779是個(gè)季胺鹽，也是第一個(gè)被報(bào)道的非肽類是個(gè)季胺鹽，也是第一個(gè)被報(bào)道的非肽類CCR5受體抑制劑，它選擇性地抑制受體抑制劑，它選擇

26、性地抑制CCR5，有效濃度為，有效濃度為 10nM。 SCH-C是最新報(bào)道的是最新報(bào)道的CCR5抑制劑，它在體內(nèi)外試驗(yàn)中抑制劑，它在體內(nèi)外試驗(yàn)中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。1/12/2022整理課件31l美國食品和藥物管理局（美國食品和藥物管理局（FDA）2011年年5月月20日批準(zhǔn)一日批準(zhǔn)一種治療艾滋病新藥上市，這一藥物可抑制艾滋病病毒種治療艾滋病新藥上市，這一藥物可抑制艾滋病病毒復(fù)制。復(fù)制。l美國藥管局說，新藥通用名為美國藥管局說，新藥通用名為Edurant，屬艾滋病雞尾，屬艾滋病雞尾酒療法用藥。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃飯酒療法用

27、藥。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃飯時(shí)服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。時(shí)服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。l美國藥管局說，這種藥物的安全性和有效性已在為期美國藥管局說，這種藥物的安全性和有效性已在為期48周的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，共有周的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，共有1368名艾滋病病毒名艾滋病病毒感染者參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。服用后最常見的副作用感染者參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。服用后最常見的副作用包括抑郁癥、失眠、頭痛和皮疹。包括抑郁癥、失眠、頭痛和皮疹。l這種藥物由美國這種藥物由美國強(qiáng)生公司強(qiáng)生公司下屬的奧托生物技術(shù)公司開下屬的奧托生物技術(shù)公司開發(fā)而成。發(fā)而成。1/12/2022整理課件32

28、l 1996年，艾滋病雞尾酒療法推出時(shí)，患者每天要服用年，艾滋病雞尾酒療法推出時(shí)，患者每天要服用2436片藥片藥物，有的藥物需要患者在進(jìn)餐時(shí)服用，有的則需單獨(dú)服用，有些物，有的藥物需要患者在進(jìn)餐時(shí)服用，有的則需單獨(dú)服用，有些患者還不得不在半夜起床服藥。但從那時(shí)開始到現(xiàn)在，隨著藥物患者還不得不在半夜起床服藥。但從那時(shí)開始到現(xiàn)在，隨著藥物研發(fā)的發(fā)展，抗研發(fā)的發(fā)展，抗HIV感染藥物的服用量已大大減少。感染藥物的服用量已大大減少。2006年年7月月12日，美國食品藥品管理局（日，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)一種每日只需口服一次的）批準(zhǔn)一種每日只需口服一次的新型抗新型抗HIV感染藥物感染藥物Atri

29、pla正式上市，為艾滋病患者帶來福音。正式上市，為艾滋病患者帶來福音。Atripla是一種固定劑量復(fù)方制劑，它由替諾福韋（是一種固定劑量復(fù)方制劑，它由替諾福韋（Viread）、恩）、恩曲他濱（曲他濱（Emtriva）和依法韋侖（）和依法韋侖（Sustiva）3種已上市的抗種已上市的抗HIV感感染藥物組成，每日只需口服一次。目前在臨床上，替諾福韋染藥物組成，每日只需口服一次。目前在臨床上，替諾福韋+恩恩曲他濱曲他濱+依法韋侖已經(jīng)成為依法韋侖已經(jīng)成為HIV感染的常見治療方案。感染的常見治療方案。l近期的臨床研究證實(shí)，對于初次接受治療的近期的臨床研究證實(shí)，對于初次接受治療的HIV感染患者，感染患者，

30、替諾替諾福韋福韋+恩曲他濱恩曲他濱+依法韋侖依法韋侖方案在病毒抑制和方案在病毒抑制和CD4反應(yīng)方面要反應(yīng)方面要明顯優(yōu)于齊多夫定明顯優(yōu)于齊多夫定+拉米夫定拉米夫定+依法韋侖方案。依法韋侖方案。 1/12/2022整理課件33l2011年8月,美國FDA批準(zhǔn)了Gilead科學(xué)有限公司開發(fā)的由利匹韋林利匹韋林(rilpivirine)25mg、恩曲他濱恩曲他濱(emtricitabine)200mg和替諾福韋酯替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)300mg組成的復(fù)合片劑Complera,用于治療無既往治療史的成人艾滋病毒(HIV-1)感染患者。Complera是一

31、種真正的一日1次口服1片用藥。1/12/2022整理課件34一線治療失敗的現(xiàn)狀治療失敗后未及時(shí)更換治療方案的危害1/12/2022整理課件35*數(shù)據(jù)源：中國性病艾滋病預(yù)防控制中心，截至數(shù)據(jù)源：中國性病艾滋病預(yù)防控制中心，截至2007年年12月底月底1/12/2022整理課件36l2007年8省24個(gè)縣抽樣調(diào)查顯示：正在治療病人約70%病毒得到有效抑制；而30患者治療失敗。主要對NNRTI耐藥，其次為NRTI耐藥；已經(jīng)出現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)TDF, ABC交叉耐藥交叉耐藥；*數(shù)據(jù)來自中國性病艾滋病預(yù)防控制中心1/12/2022整理課件371Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23

32、-30.2持續(xù)病毒抑制不完全將導(dǎo)致患者疾病進(jìn)展的速度以及病死率明顯升高1HAART 6 6個(gè)個(gè)月月 后的后的VL (copies/mL)疾病臨床進(jìn)展的疾病臨床進(jìn)展的RR (相對危險(xiǎn)度)P 值值501-10,0001.77 0.0910,000-100,0002.79 0.003 100,0005.34 0.0001 2007年WHO艾滋病指南中明確指出：當(dāng)病毒載量病毒載量500010000 500010000 copies/mlcopies/ml時(shí)，將顯著導(dǎo)致CD4細(xì)胞下降以及臨床惡化2。1/12/2022整理課件38n = 39n = 28n = 24 n = 20 n = 16n = 34

33、Melby T, et al. CROI 2001. Abstract 448.周M184VM184V任何任何TAMTAM位點(diǎn)突變位點(diǎn)突變僅僅M184VM184V突變或野生株突變或野生株1/12/2022整理課件39VIREMIC PATIENTS WITH TAMS422754444390204060Week 24Week 48PERCENT0 TAMs1-3 TAMs4-6 TAMsDART研究中，對 VL1000c/ml的患者進(jìn)行觀察,對比24周和48周的耐藥檢測，發(fā)現(xiàn)持續(xù)病毒血癥增加了HIV病毒的核苷類似物作用位點(diǎn)變異 (TAMs)Pillay D, et al. 14th CROI,

34、 Los Angeles 2007, #642病毒血癥患者TAM突變情況患者比例1/12/2022整理課件404. Cozzi-Lepri A, Philips A N, Ruiz L, et al. AIDS 2007, 21(6) :721-7321/12/2022整理課件41變異增加時(shí)間HIV病毒載量早期晚期初始方案二線方案1/12/2022整理課件42增加交叉耐藥Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles

35、2007, #64242CD4計(jì)數(shù)病毒載量病毒學(xué)失敗免疫學(xué)失敗臨床失敗相應(yīng)的患者可出現(xiàn)病毒血癥CD4 下降 基線水平或者最高水平的50%新出現(xiàn)/復(fù)發(fā) 臨床4期的癥狀耐藥檢測是為了明確該換用什么藥物，而不是何時(shí)進(jìn)行換藥1/12/2022整理課件43抗病毒治療（抗病毒治療（ART）的目標(biāo)）的目標(biāo)抗病毒治療的目標(biāo)是抑制體內(nèi)抑制體內(nèi)HIV病毒的復(fù)制，以及病毒的復(fù)制，以及重建免疫系統(tǒng)重建免疫系統(tǒng)。通過定期的臨床評估和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測，以及有條件地區(qū)進(jìn)行的病毒載量檢測，可監(jiān)測患者對抗病毒治療的反應(yīng)2008年中國年中國免費(fèi)艾滋病抗免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療病毒藥物治療手冊手冊抗病毒治療的主要目標(biāo)是降

36、低我國降低我國HIV感染者和艾滋感染者和艾滋病患者的發(fā)病率和死亡率，并通過有效的抗病毒治病患者的發(fā)病率和死亡率，并通過有效的抗病毒治療減少療減少HIV的傳播。的傳播。2011年年中國中國免費(fèi)艾滋病免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物抗病毒藥物治療手冊治療手冊國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊 2008版 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Dep

37、artment of Health and Human Services. January 10, 2011; 1166. 1/12/2022整理課件44臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平建議治療WHO臨床分期期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平治療WHO臨床分期期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平建議治療任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞200/mm3治療WHO臨床分期,期 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在200 350/mm之間，而且符合以下任何一條標(biāo)準(zhǔn)，a)1年內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降超過30%，或者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對數(shù)下降超過100/mm3；b)病毒載量在100 000拷貝/m

38、l以上；c)患者具有治療意愿，并可以保證良好依從性。建議治療如果患者為女性，當(dāng)使用含有NVP治療方案時(shí)，建議推遲到CD4+T淋巴細(xì)胞100000拷貝拷貝/ml）; 2、CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降低低100個(gè)個(gè)/ mm3）3、合并活動(dòng)性、合并活動(dòng)性HBV；4、HIV相關(guān)腎臟疾??；相關(guān)腎臟疾??；5、年齡、年齡65歲歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性?？杀ＷC良好的依從性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平淋巴細(xì)胞水平當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)：當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)： 1、妊娠、妊娠*

39、 2、單陽家庭中的、單陽家庭中的HIV陽性的一方陽性的一方*建議治療，但患者必須具有治療意愿，建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性?？杀ＷC良好的依從性。1/12/2022整理課件46lAZT不能用于血紅蛋白（不能用于血紅蛋白（Hb）低于）低于90g/L或者中或者中性粒細(xì)胞低于性粒細(xì)胞低于0.75109/L的患者。的患者。 l對于合并感染對于合并感染HBV的患者，一線方案首選的患者，一線方案首選TDF。l當(dāng)當(dāng)TDF和和AZT不能使用時(shí)，可考慮使用不能使用時(shí)，可考慮使用ABCl已經(jīng)在使用已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用的患者，逐漸用TDF或或AZT替換替換 TDF或或AZT + 3T

40、C+ EFV或或NVP1/12/2022整理課件47 （1）有條件進(jìn)行耐藥檢測的地區(qū)，有條件進(jìn)行耐藥檢測的地區(qū)，對于對于VL1000拷貝拷貝/ml的患者，建議對患者進(jìn)行依從性評估和教育的同時(shí)，的患者，建議對患者進(jìn)行依從性評估和教育的同時(shí)，進(jìn)行耐藥檢測。進(jìn)行耐藥檢測。耐藥檢測顯示出現(xiàn)耐藥突變時(shí)，按耐耐藥檢測顯示出現(xiàn)耐藥突變時(shí)，按耐藥結(jié)果更換藥物。藥結(jié)果更換藥物。 （2）沒有條件進(jìn)行耐藥檢測，可以進(jìn)行病毒載量檢）沒有條件進(jìn)行耐藥檢測，可以進(jìn)行病毒載量檢測的地區(qū)，對測的地區(qū)，對VL5000拷貝拷貝/ml的患者，的患者，建議在確認(rèn)依建議在確認(rèn)依從性良好情況下，更換二線藥物。從性良好情況下，更換二線藥物

41、。1/12/2022整理課件48 （3）不能及時(shí)得到病毒載量檢測結(jié)果時(shí)，當(dāng)患者出）不能及時(shí)得到病毒載量檢測結(jié)果時(shí)，當(dāng)患者出現(xiàn)現(xiàn)免疫學(xué)失敗，也可更換二線藥物；免疫學(xué)失敗的標(biāo)免疫學(xué)失敗，也可更換二線藥物；免疫學(xué)失敗的標(biāo)準(zhǔn)如下（至少滿足下列標(biāo)準(zhǔn)之一）：準(zhǔn)如下（至少滿足下列標(biāo)準(zhǔn)之一）：1）CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至或低于開始一線治療淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至或低于開始一線治療前的基線水平（連續(xù)前的基線水平（連續(xù)2次，間隔次，間隔3個(gè)月以上個(gè)月以上)；2）連續(xù)）連續(xù)2次次(間隔間隔3個(gè)月以上個(gè)月以上) CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)由淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)由治療峰值下降治療峰值下降50%；3）對于連續(xù)接受治療超過一年以上）對于

42、連續(xù)接受治療超過一年以上CD4+T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)沒有達(dá)到過計(jì)數(shù)沒有達(dá)到過100個(gè)個(gè)/mm3。（建議確認(rèn)服藥依從性。（建議確認(rèn)服藥依從性，警惕免疫重建功能不良。），警惕免疫重建功能不良。）1/12/2022整理課件49目標(biāo)人群目標(biāo)人群可能的二線方案可能的二線方案成人成人/ /青少青少年年原治療原治療方案方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/

43、rAZT+3TC+LPV/rHIV/TBHIV/TB合合并感染并感染使用包含利福布汀的抗結(jié)核方案使用包含利福布汀的抗結(jié)核方案避免使用含有利福平的抗結(jié)核避免使用含有利福平的抗結(jié)核方案方案二線方案選擇同上二線方案選擇同上HIV/HBVHIV/HBV合合并感染并感染原治療原治療方案方案TDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r1/12/2022整理課件50l HIV生物學(xué)特性與耐藥的關(guān)系生

44、物學(xué)特性與耐藥的關(guān)系lHIV有高度變異性有高度變異性，這種變異性受宿主免疫反應(yīng)和，這種變異性受宿主免疫反應(yīng)和藥物影響。敏感株在免疫和藥物的作用下逐漸被清藥物影響。敏感株在免疫和藥物的作用下逐漸被清除，而除，而耐受株通過不斷繁衍逐漸成為體內(nèi)的優(yōu)勢株耐受株通過不斷繁衍逐漸成為體內(nèi)的優(yōu)勢株。HIV在經(jīng)過長期治療后發(fā)生變異，形成了耐藥變異在經(jīng)過長期治療后發(fā)生變異，形成了耐藥變異株。株。即使是聯(lián)合用藥也會(huì)產(chǎn)生抗藥性即使是聯(lián)合用藥也會(huì)產(chǎn)生抗藥性1。隨患者病。隨患者病程發(fā)展，所分離出來的病毒株呈明顯的變異，表現(xiàn)程發(fā)展，所分離出來的病毒株呈明顯的變異，表現(xiàn)為引起細(xì)胞病變越來越強(qiáng)，在細(xì)胞中增殖適應(yīng)性也為引起細(xì)胞

45、病變越來越強(qiáng)，在細(xì)胞中增殖適應(yīng)性也越來越廣泛。越來越廣泛。l血漿內(nèi)病毒的生活周期以及產(chǎn)生病毒的細(xì)胞生活周血漿內(nèi)病毒的生活周期以及產(chǎn)生病毒的細(xì)胞生活周期非常短，其半衰期只有期非常短，其半衰期只有2天左右，在天左右，在24周血漿內(nèi)周血漿內(nèi)的野生型病毒被替換的野生型病毒被替換2。HIV的生物學(xué)特性決定的生物學(xué)特性決定HIV是一類能夠?qū)λ幬锂a(chǎn)生高水平抗藥性的病毒。是一類能夠?qū)λ幬锂a(chǎn)生高水平抗藥性的病毒。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶在復(fù)制中的錯(cuò)配率較高，錯(cuò)配加上病逆轉(zhuǎn)錄酶在復(fù)制中的錯(cuò)配率較高，錯(cuò)配加上病毒的快速復(fù)制是導(dǎo)致毒的快速復(fù)制是導(dǎo)致HIV迅速出現(xiàn)抗藥性的一個(gè)原迅速出現(xiàn)抗藥性的一個(gè)原因。而治療過程中，病毒快速更新

46、，加上其快速的因。而治療過程中，病毒快速更新，加上其快速的突變率是導(dǎo)致突變率是導(dǎo)致HIV耐藥的根本原因耐藥的根本原因3。1/12/2022整理課件51l2 HIV耐藥研究回顧耐藥研究回顧l2.1 國內(nèi)國內(nèi)HIV耐藥研究回顧耐藥研究回顧l隨著我國隨著我國2003年公布年公布“四免一關(guān)懷四免一關(guān)懷”政策，全國范圍政策，全國范圍內(nèi)陸續(xù)開展了免費(fèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。在大批內(nèi)陸續(xù)開展了免費(fèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。在大批艾滋病患者已接受有效的抗病毒治療的同時(shí)我國也正艾滋病患者已接受有效的抗病毒治療的同時(shí)我國也正面臨著面臨著HIV耐藥毒株的發(fā)生和傳播問題。不少學(xué)者開耐藥毒株的發(fā)生和傳播問題。不少學(xué)者開始

47、致力于此方面研究，對耐藥原因、耐藥性發(fā)生率、始致力于此方面研究，對耐藥原因、耐藥性發(fā)生率、易發(fā)人群、耐藥率與治療時(shí)間的關(guān)系、突變位點(diǎn)、耐易發(fā)人群、耐藥率與治療時(shí)間的關(guān)系、突變位點(diǎn)、耐藥處理等方面都做了研究。藥處理等方面都做了研究。l耐藥發(fā)生的主要原因有：（耐藥發(fā)生的主要原因有：（1）由于藥物的不良反應(yīng)導(dǎo)）由于藥物的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者漏服；（致患者漏服；（2）有些藥物缺乏良好的藥代動(dòng)力學(xué)；）有些藥物缺乏良好的藥代動(dòng)力學(xué)；（3）有些藥物的耐藥閾值比較低；（）有些藥物的耐藥閾值比較低；（4）開始抗病毒）開始抗病毒治療的不規(guī)范性等。治療的不規(guī)范性等。1/12/2022整理課件52l劉莉等劉莉等4觀察四川

48、省觀察四川省53例艾滋病患者，在例艾滋病患者，在28例有擴(kuò)增例有擴(kuò)增結(jié)果的患者中，總耐藥率、治療人群的耐藥率、未治結(jié)果的患者中，總耐藥率、治療人群的耐藥率、未治療人群的耐藥率分別為療人群的耐藥率分別為7.14、16.67和和4.54；未；未產(chǎn)生耐藥的治療患者依從性較好，耐藥患者藥物漏服產(chǎn)生耐藥的治療患者依從性較好，耐藥患者藥物漏服現(xiàn)象明顯。現(xiàn)象明顯。l朱新朋等朱新朋等5對河南省接受抗病毒治療的艾滋病患者的對河南省接受抗病毒治療的艾滋病患者的耐藥率和治療時(shí)間進(jìn)行比較，治療時(shí)間耐藥率和治療時(shí)間進(jìn)行比較，治療時(shí)間1年（年（116例）、例）、12年（年（81例）、例）、2年（年（509例）患者的基因耐

49、例）患者的基因耐藥率分別為藥率分別為18.97、28.40、33.20，并且治療時(shí)，并且治療時(shí)間間2年與年與1年的耐藥率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年的耐藥率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。l顏蘋蘋等顏蘋蘋等6對福建省對福建省25例接受抗病毒治療的艾滋病患例接受抗病毒治療的艾滋病患者進(jìn)行耐藥性檢測分析，最常見的突變位點(diǎn)為者進(jìn)行耐藥性檢測分析，最常見的突變位點(diǎn)為G190A、K103N和和M184V，造成對，造成對NVP、3TC的高度耐藥。的高度耐藥。1/12/2022整理課件53l李韓平等李韓平等7對廣西地區(qū)對廣西地區(qū)133例艾滋病患者抗病毒治療效果進(jìn)行評例艾滋病患者抗病毒治療效果進(jìn)行評價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療人群中耐藥

50、性發(fā)生率（價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療人群中耐藥性發(fā)生率（11.90）與未治療組）與未治療組（11.63）無明顯差異。）無明顯差異。l李韓平等李韓平等8分析了河南省分析了河南省HIV基因型耐藥性檢測結(jié)果得出，經(jīng)過基因型耐藥性檢測結(jié)果得出，經(jīng)過抗病毒治療的患者對逆轉(zhuǎn)率酶抑制劑的耐藥性突變顯著高于未治抗病毒治療的患者對逆轉(zhuǎn)率酶抑制劑的耐藥性突變顯著高于未治療的患者；耐藥性突變主要發(fā)生在療的患者；耐藥性突變主要發(fā)生在CD4淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞200個(gè)個(gè)/ul患者患者中。中。l楊坤等楊坤等9對河南省對河南省45例未經(jīng)抗病毒治療的艾滋病患者進(jìn)行蛋白酶例未經(jīng)抗病毒治療的艾滋病患者進(jìn)行蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶基因型耐藥性檢測，提示蛋

51、白酶耐藥率為和逆轉(zhuǎn)錄酶基因型耐藥性檢測，提示蛋白酶耐藥率為5.6(2/36)，逆轉(zhuǎn)錄酶耐藥率為逆轉(zhuǎn)錄酶耐藥率為22.2(8/36)。l歐強(qiáng)等歐強(qiáng)等10對對14例在上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心例在上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科就診的感染科就診的HIV-1感染患者進(jìn)行了基因型耐藥檢測和分析，沒感染患者進(jìn)行了基因型耐藥檢測和分析，沒有發(fā)現(xiàn)蛋白酶主要變異位點(diǎn)，但有發(fā)現(xiàn)蛋白酶主要變異位點(diǎn)，但100存在次要耐藥突變位點(diǎn)，存在次要耐藥突變位點(diǎn)，認(rèn)為主要耐藥變異發(fā)生率低可能與我國較少應(yīng)用蛋白酶抑制劑有認(rèn)為主要耐藥變異發(fā)生率低可能與我國較少應(yīng)用蛋白酶抑制劑有關(guān)。關(guān)。l對于對于HIV耐藥病

52、例的處理，目前仍以更換藥物為主，但可供選擇耐藥病例的處理，目前仍以更換藥物為主，但可供選擇的藥物有限。的藥物有限。1/12/2022整理課件54l2.2 國外國外HIV耐藥研究回顧耐藥研究回顧l Little SJ11研究發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)，15%的新近的新近HIV感染者和從未治療過的患感染者和從未治療過的患者出現(xiàn)了耐藥。者出現(xiàn)了耐藥。Bfinderio RM12研究中發(fā)現(xiàn)，研究中發(fā)現(xiàn)，44的已經(jīng)接受的已經(jīng)接受HAART的患者，對至少一類藥物有耐藥性。根據(jù)美國科學(xué)家在的患者，對至少一類藥物有耐藥性。根據(jù)美國科學(xué)家在第第41屆抗微生物藥物和化療多學(xué)科會(huì)議年會(huì)上的一份研究報(bào)告屆抗微生物藥物和化療多學(xué)科

53、會(huì)議年會(huì)上的一份研究報(bào)告13，1 600例例HIV感染者中，感染者中，78的患者對的患者對1個(gè)常用個(gè)常用HIV治療藥治療藥物有耐藥征兆；接受物有耐藥征兆；接受3種藥物聯(lián)合治療的患者中，種藥物聯(lián)合治療的患者中，87有耐藥性有耐藥性毒株。甚至在尚未開始治療的毒株。甚至在尚未開始治療的HIV新感染者體內(nèi)，近新感染者體內(nèi)，近20%已有耐已有耐藥病毒。耐藥性的產(chǎn)生不僅對正在治療者產(chǎn)生影響，而且對新的藥病毒。耐藥性的產(chǎn)生不僅對正在治療者產(chǎn)生影響，而且對新的慢性感染者的未來的治療也將受到嚴(yán)重的限制。慢性感染者的未來的治療也將受到嚴(yán)重的限制。l除了各種耐藥率的研究，眾多研究者還致力于研究核苷類逆轉(zhuǎn)錄除了各種耐

54、藥率的研究，眾多研究者還致力于研究核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑耐藥的突變酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑耐藥的突變密碼子的研究密碼子的研究14。1/12/2022整理課件55l3.1 療程長，可供更換藥物缺少療程長，可供更換藥物缺少lHAART具有顯著的臨床優(yōu)越性，可以使艾滋病相關(guān)的機(jī)會(huì)性感具有顯著的臨床優(yōu)越性，可以使艾滋病相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染、發(fā)病率及病死率降低，是艾滋病治療突破性的進(jìn)展。但經(jīng)實(shí)染、發(fā)病率及病死率降低，是艾滋病治療突破性的進(jìn)展。但經(jīng)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)療效并不理想，仍能從患者的血中分離出具有復(fù)制能力的踐發(fā)現(xiàn)療效并不理想，仍能從患者的血中分離出具有復(fù)

55、制能力的病毒。這提示對艾滋病進(jìn)行治療的聯(lián)合用藥必須長期使用，因?yàn)椴《?。這提示對艾滋病進(jìn)行治療的聯(lián)合用藥必須長期使用，因?yàn)樗幬餆o法去除整合在細(xì)胞內(nèi)的病毒基因，特別是巨噬細(xì)胞、樹突藥物無法去除整合在細(xì)胞內(nèi)的病毒基因，特別是巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞內(nèi)的病毒狀細(xì)胞內(nèi)的病毒DNA。因此，一旦停藥，血漿中的病毒就反跳。因此，一旦停藥，血漿中的病毒就反跳。l目前，抗目前，抗HIV病毒藥物種類少，我國的免費(fèi)抗病毒藥僅有病毒藥物種類少，我國的免費(fèi)抗病毒藥僅有8種。由種。由于于HIV變異性極強(qiáng)，在用藥變異性極強(qiáng)，在用藥12周后，體內(nèi)變異病毒不能被藥物控周后，體內(nèi)變異病毒不能被藥物控制而導(dǎo)致下降的病毒數(shù)量又反跳上升，這

56、時(shí)，即使更換另一種核制而導(dǎo)致下降的病毒數(shù)量又反跳上升，這時(shí)，即使更換另一種核苷類藥物也是同樣如此，因?yàn)榛颊邔@類藥物有交叉耐藥性苷類藥物也是同樣如此，因?yàn)榛颊邔@類藥物有交叉耐藥性1。療程長和可供選擇的藥物有限使得更換藥物的方法前景不樂觀。療程長和可供選擇的藥物有限使得更換藥物的方法前景不樂觀。1/12/2022整理課件56l 對所有服藥者耐藥監(jiān)測及檢測仍以更換藥物為結(jié)局的不可行性對所有服藥者耐藥監(jiān)測及檢測仍以更換藥物為結(jié)局的不可行性l受資金和人力資源的限制，對所有接受過抗病毒治療的患者進(jìn)行受資金和人力資源的限制，對所有接受過抗病毒治療的患者進(jìn)行個(gè)體耐藥性監(jiān)測將面臨投入高、可行性差的現(xiàn)狀。在經(jīng)

57、濟(jì)發(fā)達(dá)的個(gè)體耐藥性監(jiān)測將面臨投入高、可行性差的現(xiàn)狀。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)，也很難滿足整個(gè)國家或地區(qū)內(nèi)每個(gè)患者的耐藥監(jiān)測國家和地區(qū)，也很難滿足整個(gè)國家或地區(qū)內(nèi)每個(gè)患者的耐藥監(jiān)測需要。目前，需要。目前，WHO提倡從公共衛(wèi)生角度通過現(xiàn)場調(diào)查數(shù)據(jù)同耐提倡從公共衛(wèi)生角度通過現(xiàn)場調(diào)查數(shù)據(jù)同耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)性分析，建立起不同艾滋病流行區(qū)抗病毒治療人藥監(jiān)測數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)性分析，建立起不同艾滋病流行區(qū)抗病毒治療人群中耐藥株發(fā)生的監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)。群中耐藥株發(fā)生的監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)。l即使可以克服上述困難對每個(gè)服用抗即使可以克服上述困難對每個(gè)服用抗HIV病毒藥物的患者進(jìn)行耐病毒藥物的患者進(jìn)行耐藥檢測，還是會(huì)存在諸多問題，因?yàn)楝F(xiàn)

58、有的耐藥檢測系統(tǒng)還存在藥檢測，還是會(huì)存在諸多問題，因?yàn)楝F(xiàn)有的耐藥檢測系統(tǒng)還存在一些不完善之處。例如一些不完善之處。例如:檢測系統(tǒng)本身固有的不精確性；不能檢測檢測系統(tǒng)本身固有的不精確性；不能檢測敏感毒株發(fā)展為完全交叉耐藥所需的最短進(jìn)化距離；也不能發(fā)現(xiàn)敏感毒株發(fā)展為完全交叉耐藥所需的最短進(jìn)化距離；也不能發(fā)現(xiàn)少數(shù)選擇性耐藥病毒種類少數(shù)選擇性耐藥病毒種類15微軟用戶微軟用戶1 。更何況對每個(gè)服用抗。更何況對每個(gè)服用抗HIV病毒藥物的患者進(jìn)行耐藥檢測仍是以更換藥物為結(jié)局的，最病毒藥物的患者進(jìn)行耐藥檢測仍是以更換藥物為結(jié)局的，最終陷入藥物選擇有限的終陷入藥物選擇有限的“怪圈怪圈”。因此，嘗試在中醫(yī)藥中進(jìn)行

59、此。因此，嘗試在中醫(yī)藥中進(jìn)行此方面積極有益的探索，目前是一個(gè)不錯(cuò)的時(shí)機(jī)。方面積極有益的探索，目前是一個(gè)不錯(cuò)的時(shí)機(jī)。1/12/2022整理課件57l3.3 中藥干預(yù)其它耐藥的經(jīng)驗(yàn)為干預(yù)中藥干預(yù)其它耐藥的經(jīng)驗(yàn)為干預(yù)HIV耐藥提供借鑒和基礎(chǔ)耐藥提供借鑒和基礎(chǔ)l人們運(yùn)用中藥干預(yù)來抑制腫瘤多藥耐藥產(chǎn)生為中醫(yī)藥治療腫瘤開人們運(yùn)用中藥干預(yù)來抑制腫瘤多藥耐藥產(chǎn)生為中醫(yī)藥治療腫瘤開拓了新的領(lǐng)域，研究發(fā)現(xiàn)我國傳統(tǒng)中藥砒霜，有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的拓了新的領(lǐng)域，研究發(fā)現(xiàn)我國傳統(tǒng)中藥砒霜，有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用，且毒副作用小，逆轉(zhuǎn)作用明顯作用，且毒副作用小，逆轉(zhuǎn)作用明顯16。文獻(xiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道17，苦參堿、，苦參堿、粉防已堿可以明顯降低化療誘導(dǎo)后多藥耐藥基因表達(dá)產(chǎn)物粉防已堿可以