營養(yǎng)素與消化道腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展-

1、綜述 講座 營養(yǎng)素與消化道腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展吳庫生, 李克, 于萍汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)教研室,廣東汕頭515031C urrent research advances in relation ship between nu trition an d alimentary tract cancerW U K u-sheng,L I K e,Y U P ingDep ar tment of P reventive M edicine,S hanto u Univ ers ity Medical College,S hantou515031,P.R.China摘要 消化道腫瘤的發(fā)生與環(huán)境因素尤其

2、是飲食因素密切相關(guān),食物及其營養(yǎng)素從多方面影響著消化道腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。能量的過多消耗及不合理的供能方式與比例,保護(hù)因子如維生素及微量元素等微量營養(yǎng)素、膳食纖維、n-3族多不飽和脂肪酸及多種植物化學(xué)物等的攝入不足均影響著消化道腫瘤的發(fā)生。對營養(yǎng)素與消化道腫瘤關(guān)系的研究,有助于指導(dǎo)合理膳食,從而減少消化道腫瘤的發(fā)生率與死亡率。根據(jù)目前有關(guān)此方面的國內(nèi)外最新研究進(jìn)展,就能量與碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、膳食纖維、維生素與微量元素等營養(yǎng)素與消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行了綜述。中華腫瘤防治雜志,2006,13(11:870-874ABSTRAC T T he occurence of alimentar

3、y tract cancers is closely correlated w ith the surroundings,especially diet factors.Diet and nu-trition affect the occurence and development o f alimentary tract cancers in many aspects.Too much and/or inadequacy intake of ener gy,sho rt intake of protective factors such as micronutrient(include vi

4、tamin,m-i croelement and otherw ise,dietary fibre,n-3polyunsaturated fatty acids and many vegetal chemicals may all affect the occurrence of al-i mentary tract cancers.Study on the relationship betw een nutrition,d-i etary mode and alimentary tract cancers help us dir ect rational diet, thereby r ed

5、ucing the occurrence and mortality of alimentar y tract canc-ers.T his rev iew focuses on current researches all over the world on nu-trition(such as energy,car bohydrate,protein,dietary fibre,fatty acid,vitamin,microelement and so forthand the occurence and deve-l opment of alimentary tract cancers

6、.Chin J Cance r Pr ev T r eat,2006,13(11:870-874關(guān)鍵詞 膳食成分;營養(yǎng)素;消化道腫瘤;綜述文獻(xiàn)KEYWORDS diet;nutr itio n;alimentar y tr act cancer;rev iew liter atur e中圖分類號 R735;R151 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1009-4571(200611-0870-05消化道腫瘤是當(dāng)今世界發(fā)病率及死亡率最高的腫瘤。消化道黏膜比身體任何其他組織暴露于有害刺激的機(jī)會都要多,因此消化道對飲食數(shù)量或質(zhì)量上的改變比其他器官更為敏感。流行病學(xué)資料也顯示,消化道腫瘤的發(fā)生最易受到飲食因素

7、的影響1。所以,我們對近年來有關(guān)營養(yǎng)素與消化道腫瘤關(guān)系的最新研究進(jìn)展綜述如下。1 能量和碳水化合物與消化道腫瘤食物中的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)是人體熱能主要來源,因此又稱為產(chǎn)熱營養(yǎng)素。過多的能量攝入第一作者簡介 吳庫生,男,安徽東至人,講師,主要從事腫瘤分子流行病學(xué)的研究工作。T el:86-754-8900445 E-mail:ksw u通訊作者簡介 李克,男,江西南昌人,博士,教授,主要從事腫瘤分子流行病學(xué)的研究工作。T el:86-754-8900445 E-mail:kli 會導(dǎo)致超重與肥胖。在過去30年中,世界肥胖人數(shù)增加驚人,僅美國就增加了1倍。肥胖與許多疾病相關(guān),如糖尿病、高血壓

8、及癌癥等。從理論而言,由于腫瘤細(xì)胞的獲能方式及其本身功能的不完善都導(dǎo)致腫瘤具有一定的脆弱性,減少熱量攝入會抑制腫瘤的生長與繁殖,但攝入過少則損害機(jī)體功能。Djur ic等2提出,脂肪和能量的攝入量會影響DNA的氧化水平,這也許是一種飲食因素影響癌癥危險性的重要機(jī)制。在另一實驗中,自由飲食組(ad組大鼠突變型p53基因的表達(dá)檢出陽性率明顯高于同齡能量限制組(CR組3。這可能是由于ad組動物自由基產(chǎn)生水平明顯高于CR 組的緣故。鑒于突變型p53在細(xì)胞中的含量升高,可導(dǎo)致正常型p53功能的減弱或失活,進(jìn)而可引起細(xì)胞惡變,這或許是自由飲食動物有較高腫瘤發(fā)病率的原因之一。碳水化合物是作為能量來源被人體攝

9、入的,包括淀粉、糖和非淀粉多糖。有報道稱在高加索人中,高精制碳水化合物與紅肉的消耗量增加,將使結(jié)腸癌的危險性增加4。但另一項報道則稱經(jīng)過18年的隨訪,在調(diào)整了年齡因素后,發(fā)現(xiàn)碳水化合物與結(jié)直腸腺瘤間并無相關(guān)性5。2 蛋白質(zhì)和氨基酸與消化道腫瘤蛋白質(zhì)是構(gòu)成人體組織、調(diào)節(jié)各種生理功能不可缺少的物質(zhì),并同時供給熱能。谷氨酰胺被認(rèn)為是正常消化道功能與生長的必需氨基酸,這種氨基酸構(gòu)成了腸上皮細(xì)胞的主要基質(zhì)。短腸綜合征患者或大段腸切除術(shù)的患者經(jīng)補(bǔ)充谷氨酰胺后顯示營養(yǎng)吸收功能增加從而指示腸功能增強(qiáng)6。許多腫瘤細(xì)胞系的生長完全依賴于蛋氨酸(人體必須氨基酸,相對地人體正常細(xì)胞對蛋氨酸的依賴性則相對較少。臨床上使

10、用的平衡氨基酸在改善消化道腫瘤患者營養(yǎng)狀況的同時,亦可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。而去蛋氨酸的不平衡氨基酸,則會抑制腫瘤生長。去蛋氨酸不平衡氨基酸主要通過阻止甲基化、抑制多肽合成及造成蛋白質(zhì)合成原料缺乏和抑制多肽鏈翻譯的啟動等起到抑制腫瘤增殖的作用。3 膳食纖維與消化道腫瘤膳食纖維可定義為不被內(nèi)源性酶消化的植物成分。目前人們認(rèn)為膳食纖維在結(jié)腸被發(fā)酵,主要生成短鏈脂肪酸,其中只有丁酸鹽在結(jié)腸被利用。膳食纖維被報道是好幾種腫瘤的保護(hù)因子,但仍存在著爭議7。一項病例對照研究顯示,每天增加5%的植物纖維,可使由攝入紅肉脂肪增加的結(jié)直腸腺瘤的危險性下降41%8。膳食纖維可以結(jié)合膽汁酸和稀釋其他致癌物質(zhì)的濃度,

11、緩沖這些致癌物質(zhì)對腸道黏膜的作用;同時膳食纖維還可促進(jìn)腸蠕動,增加排便,促使有害物質(zhì)排出,減少有害物質(zhì)對腸道的作用時間以減少損害。但目前越來越多的研究認(rèn)為,膳食纖維還可能通過其他途徑發(fā)揮預(yù)防腫瘤的作用:1膳食纖維的酵解產(chǎn)物-短鏈脂肪酸(丁酸鹽可以通過抑制細(xì)胞內(nèi)bc-l2和促進(jìn)Bax基因的表達(dá),正相調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,發(fā)揮預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用。2膳食纖維及其酵解產(chǎn)物-短鏈脂肪酸可以影響多種原癌基因的表達(dá)。如:抑制c-myc基因,結(jié)腸腫瘤細(xì)胞可以伴有c-m yc m RNA及其蛋白的高表達(dá)9。燕敏等10研究發(fā)現(xiàn),丁酸既能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株SW116的生長增殖,又能誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡。3抑制H-r as基因。H-

12、ras基因蛋白產(chǎn)物為H a-p21,可使G1期細(xì)胞向S期轉(zhuǎn)化,促進(jìn)細(xì)胞分裂。丁酸可能通過抑制H-ras基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)而發(fā)揮其抑制腫瘤的作用11。4 脂肪酸與消化道腫瘤營養(yǎng)學(xué)上最具價值的脂肪酸有兩類:n-3族與n-6族多不飽和脂肪酸(PUFAs,它們均為必需脂肪酸,在體內(nèi)的代謝酶系統(tǒng)相同,且是構(gòu)成生物膜的重要成分,膜磷脂中n-3/n-6PUFAs的比例是否恰當(dāng)直接影響著生物膜的正?；钚院蜕砉δ?2。但眾多研究表明,在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中兩者的作用卻不同。攝入富含n-6PUFAs如亞油酸(LA的飲食可增加多種腫瘤的發(fā)生率并促進(jìn)動物模型體內(nèi)的移植瘤如T47D細(xì)胞的生長13。在新加坡華人中進(jìn)行

13、的一項研究報道稱,在高攝入n-6PUFAs人群中,環(huán)加氧酶2(COX-2基因多態(tài)性(765G C與結(jié)腸癌危險性有顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(OR=2 38;95%CI: 1 234 5914。n-3PUFAs主要來源于深海冷水魚類和海藻,包括 -亞麻酸(DPA、二十碳五烯酸(EPA和二十二碳六烯酸(DHA。最近研究表明,n-3PUFAs能夠阻止結(jié)腸癌的發(fā)展,證據(jù)顯示它能在不同的癌癥發(fā)展階段,通過不同機(jī)制起作用,包括調(diào)節(jié)前列腺素合成、Ras蛋白及蛋白酶C的表達(dá)及活性從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,促進(jìn)細(xì)胞分化及抑制血管發(fā)生等,同時對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和抗感染治療效果也可能在降低結(jié)腸癌發(fā)生上起一定作用15。另外,n-

14、3PUFAs可能與增加腫瘤細(xì)胞的抑癌基因表達(dá)有關(guān),DHA能影響核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),抑制抗凋亡基因bc-l2家族的表達(dá),提高促凋亡的Caspase-5、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10、Caspase-13基因的表達(dá)16。n-3PUFAs還能增強(qiáng)抗腫瘤藥物5-FU的作用效果,并顯示出強(qiáng)烈的抑制EB病毒早期抗原(EBV-EA活性的作用。5 維生素類與消化道腫瘤5.1 維生素A及類胡蘿卜素細(xì)胞的氧化損傷可導(dǎo)致癌發(fā)生,因此具抗氧化作用的維生素被提倡用來預(yù)防這種細(xì)胞損傷。 -胡蘿卜素作為抗氧化劑可以通過清除ROS,從而預(yù)防DNA 氧化損傷、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化所造成的生物學(xué)后

15、果。人體的DNA氧化損傷可源于不良的飲食習(xí)慣與生活方式,DNA鏈斷裂及嘌呤氧化在素食者中明顯減少,且與維生素C和 -胡蘿卜素水平呈負(fù)相關(guān),這說明合理的植物性飲食可扮演有效的癌癥預(yù)防作用17。進(jìn)食富含類胡蘿卜素成分的水果和蔬菜,可以預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生,但這些證據(jù)并不一致。在加拿大蒙特利爾進(jìn)行的病例對照研究顯示,在調(diào)整了重要變量如總的能量消耗等因素后, -胡蘿卜素與結(jié)腸癌危險性之間沒有相關(guān)性,而在非吸煙婦女人群中,攝入 -胡蘿卜素可使患結(jié)腸癌的危險性顯著下降18。而一項AT BC( -維生素E, -胡蘿卜素試驗表明,接受 -胡蘿卜素補(bǔ)充的男性吸煙者中發(fā)生肺癌的危險性增加19。另外一項AT BC試驗發(fā)

16、現(xiàn), -胡蘿卜素補(bǔ)充與胃癌的發(fā)生率沒有影響20。上述矛盾結(jié)果也許可以用最新的一些研究來解釋,這些研究表明自由基對-胡蘿卜素的攻擊可導(dǎo)致有毒分解產(chǎn)物的形成,這些起強(qiáng)氧化劑作用的產(chǎn)物可損傷細(xì)胞器如線粒體等,因此這些 -胡蘿卜素有毒分解產(chǎn)物可能是導(dǎo)致ATBC 試驗中導(dǎo)致癌發(fā)生的原因21。5.2 維生素D及鈣在結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防中,環(huán)加氧酶選擇性阻斷劑如維生素D、葉酸和鈣等顯示有一定作用。在俄羅斯一項研究非甾體藥物降低結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的隨機(jī)對照實驗研究中,被作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑的鈣碳酸鹽是除阿斯匹林等藥物外惟一被證實可以有效減低結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)率的物質(zhì)22。但最近美國婦女中進(jìn)行的一項研究卻表明,增加攝入鈣與維生素D

17、(包括飲食和補(bǔ)充劑與結(jié)直腸癌間沒有相關(guān)性23。補(bǔ)充鈣會預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā),提出的可能機(jī)制是其通過與膽汁酸在腸腔的結(jié)合作用而阻止了膽汁酸的致癌作用。Baro n等24實施了一個臨床隨機(jī)對照試驗,930名近期有結(jié)腸腺瘤發(fā)病史的受試者分別接受1200mg的鈣碳酸鹽或安慰劑,在試驗開始后第1年與第4年進(jìn)行結(jié)直腸鏡檢查。結(jié)果顯示,接受了鈣補(bǔ)充劑的患者中有31%的受試者會有一個或多個腺瘤的復(fù)發(fā),明顯少于對照組的38%。5.3 維生素E維生素E是一種脂溶性的抗氧化劑,它作為自由基的清除劑從而保護(hù)細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu)成分多不飽和脂肪酸不被氧化。Wu等25研究了維生素E在結(jié)腸癌發(fā)生中的作用,在88000名女性與4

18、8000名男性受試者中,發(fā)現(xiàn)僅僅在男性人群中補(bǔ)充維生素E與結(jié)腸癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。而最近一項研究表明,服用維生素E與結(jié)腸癌的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)26。一項長達(dá)6年的ATBC癌癥預(yù)防隊列研究發(fā)現(xiàn),每日服用 -維生素E 與胃癌發(fā)生率之間沒有關(guān)聯(lián)20。另一方面,在中國進(jìn)行的營養(yǎng)干預(yù)試驗發(fā)現(xiàn),在聯(lián)合服用 -胡蘿卜素、維生素E和硒后,胃癌的發(fā)生率降低了16%,但這些人群可能預(yù)先有潛在的維生素與微量元素缺乏。Taylo r 等27發(fā)現(xiàn),血清中 -維生素E水平的下降與食管癌和胃癌的危險性增加相關(guān)。Wu等25發(fā)現(xiàn),VES(維生素E琥珀酸鹽可通過誘導(dǎo)Fas基因表達(dá)和抑制PCNA 的表達(dá)而阻止人胃癌SGC-7901細(xì)胞的生

19、長。Bo llschw eiler等28在一項含149個患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),低攝入維生素E和維生素C與食管腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率增加相關(guān)。5.4 維生素C維生素C是一種水溶性抗氧化劑并有著眾多生物學(xué)功能,它參與膠原合成、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、去甲腎上腺素合成和前列腺素代謝等。蔬菜、水果中因富含維生素C等抗氧化劑而防止細(xì)胞氧化損傷,因此降低癌癥與心血管疾病的危險。在中國上海進(jìn)行的為期12年隊列研究表明,飲食中維生素C、胡蘿卜素與番茄素為胃癌的化學(xué)預(yù)防因子。德國的一項研究也顯示,在男性中低攝入維生素C和維生素E與食管的鱗狀細(xì)胞癌和食管腺癌都密切相關(guān)28。5.5 維生素M維生素M(葉酸為B族維生素,主要

20、存在于蔬菜和水果。缺乏葉酸能引起巨幼細(xì)胞性貧血,孕婦葉酸缺乏還可引起胎兒先天性缺陷和心血管系統(tǒng)疾病。葉酸缺乏可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān),其機(jī)制可能是因為葉酸缺乏影響DNA的合成、修復(fù)和正常甲基化29。S-腺苷甲硫氨酸(SAM是細(xì)胞內(nèi)各種甲基化反應(yīng)的通用供體, SAM最主要的合成途徑是通過同型半胱氨酸接受5-甲基四氫葉酸的甲基基團(tuán)生成甲硫氨酸,甲硫氨酸在腺苷轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變成SAM。因此,在進(jìn)食低脂性、含甲硫氨酸和葉酸少的食物,缺少新鮮蔬菜水果,都可造成甲基來源不足而影響核酸的甲基化30。DNA甲基化修飾對保持基因組的穩(wěn)定和調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面起著非常重要的作用。腫瘤細(xì)胞經(jīng)常出現(xiàn)基因組低甲基化的異常改變

21、。例如在結(jié)腸、胃等部位腫瘤的演變過程中,常常出現(xiàn)全基因組低甲基化,而且這種低甲基化現(xiàn)象常常發(fā)生在癌變早期,出現(xiàn)在DNA突變或缺失等事件之前,低甲基化改變是原癌基因和生長因子等異常表達(dá)的重要機(jī)制29。眾多流行病學(xué)、臨床及動物實驗數(shù)據(jù)指出:飲食中葉酸的攝入量和血葉酸水平與結(jié)直腸癌呈負(fù)相關(guān)30。5.6 維生素B12維生素B12主要來源于肉類。對維生素B12與腫瘤的關(guān)聯(lián)研究大多與葉酸同時進(jìn)行,因維生素B12同葉酸一樣,在SAM合成過程中必須有維生素B12作為輔酶的存在,維生素B12缺乏可引起甲基化水平降低而致DNA損傷。在同型半胱氨酸甲基化為甲硫氨酸的過程中,維生素B12與葉酸同樣重要,如若維生素B1

22、2缺乏,四氫葉酸將不能轉(zhuǎn)化為亞甲基四氫葉酸,而在dU MP合成dTM P過程中,需要亞甲基四氫葉酸提供甲基原料。維生素B12缺乏將導(dǎo)致尿嘧啶在DNA中含量過高而被修復(fù)系統(tǒng)識別和切除,這個過程可能造成DNA斷裂導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定而引起細(xì)胞惡化31。在中國北方林縣的研究認(rèn)為,長期慢性的葉酸與維生素B12缺乏與食管鱗狀細(xì)胞癌和胃賁門腺癌的高發(fā)有關(guān)32。6 微量元素與消化道腫瘤鎂(M g2+:主要來自于綠色蔬菜、谷類、肉類以及飲用水。在細(xì)胞內(nèi)生理濃度下的Mg2+是保持基因組穩(wěn)定性的重要因素,是參與DNA合成和分解過程中酶系統(tǒng)必要輔助因子,也作為核苷切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)及錯配修復(fù)過程中的輔助因子。在所有

23、不同的聚合酶中存在十分相似的現(xiàn)象,即M g2+決定核苷的位置,促進(jìn)磷酸的轉(zhuǎn)移33。基于廣泛的生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)和貝葉斯模型分析,Tukiendo rf等34報道飲水高鎂可減少肝癌的發(fā)生。對瑞典婦女跟蹤了14 8年的一項隊列研究顯示,鎂攝入量與結(jié)直腸癌危險性呈負(fù)相關(guān)(趨勢檢驗,P=0 006,這種相關(guān)性在結(jié)腸癌和直腸癌中都存在35。硒(Se2+:流行病學(xué)調(diào)查表明,機(jī)體硒的攝入量與許多腫瘤如食管癌、胃癌和肝癌的死亡率呈負(fù)相關(guān)。實驗證實,硒能夠減少腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成、抑制其增殖及能量代謝36。硒是谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX的重要組成成份,在體內(nèi)特異性地催化還原型谷胱甘肽與過氧化物的

24、還原反應(yīng),從而保護(hù)生物膜免受損害,防止DNA的突變,維持細(xì)胞的正常功能37。鋅(Zn2+:是目前確認(rèn)的15種微量元素中生理功能最多的一種元素。鋅通過與磷脂及膜蛋白巰基相互作用來穩(wěn)定生物膜。銅鋅超氧化物歧化酶(CuZn-SOD是消除超氧基的關(guān)鍵酶;缺鋅時,SOD酶的活性降低,因而導(dǎo)致超氧基對生物膜的過氧化損傷38。缺鋅還可能導(dǎo)致消化道黏膜上皮細(xì)胞的過度增生和角化及對乙型和丙型肝炎病毒的易感性。Fong等39通過動物實驗證實,鋅缺乏與鼠體內(nèi)COX-2過表達(dá)及舌和食管的腫瘤發(fā)生相關(guān)。鋅是構(gòu)成鋅指蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的配基,并在不同水平調(diào)控基因表達(dá),鋅缺乏將導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄水平下降。Zn2+是DNA聚合酶的一個

25、重要組成成分,在DNA聚合酶的結(jié)構(gòu)和功能上均有著重要的作用。當(dāng)該酶除去鋅后,酶的活性也隨之消失,再加鋅后,酶活性又可以恢復(fù)40。鈉(Na+:與胃癌有很大的關(guān)聯(lián)。在國際與日本國內(nèi)的一項生態(tài)學(xué)研究表明,高鹽飲食與胃癌呈相關(guān)性41。日本學(xué)者認(rèn)為,幽門螺桿菌(H P與高鹽飲食是重要的胃癌增強(qiáng)因子。高鹽被認(rèn)為可導(dǎo)致瞬時的黏膜組織損傷,胃黏液保護(hù)屏障黏度被改變,有利于幽門螺桿菌的增長繁殖,導(dǎo)致胃癌過程。7 結(jié)語食物及其營養(yǎng)素成分在消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。過多的能量消耗,保護(hù)因子包括微量營養(yǎng)素、膳食纖維、n-3族PU FAs及多種植物化學(xué)物等的攝入不足均影響著消化道腫瘤的發(fā)生1。對膳食模式及營

26、養(yǎng)素成分與腫瘤相關(guān)性的研究,有利于指導(dǎo)合理飲食,從而減少腫瘤的發(fā)生與死亡率。雖然影響消化道腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素可能是總的膳食模式而不是個別的營養(yǎng)素成分,但對營養(yǎng)素與消化道腫瘤關(guān)系的研究大多是針對食物中的單個或幾種成分進(jìn)行的,今后對膳食營養(yǎng)素平衡與消化道腫瘤的關(guān)系需要進(jìn)行綜合性研究,營養(yǎng)素影響腫瘤發(fā)生的機(jī)制也有待于進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)1 J ohnson I T.New approaches to the role of diet in the preven-tion of cancers of th e alimentary tractJ.M utat Res,2004,551(1-2:9-28

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