基于體素的輕度阿爾茨海默病全腦灰質(zhì)MRI成像分析

1、神經(jīng)影像學(xué)NEUROLOGICALIMAGING-97-基于體素的輕度阿爾茨海默病全腦灰質(zhì)MRI成像分析李亞迪何慧瑾馮曉源丁玎2郭起浩2湯偉軍趙倩華2陳美蓉2摘要 目的:利用磁共振T1WI3D成像研究輕度阿爾茨海默病患者相對于正常老年人灰質(zhì)體積改變的特點(diǎn)。方法:對21例輕度AD患者及18例正常老年人進(jìn)行三維T1WI掃描,利用基于SPM5的DARTEL工具箱對掃描獲得的結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行預(yù)處理,再對輕度AD組和對照組的全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行基于體素的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。結(jié)果:輕度AD組的雙側(cè)海馬、海馬旁回及杏仁核、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)顳枕葉皮質(zhì)、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)楔前葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)額下回等結(jié)構(gòu)與對照組的灰質(zhì)密度差

2、異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05(FDR)。結(jié)論:基于體素的形態(tài)學(xué)研究能夠發(fā)現(xiàn)輕度AD患者中大腦灰質(zhì)廣泛的及細(xì)微的結(jié)構(gòu)萎縮,從而能夠更加早期、全面、客觀地反映輕度AD患者的腦結(jié)構(gòu)改變。 關(guān)鍵詞阿爾茨海默病;磁共振成像;灰質(zhì);基于體素的形態(tài)學(xué)分析文章編號:1006-5741(2009)-02-097-05中圖分類號:R749.16文獻(xiàn)標(biāo)志碼:AVoxel-basedMRIAnalysisofWholeBrainGrayMatterinPatientswithMildAlzheimer'sDiseaseLIYa-di,HEHui-jin,FengXiao-yuan,DINGDing,GU

3、OQi-hao,TANGWei-jun,ZHAOQian-hua,CHENMei-rongAbstract Purpose:TostudythegraymatterchangesofthewholebraininpatientswithmildAlzheimersdisease(AD)byvoxel-basedmorphometry(VBM).Methods:Twenty-onepatientswithmildADandeighteennormalageingvolunteersascontrolsubjectswereenrolledinthestudy.Grayvol umediffere

4、ncesofthewholebrainwereassessedusingSPM5-basedDARTELtoolboxtomakevoxel-basedmorphometriccomparisonbetweenpatientsandthecontrolsubjects.Results:Thevolumeofthebilateralhippocampi,parahippocampalgyri,amygdalae,thalumi,temporo-occipitalgyri,inferiorparierallobules,precuneusesandleftpostcentralgyrus,andr

5、ightinferiorfrontalgyrus,etcinthepatientgroupwassignificantlysmallerthanthatinthecontrols(P<0.05,FDRcorrected).Conclusion:VBMcanre vealwidespreadvolumetricreductionofgraymatter'sfinestructureinmildAlzheimersdiseasewiththeadvantageofobjectivity.Keywords Alzheimersdisease;Magneticresonanceimagi

6、ng;Graymatter;Voxel-basedmorphometry阿爾茨海默病(Alzheimer sdisease,AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的癡呆,臨床以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、抽象思維和計(jì)算損害、人格和行為改變?yōu)樘卣?。AD是老年癡呆最常見的中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志,2009,15:97-101作者單位:1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科基金項(xiàng)目:本課題受上海市科委重大基礎(chǔ)課題(課題編號07DJ14005)和衛(wèi)生部衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號200802099)共同資助原因。隨著人口老齡化及AD發(fā)病年齡的年輕化,AD已成為我國一大社會

7、問題。AD患者在早期就可出現(xiàn)灰質(zhì)的萎縮。傳統(tǒng)的灰質(zhì)體積測量方法是基于感興趣區(qū)域的,不僅費(fèi)時、費(fèi)力,還由于主觀性強(qiáng)、缺乏明確統(tǒng)ChinComputMedImag,2009,15:97-101FoundationItem:ShanghaiScienceCommitteeFundforKeyResearchProject(NO.07DJ14005);ScientificResearchProgramonHealthCare,MinistryofHealth(NO.200802099)中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志2009年第15卷第2期-98-一的標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致可重復(fù)性較差。不同于傳統(tǒng)的測量方法,筆者將正常老年

8、人和輕度AD患者的全腦容積掃描的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)后處理,對全腦灰質(zhì)進(jìn)行基于體素的形態(tài)學(xué)(voxelbasedmorphometry,VBM)比較,探討輕度AD患者灰質(zhì)萎縮的特點(diǎn)。方1.研究對象1.1患者組:2008年3月至2008年8月華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科!老年記憶障礙專病門診就診的21例病例,其中男性9例,女性12例,年齡5485歲,平均70.3歲。所有患者符合#美國精神疾病診斷及統(tǒng)計(jì)手冊(第四版)(DSM-%)的癡呆標(biāo)準(zhǔn)和美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS-ADRDA)制定的很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn);簡易精神狀態(tài)檢查(minimentalstateexaminatio

9、n,MMSE)評分1824分,平均21.5分,臨床癡呆分級(clinicaldementiarating,CDR)為1,均屬于輕度AD。1.2健康老年對照組:從社區(qū)招募正常老年志愿者,其中男性8例,女性10例,年齡5578歲,平均69.8歲,沒有神經(jīng)或精神疾病史,沒有腦外傷與腦卒中史,沒有精神藥物依賴史,在社區(qū)有獨(dú)立生活能力,接受測驗(yàn)時不需要言語和行為上的幫助。法ChinComputMedImag,2009,15(2)所有受試者均為右利手,體內(nèi)均無金屬植入物或沒有MRI檢查禁忌證,自愿參加并簽署知情同意書。2.磁共振成像所有掃描均使用GE公司生產(chǎn)的Signa3.0T磁共振成像系統(tǒng),8通道頭顱線

10、圈。常規(guī)三平面定位后,采用快速擾相位梯度回波翻轉(zhuǎn)恢復(fù)(FSPGRIR)脈沖序列(T1WI),行結(jié)構(gòu)像橫斷位掃描,掃描范圍從顱頂至枕骨大孔,TR=11.1ms,TE=5ms,FLA=20&,層數(shù)=146層,層厚=1.0mm,無間隔連續(xù)掃描,FOV=240mm240mm,矩陣=256256,Nex=1。3.圖像后處理及統(tǒng)計(jì)分析corrected)MNI坐標(biāo)XY-21Z-95.734.59T值Z值表1輕度AD組與正常對照組相比灰質(zhì)萎縮腦區(qū)分布(P<0.05,FDR解剖部位(左側(cè))海馬海馬旁回杏仁核丘腦扣帶回中部扣帶回后部顳上回顳中回顳下回頂下小葉枕中回楔前葉角回緣上回楔葉枕下回距狀回中

11、央后回體素X-23-2-39-85-85-34-6645-47-43244.974.15-216-63-42-48-44-42-24-11-3-15-40-36-34-42-1-30-81-60-23437306-3-4239127-23MNI坐標(biāo)Y-9Z-185.584.51海馬海馬旁回杏仁核丘腦扣帶回中部扣帶回后部顳上回顳中回顳下回頂下小葉枕中回楔前葉角回緣上回額下回島蓋部梭狀回舌回T值Z值解剖部位(右側(cè))體素3063754393393957362418-45-54-25-46-63-69-46-403-73-761821-3343934342822-6-5注:FDR,FalseDisco

12、veryRate。中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志2009年第15卷第2期ChinComputMedImag,2009,15(2)-99-結(jié)果+標(biāo)化后的灰質(zhì)圖像以高斯函數(shù)卷積進(jìn)行平滑(FMWH=8mm)以得到更高的信噪比和減小個體間的解剖差異。定量統(tǒng)計(jì)分析:經(jīng)過處理后的個體灰質(zhì)結(jié)構(gòu)圖像,采用兩樣本t檢驗(yàn),所有受試者年齡、性別及受教育程度作為協(xié)變量,進(jìn)行患者組及正常對照組之間的比較分析,P<0.05(FDR),t<3.65認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素疊加于標(biāo)準(zhǔn)化后的3DT1WI上生成偽彩圖。選取體素閾值為50個相鄰體素,分析AD患者灰質(zhì)萎縮的區(qū)域。結(jié)果如圖1顯示,對照組和輕度AD組

13、的雙側(cè)海馬、海馬旁回、杏仁核、丘腦、扣帶回中部及后部、顳上回、顳中回、顳下回、頂下小葉、枕中回、楔前葉、角回、緣上回的灰質(zhì)體積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此外左側(cè)楔葉、枕下回、距狀回、中央后回及右側(cè)額下回、梭狀回、舌回灰質(zhì)體積差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明在以上區(qū)域輕度AD組相對于對照組存在灰質(zhì)萎縮。表1列出了差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的灰質(zhì)區(qū)域,受累范圍大小以體素?cái)?shù)目表示。中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志2009年第15卷第2期-100-討論ChinComputMedImag,2009,15(2)2.輕度AD的腦萎縮部位及其意義Smith7綜述了關(guān)于AD腦萎縮的假說:在疾病非常早的階段,只有內(nèi)嗅皮質(zhì)(entorhinalc

14、ortex)受影響。隨后,影響到內(nèi)側(cè)顳葉(medialtemporallobe,MTL)。來自MTL的投射神經(jīng)元的死亡,破壞了它們對于聯(lián)合皮質(zhì)內(nèi)錐體細(xì)胞的神經(jīng)營養(yǎng)支持,根據(jù)MTL的投射方向,顳頂區(qū)域的皮質(zhì)是下一個受影響的區(qū)域,其他皮質(zhì)區(qū)域隨后才開始出現(xiàn)萎縮。疾病晚期,整個新皮質(zhì)都受累,而枕葉及小腦相對未受影響。本組輕度AD患者雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉(內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、海馬旁回、杏仁核)出現(xiàn)了明顯的萎縮,這與大多數(shù)神經(jīng)病理研究及基于感興趣區(qū)8-10和基于體素分析的研究結(jié)果差不多3,11,12AD是發(fā)生在老年人中的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,現(xiàn)在有年輕化的趨勢。由于AD患者大腦灰質(zhì)神經(jīng)元的大量!丟失,從而引起

15、腦灰質(zhì)嚴(yán)重萎縮及腦功能缺陷。MRIT1WI能提供良好的灰白質(zhì)對比,可以用于AD的形態(tài)學(xué)評價。1.VBM基本原理及優(yōu)缺點(diǎn)VBM是基于體素的分析,標(biāo)準(zhǔn)的VBM方法是首先把被研究的所有個體的腦結(jié)構(gòu)圖像在空間上標(biāo)準(zhǔn)化到一個完全相同的立體空間中;然后將經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的腦結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行有效分割,得到灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液,然后平滑,最后對平滑的腦組織成分圖像建模,利用參數(shù)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),對每個像素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。較之傳統(tǒng)的體積測量方法(即基于感興趣區(qū)域),VBM是一種自動、全面、客觀的分析技術(shù),可以同時對全腦定量地檢測腦組織成分的密度,從而刻畫出局部腦區(qū)的特征和腦組織成分的差異1,其中海馬幾乎全長出現(xiàn)了萎縮。內(nèi)側(cè)顳葉是邊緣

16、系統(tǒng)的重要組成部分,其中海馬及海馬旁回在長時記憶尤其是情景記憶的存儲與再現(xiàn)方面發(fā)揮著重要的作用,而情節(jié)記憶的障礙是最早期也是最明顯的神經(jīng)心理癥狀13,而杏仁核與短時記憶。但是有學(xué)者認(rèn)為以上所述圖像預(yù)處理過程存在問題:(標(biāo)準(zhǔn)的VBM方法,比較的是局部灰質(zhì)密度的差別,而沒有考慮體積萎縮造成的影響。)AD患者較對照組萎縮部位有不同的結(jié)構(gòu)特征(主要是側(cè)腦室擴(kuò)大及結(jié)構(gòu)移位),尤其是靠近梯度強(qiáng)度高的部位,測量到的主要是結(jié)構(gòu)移位,其次才是萎縮2,因此對照組比AD組更好的適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)模板。因此他們認(rèn)為需要研制特異的模板,Good等3提出了一種基于SPM2的優(yōu)化的VBM方法,該方法加入了調(diào)制函數(shù),可以分析體積的變化

17、。但是優(yōu)化的VBM法在確定所創(chuàng)建的模板和標(biāo)準(zhǔn)化模板的位置對應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換時,將會是一個難題。較SPM2,SPM554中的情緒記憶密切相關(guān)。VBM還未開發(fā)出檢測腦內(nèi)不同區(qū)域的灰質(zhì)差異的功能(即位于左及右側(cè)某區(qū)域間的差異),但是我們可以通過雙側(cè)MTL受累體素?cái)?shù)量進(jìn)行比較。有研究發(fā)現(xiàn)正常人的右側(cè)MTL萎縮重于左側(cè),本研究與其他幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AD患者左側(cè)為著15,16。可能是由于左半球?qū)τ谠摷膊∮懈蟮拿舾行?或者是由于AD早期左側(cè)優(yōu)勢半球的微小的功能異常會引起患者或醫(yī)生的注意。但也有研究者申報(bào)道AD左右側(cè)半球病變情況是差不多的17,一些人甚至發(fā)現(xiàn)了AD及正常人右側(cè)為著18。本組AD患者的顳上回、顳中回、顳

18、下回、頂下小葉都出現(xiàn)了萎縮,其中左側(cè)顳中回尤為顯著。而雙側(cè)額葉中僅右側(cè)額下回島蓋部出現(xiàn)了萎縮。符合上述Smith綜述的關(guān)于AD萎縮的假說,即額葉灰質(zhì)在顳頂聯(lián)合皮質(zhì)之后出現(xiàn)萎縮。Braak等13714采用了新的分割算法,減少了模板對結(jié)果的影響。在進(jìn)行分割時有一個選項(xiàng)是選擇采用體積調(diào)制與否。經(jīng)過體積調(diào)制后體素灰度值反映的是該點(diǎn)的體積差異,而未經(jīng)體積調(diào)制后體素灰度值反映的是該點(diǎn)的密度差異。本研究中,筆者選用了Ashburner開發(fā)的基于SPM5的DARTEL工具箱,較之其他方法,其通過反復(fù)的運(yùn)算創(chuàng)建所有對象結(jié)構(gòu)圖像的平均模板,能夠?qū)⑺袑ο蟮哪X結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行更將精確的配準(zhǔn),該方法缺點(diǎn)之一就是耗時較長。

19、VBM方法也有其局限性:(灰質(zhì)體積分析時閾值的設(shè)定是人為的,但這是SPM內(nèi)在的一個局限性。)組越大越能發(fā)現(xiàn)差異。組越小,只能設(shè)定較低的可能閾值,這樣增加了敏感性,卻降低了特異性。6的組織病理分期指出,在邊緣期(limbicstages)中的III期,病理改變擴(kuò)展至海馬復(fù)合體,導(dǎo)致情節(jié)記憶缺失,到了IV期,病理改變就進(jìn)入外側(cè)顳葉新皮質(zhì),導(dǎo)致語義記憶缺失;在新皮質(zhì)期的V期,就會出現(xiàn)廣泛的新皮質(zhì)的破壞,內(nèi)科醫(yī)生所作的AD診斷通常都處于V期甚至是更晚的VI期。本組AD患者雙側(cè)丘腦出現(xiàn)了萎縮,右側(cè)為著,雙側(cè)丘腦萎縮主要位于背內(nèi)側(cè)核。丘腦也是邊緣系統(tǒng)的組成部分,其背內(nèi)側(cè)核與內(nèi)側(cè)顳葉邊緣系統(tǒng)有廣泛的聯(lián)系,因

20、此可以認(rèn)為丘腦受累與記憶障礙有關(guān)。此外,中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志2009年第15卷第2期ChinComputMedImag,2009,15(2)10.PetersenRC,JackCRJr,XuYC,etal.MemoryandMRI-basedhippocampalvolumesinagingandAD.Neurology,2000,54:581-58711.FrisoniGB,TestaC,ZorzanA,etal.DetectionofgraymatterlossinmildAlzheimer sdiseasewithvoxelbasedmorphometry.JNeurolNeurosu

21、rgPsychiatry,2002,73:657-66412.ScahillRI,SchottJM,StevensJM,etal.MappingtheevolutionofregionalatrophyinAlzheimer sdisease:unbiasedanalysisoffluid-registeredserial.MRIProcNatlAcadSciUSA,2002,99:4703-470713.BraakE,GiffingK,AraiK,etal.NeurophathologyofAlzheimer'sdisease:whatisnewsinceAAlzheimer?Eur

22、ArchPsychiatryclinNeurosci,1991,249:14-2214.MegaMS,SmallGW,XuM,etal.Hippocampalatrophyinpersonswithage-associatedmemoryimpairment:volumetrywithinacommonspace.PsychosomMed,2002,64:487-49215.RusinekH,EndoY,deSantiS,etal.AtrophyrateinmedialtemporallobeduringprogressionofAlzheimerdisease.Neurolo-gy,2004

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24、allGW,XuM,etal.Hippocampalatrophyinpersonswithage-associatedmemoryimpairment:volumetrywith-in輕度AD患者雙側(cè)扣帶回后部也出現(xiàn)了萎縮,右側(cè)更加明顯。根據(jù)功能MRI數(shù)據(jù)提供的信息,輕度AD患者扣帶回后部(PCC)的萎縮可能是記憶功能障礙重要的提示信息。PCC的病理改變可能導(dǎo)致AD患者時間、空間概念的紊亂20。提示PCC在AD患者的病理生理學(xué)中發(fā)揮了重要的作用,與臨床AD患者定向障礙有關(guān)。與以往研究結(jié)果不同的是,本組輕度AD患者出現(xiàn)了左側(cè)中央后回、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)扣帶回中部的萎縮。Rombouts等報(bào)道中央前

25、后回的萎縮,謝晟等曾報(bào)道枕葉的萎縮。這與Smith712119etal.MemorydisordersinPsychiatry,1995,58:probableAlzheimer sdisease:theroleofhippocampalatrophyasJNeurolNeurosurg綜述的腦灰質(zhì)萎縮模式不符,可能的原因有樣本量不夠、本組患者病情較重甚至由于無法取得病理診斷,有的患者屬于混合性癡呆,這需要進(jìn)一步的研究。綜上所述,本研究使用基于SPM5的DARTEL工具箱分析輕度AD患者發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)海馬、海馬旁回及杏仁核、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)顳枕葉皮質(zhì)、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)楔前葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)額下回等較正常老年對照者萎縮,反映了疾病對大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)具有特征性的廣泛影響。本課題仍需要將來進(jìn)一步的大樣本研究。此外,結(jié)構(gòu)MRI如與fMRI、PET及DTI等方法聯(lián)合更精確地定位異常區(qū)的血流、代謝及神經(jīng)遞質(zhì)受體情況,因此若采用