2012年血脂年終盤點

1、2012年血脂年終盤點作者:  葉平   日期:2013-3-26 11:36:35國際循環(huán)網(wǎng)版權(quán)所有，謝絕任何形式轉(zhuǎn)載，侵犯版權(quán)者必予法律追究。2012年是血脂領(lǐng)域喜憂參半的一年，強調(diào)強化降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）仍為主旋律，并且新靶點藥物的研發(fā)獲得令人鼓舞的進展；而升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的研究結(jié)果不盡人意；他汀作為抗動脈粥樣硬化的基石治療，再次熱議關(guān)注其安全性。 葉平 中國人民解放軍總醫(yī)院1降低LDL-C新靶點的探索目前各類指南推薦動脈粥樣硬化血脂管理的首要目標(biāo)是降低LDL-C水平，且目標(biāo)值越趨于更低。他汀作為降LD

2、L-C的首選藥物，單用大劑量進一步降低LDL-C的作用有限，且不良反應(yīng)增加。因此，研發(fā)新靶點的降膽固醇藥物，并與他汀合用是未來治療高膽固醇血癥的發(fā)展趨勢。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是在肝臟和小腸內(nèi)合成的蛋白酶，可與肝細胞表面與LDLR結(jié)合，在溶酶體內(nèi)降解LDLR，從而影響LDL分解代謝，致使LDL-C水平升高。近年來研發(fā)了單克隆抗體以阻斷PCSK9對LDL受體的降解作用，降低LDL-C水平。2012年首次公布的人源性PCSK9單克隆抗體（SAR236553/REGN727）的臨床研究結(jié)果實現(xiàn)了在人類顯著降低LDL-C水平。IIa期臨床試驗的研究對象為LDL-C100 mg/dl的穩(wěn)

3、定他汀治療患者。每2周靜脈注射50、100、150 mg REGN727，12周后LDL-C下降40%72%，遠遠超過他汀的降脂效果。b期臨床試驗的研究對象為大劑量他汀或合并依折麥布治療的家族性高膽固醇血癥（FH）患者。結(jié)果表明，每兩周靜脈注射150 mg REGN727 12周LDL-C下降高達68%，LDL-C濃度降至1.3 mmol/L，80%以上的FH患者LDL-C降至1.8 mmol/L以下，而大劑量他汀與依折麥布聯(lián)用者LDL-C降至2.6 mmol/L。由此，REGN727對FH患者的降脂效果優(yōu)于大劑量他汀。2012年11月份剛剛公布的另一人源性PCSK9抗體（AMG145）的期臨

4、床試驗結(jié)果，在他汀基礎(chǔ)上同樣取得相似的降低LDL-C的療效。由于他汀治療使血漿PCSK9水平升高，有利于抗體清除循環(huán)內(nèi)PCSK9，而且PCSK9產(chǎn)生速度超過血漿內(nèi)PCSK9的清除時，PCSK9抗體的降脂效果提高，使PCSK9抗體與他汀聯(lián)合有良好的理論和臨床基礎(chǔ)。另一方面，PCSK9抗體仍面臨亟待解決的問題：如長期應(yīng)用的安全性，對臨床心血管終點事件的影響等，需進一步的臨床試驗。2升高HDL-C的藥物治療屢屢受挫煙酸和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑可明顯升高HDL-C水平，在他汀治療基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療顯示有益的血脂改變，遺憾的是并未如期帶來心血管事件等主要臨床終點獲益。煙酸顯著升高HDL-C并未

5、帶來心血管獲益  2011年AIM-HIGH研究入選3414例低HDL-C（<40 mg/dl）的穩(wěn)定性冠心病患者，在他汀基礎(chǔ)上隨機加用緩釋煙酸每日15002000 mg或安慰劑。32個月行中期評估未發(fā)現(xiàn)主要臨床終點益處，該研究提前18個月中止。雖然對該研究的樣本數(shù)量和研究設(shè)計各有評說，但2012年公布的HPS2-THRIVE研究再次令人失望。HPS2-THRIVE研究入選25 673例心血管病高?；颊?，隨機接受辛伐他汀或辛伐他汀加緩釋煙酸和Laropiprant（減輕潮紅作用）。平均3.9年的隨訪顯示，聯(lián)合藥物治療較單用他汀并未進一步減少主要聯(lián)合終點（冠狀動脈性死亡、非致死性

6、心肌梗死、卒中或血管重建術(shù)）的風(fēng)險，并有可能增加某些非致死性嚴(yán)重不良事件。CETP抑制劑再遭挫敗  CETP抑制劑可阻斷膽固醇從HDL轉(zhuǎn)移至LDL，可能具有抗動脈粥樣硬化、降低心血管病風(fēng)險作用，近10年來被寄予厚望。然而2006年，首個CETP抑制劑Torcetrapib因增加死亡被停止研發(fā)。2012年，評估Dalcetrapib用于急性冠綜合征患者的 dal-OUTCOMES研究納入15 871例近期發(fā)病的急性冠狀動脈綜合征患者，在他汀基礎(chǔ)上隨機給予Dalcetrapib 每日600 mg或安慰劑治療 。平均隨訪31個月的結(jié)果提示：Dalcetrapib組HDL-C水平較基線顯著升

7、高31%40%，但主要終點（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛或心臟停搏復(fù)蘇的復(fù)合終點）獲益并未優(yōu)于安慰劑組。由此，2012年5月7日，數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會叫停該試驗，公司止步該藥研發(fā)。針對2012年的臨床研究結(jié)果，面對升高HDL-C給臨床心血管病防治帶來的困惑，有學(xué)者提出應(yīng)轉(zhuǎn)變觀念，將“HDL-C假設(shè)”修訂為“HDL流動假設(shè)”（Nature Med. 2012，16:1344）。但現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早，相關(guān)深入研究仍在進行中，期待新型針對HDL的治療藥物或措施能在他汀治療基礎(chǔ)上進一步改善心血管病預(yù)后，減少死亡率。3再次關(guān)注他汀安全性2013年2月29日，美國食品與藥物管理

8、局（FDA）的官方網(wǎng)站上又發(fā)布有關(guān)他汀類藥物說明書需要修改的告示，包括他汀的肝酶監(jiān)測、藥物相互作用，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、血糖異常和新發(fā)糖尿病等，再次引起人們對他汀類安全性的關(guān)注。關(guān)于肝酶監(jiān)測  FDA建議，刪除原有說明中關(guān)于服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測肝酶的規(guī)定，推薦在服用他汀類藥物前進行肝酶檢測，此后只有當(dāng)臨床需要時才檢測肝酶。進行此種修改的理由是，他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損害屬罕有發(fā)生，且為不可預(yù)測性，因此，常規(guī)監(jiān)測肝酶似乎不能發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損害。另外，服用他汀的患者一般需要長期治療，肝臟生化的監(jiān)測可能會促使患者和臨床醫(yī)生僅由于肝酶升高而停服他汀，可能使患者發(fā)生心血管事件的危險性顯

9、著增加。臨床實踐中，正在服用他汀類藥物的患者，如已觀察到肝酶升高大于正常上限3倍，還是應(yīng)首先囑其暫停服他汀，并每12周重復(fù)檢測肝酶，只有當(dāng)肝酶正常后再考慮重新服用他汀或其他調(diào)脂物。由于肝酶的升高與他汀劑量相關(guān)，治療中應(yīng)根據(jù)患者的心血管風(fēng)險評估采用合適劑量的他汀，避免盲目采用超大劑量的他汀造成不必要的不良反應(yīng)。關(guān)于認知功能  FDA推薦，在他汀類藥物的說明書中應(yīng)補充有關(guān)“可能出現(xiàn)一般性、不太嚴(yán)重的、且為可逆性的認知方面的不良反應(yīng)，如記憶力減退。然而，這種推薦是建立在病例報道和一些觀察性研究基礎(chǔ)上。迄今為止，他汀對認知功能的不利影響還缺乏大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)，包括HPS、PROSPER和

10、JUPITER研究均未見對認知功能的不良影響。因此，對于接受他汀治療患者，如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可行全面神經(jīng)學(xué)評價以排除繼發(fā)性原因。關(guān)于新發(fā)糖尿病  FDA建議在服用他汀期間應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白水平。對他汀的隨機對照臨床試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加9%，但心血管獲益與糖尿病風(fēng)險為9 : 1。進一步分析顯示，強化他汀治療的糖尿病風(fēng)險增加12%，而心血管事件風(fēng)險降低16%。目前認為，他汀類藥物所致的糖尿病風(fēng)險成劑量依賴效應(yīng)。因此，中高危心血管風(fēng)險的人群他汀類的應(yīng)用方案和地位無需更改，但在低危人群需平衡風(fēng)險和獲益，不宜使用大劑量他汀。服藥期間應(yīng)注意監(jiān)測血糖，尤其是老年患者。關(guān)注與他汀類的聯(lián)合用藥  2012年更新的洛伐他汀說明書將既往避免與其合用的藥物-伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、替利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮移至為忌合用的范圍。上述藥物與他汀類合用可致血中他汀濃度升高，其中洛伐他汀濃度甚至可升高20倍，有可能引發(fā)橫紋肌溶解癥，甚至導(dǎo)致急性腎衰竭或死亡。除洛伐他汀外，還包括了其余通過CYP450 3A4代謝的他汀。因此，在同時使用通過CYP450 3A4代謝的藥物，特別是大劑量他汀時需要關(guān)注藥物的相互作用造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)?？傊?/p>