神經(jīng)生物化學和藥理學基礎1

1、1神經(jīng)生物學神經(jīng)生物學第第5章章（一）（一）2第第5 5章章神經(jīng)化學與神經(jīng)藥理學基礎神經(jīng)化學與神經(jīng)藥理學基礎 共同基礎：共同基礎：突觸和受體突觸和受體藥物作用的胞內(nèi)信息傳遞藥物作用的胞內(nèi)信息傳遞神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的作用神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的作用 -神經(jīng)化學（神經(jīng)化學（neurochemistry）神經(jīng)活動中化學物質(zhì)釋放和作用規(guī)律神經(jīng)活動中化學物質(zhì)釋放和作用規(guī)律神經(jīng)藥理學（神經(jīng)藥理學（neuropharmacology）藥物和內(nèi)源性活性物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)的作用藥物和內(nèi)源性活性物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 35.1 5.1 突觸結(jié)構(gòu)與傳遞突觸結(jié)構(gòu)與傳遞 5.1.1 概述概述突觸：突觸：一個神經(jīng)元與另一個神經(jīng)元、肌細胞、

2、腺一個神經(jīng)元與另一個神經(jīng)元、肌細胞、腺細胞以及其他效應器細胞或感受器細胞等緊密接細胞以及其他效應器細胞或感受器細胞等緊密接觸并形成特殊結(jié)構(gòu)的觸并形成特殊結(jié)構(gòu)的功能接觸部位。功能接觸部位。 4分類分類 按接觸部位按接觸部位 軸突軸突 樹突型樹突型軸突軸突 胞體型胞體型軸突軸突 軸突型軸突型 胞體胞體 胞體型胞體型樹突樹突 樹突型樹突型按結(jié)構(gòu)和機制按結(jié)構(gòu)和機制 化學性突觸化學性突觸電突觸電突觸 按照傳遞性質(zhì)按照傳遞性質(zhì) 興奮性突觸興奮性突觸抑制性突觸抑制性突觸 55.1.2 電突觸電突觸1. 縫隙連接（縫隙連接（gap junction） 細胞間惟一能細胞間惟一能直接直接進行信息和物質(zhì)交換的通道。

3、進行信息和物質(zhì)交換的通道。 由相鄰細胞膜上的兩個連接子（由相鄰細胞膜上的兩個連接子（connexon）相互錨定而成）相互錨定而成。六個連接蛋白（六個連接蛋白（connexin）排列成六角形，中央有一直徑約）排列成六角形，中央有一直徑約1.5 nm的的孔形成了連接兩細胞的孔形成了連接兩細胞的親水性孔道親水性孔道。 6 在體內(nèi)有較廣泛的分布，發(fā)育期超過發(fā)育成熟后在體內(nèi)有較廣泛的分布，發(fā)育期超過發(fā)育成熟后 神經(jīng)系統(tǒng)中主要存在于膠質(zhì)細胞之間神經(jīng)系統(tǒng)中主要存在于膠質(zhì)細胞之間 分子量低于分子量低于1 KD或直徑小于或直徑小于1.5 nm的物質(zhì)可通過縫隙連接的物質(zhì)可通過縫隙連接2. 電突觸的作用電突觸的作用

4、 功能意義：功能意義：使神經(jīng)元形成同步化活動使神經(jīng)元形成同步化活動 低等動物防御反應低等動物防御反應對腦發(fā)育和成熟對腦發(fā)育和成熟膠質(zhì)細胞互換信息膠質(zhì)細胞互換信息75.1.3 化學突觸化學突觸1. 化學突觸的解剖結(jié)構(gòu)化學突觸的解剖結(jié)構(gòu) 突觸前膜突觸前膜 7.5 nm7.5 nm，遞質(zhì)、受體遞質(zhì)、受體 突觸間隙突觸間隙 202030 nm30 nm，粘多糖、糖蛋白、，粘多糖、糖蛋白、水解酶水解酶 突觸后膜突觸后膜 受體、離子通道受體、離子通道以軸突末梢釋放特殊的化學物質(zhì)以軸突末梢釋放特殊的化學物質(zhì)來完成突觸傳遞的方式來完成突觸傳遞的方式82. 突觸前膜突觸前膜（presynaptic membra

5、ne） 突觸終扣（突觸終扣（synaptic button）致密突起（致密突起（dense projection）網(wǎng)格（網(wǎng)格（grid）突觸囊泡突觸囊泡，突觸小泡，突觸小泡（synaptic vesicle）信號整合區(qū)信號整合區(qū)特征：特征：大量突觸囊泡大量突觸囊泡93. 突觸間隙突觸間隙 (synaptic cleft) 約約 20 nm 含電子致密物質(zhì)含電子致密物質(zhì)104. 突觸后膜突觸后膜（postsynaptic membrane） 含多種特異的蛋白質(zhì)，主要是含多種特異的蛋白質(zhì)，主要是受體蛋白、通道受體蛋白、通道蛋白蛋白，還有一些能分解神經(jīng)遞質(zhì)使之失活的，還有一些能分解神經(jīng)遞質(zhì)使之失活的

6、酶類酶類。 特征：特征：顆粒和細絲顆粒和細絲115.1.4 突觸傳遞突觸傳遞synaptic transmission 突觸前神經(jīng)元：突觸前神經(jīng)元：電電信號信號化學信號化學信號突觸間隙：突觸間隙：化學化學物質(zhì)物質(zhì)突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元：化學信號突觸后神經(jīng)元：化學信號電電信號信號12過程過程Ca2+內(nèi)流進入突觸前膜內(nèi)流進入突觸前膜囊泡釋放遞質(zhì)到突觸間隙囊泡釋放遞質(zhì)到突觸間隙遞質(zhì)作用于突觸后膜受體，遞質(zhì)作用于突觸后膜受體，打開鈉通道打開鈉通道遞質(zhì)激活突觸后膜遞質(zhì)激活突觸后膜G蛋白蛋白偶聯(lián)受體偶聯(lián)受體遞質(zhì)作用于突觸前膜遞質(zhì)作用于突觸前膜受體或被突觸前膜重攝入受體或被突觸前膜重攝入遞質(zhì)被

7、膠質(zhì)細胞攝入遞質(zhì)被膠質(zhì)細胞攝入突觸囊泡的形成突觸囊泡的形成其它囊泡釋放其它囊泡釋放 1. 化學突觸的傳遞化學突觸的傳遞過程和特點過程和特點13特點特點 (1)單向傳遞單向傳遞 (2)突觸延擱（突觸延擱（0.5 ms） (3)總和總和 (4)對內(nèi)環(huán)境變化的敏感性對內(nèi)環(huán)境變化的敏感性 (5)對某些藥物敏感對某些藥物敏感 142. 突觸前膜去極化和突觸前膜去極化和Ca2的內(nèi)流的內(nèi)流 153. 突觸前遞質(zhì)釋放突觸前遞質(zhì)釋放以胞吐（以胞吐（exocytosis）的形式釋放神經(jīng)遞質(zhì)）的形式釋放神經(jīng)遞質(zhì)以胞吞（以胞吞（endocytosis）的方式進行再生）的方式進行再生 Endocytosis and e

8、xocytosis 16 神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前細胞發(fā)生沖動（動作電位）神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前細胞發(fā)生沖動（動作電位）時，鈣離子通道負責將時，鈣離子通道負責將去極化去極化轉(zhuǎn)化成神經(jīng)轉(zhuǎn)化成神經(jīng)遞質(zhì)的釋遞質(zhì)的釋放。放。 興奮興奮-分泌耦合（分泌耦合（excitation-secretion coupling）174. 量子釋放與胞吐作用量子釋放與胞吐作用量子釋放（量子釋放（quantal release） 胞吐（胞吐（exocytosis） 去極化去極化 Ca2內(nèi)流內(nèi)流泊靠泊靠 融合融合、卸貨、卸貨胞飲、再填充胞飲、再填充 量子釋放的基礎：一個囊泡，量子釋放的基礎：一個囊泡，“最小包裝最小包裝”18融合方式融

9、合方式 吻了就跑吻了就跑 （kiss-and-run）全融合全融合 195. 參與胞吐作用的相關蛋白參與胞吐作用的相關蛋白（1）突觸囊泡膜蛋白）突觸囊泡膜蛋白（2）突觸前膜蛋白質(zhì)）突觸前膜蛋白質(zhì)（3）胞液中的蛋白質(zhì)）胞液中的蛋白質(zhì)突觸蛋白突觸蛋白、突觸小泡蛋白、突觸結(jié)合、突觸小泡蛋白、突觸結(jié)合蛋白、囊泡整合蛋白家族等蛋白、囊泡整合蛋白家族等突觸融合蛋白、突觸小體相關蛋白突觸融合蛋白、突觸小體相關蛋白-25、生長相關蛋白生長相關蛋白-43等等n-Sec、 N 乙基馬來酰亞胺敏感因子、乙基馬來酰亞胺敏感因子、可溶性可溶性NSF附著蛋白附著蛋白GAP-43 (green)Synapsin206. 神

10、經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)突觸前突觸前釋放的調(diào)制釋放的調(diào)制 4種調(diào)制靶點種調(diào)制靶點 內(nèi)在過程內(nèi)在過程: 由靜息膜電位或動作電位發(fā)由靜息膜電位或動作電位發(fā)放的變化所引起放的變化所引起 2種過程種過程外部過程外部過程: 其它神經(jīng)元的突觸輸入其它神經(jīng)元的突觸輸入 改變啟閉鈣通道改變啟閉鈣通道 改變鈣通道門控改變鈣通道門控 改變改變K+或或Na+內(nèi)流內(nèi)流 作用于作用于Ca2+內(nèi)流的下游機制內(nèi)流的下游機制 217. 慢傳遞與快傳遞慢傳遞與快傳遞 快信息傳導快信息傳導 ：直接產(chǎn)生突觸后電位，：直接產(chǎn)生突觸后電位，1 mS 慢信息傳導慢信息傳導 : 產(chǎn)生一系列生化反應，以秒計產(chǎn)生一系列生化反應，以秒計 225.1.5

11、突觸整合突觸整合（synaptic integration） A typical mammalian neuron in the cortex may be in synaptic contact with 100-1000 other neurons 興奮性突觸后電位興奮性突觸后電位(EPSP) 抑制性突觸后電位抑制性突觸后電位(IPSP) 突觸整合突觸整合:神經(jīng)元將各種傳入沖動引神經(jīng)元將各種傳入沖動引起的突觸后反應進行起的突觸后反應進行空間空間和時間的總和和時間的總和，最終決定，最終決定是否輸出動作電位的過程。是否輸出動作電位的過程。23突觸整合（突觸整合（synaptic integra

12、tion）：）： 不是突觸電位簡單的代數(shù)和不是突觸電位簡單的代數(shù)和 是突觸處被激活的電導和離子流的對抗作用是突觸處被激活的電導和離子流的對抗作用 受突觸電位在神經(jīng)元樹突分支上幾何位置的影響受突觸電位在神經(jīng)元樹突分支上幾何位置的影響 是腦最基本功能活動的本質(zhì)是腦最基本功能活動的本質(zhì) 241.突觸整合的簡單形式突觸整合的簡單形式 總和總和 時間總和時間總和空間總和空間總和 2. 突觸整合的關鍵部位突觸整合的關鍵部位軸突始段（軸突始段（axon initial segment）即動作電位的觸發(fā)區(qū)即動作電位的觸發(fā)區(qū) 軸突始段軸突始段255.1.6 突觸可塑性突觸可塑性 （synaptic plasti

13、city）突觸可塑性突觸可塑性 指化學性突觸傳遞效能的改變指化學性突觸傳遞效能的改變 ，包括，包括突觸傳遞突觸傳遞增強增強和和突觸傳遞減弱突觸傳遞減弱兩方面，表現(xiàn)為突觸后膜上兩方面，表現(xiàn)為突觸后膜上電電反應反應的增強或減弱的增強或減弱。Typical LTP graph, obtained from the CA1 region of the hippocampus 根據(jù)電反應持續(xù)時間：根據(jù)電反應持續(xù)時間： 短時程突觸可塑性短時程突觸可塑性 長時程突觸可塑性長時程突觸可塑性26突觸可塑性突觸可塑性 （廣義）（廣義）突觸傳遞可塑性突觸傳遞可塑性 突觸發(fā)育可塑性突觸發(fā)育可塑性 突觸形態(tài)的可塑性突觸

14、形態(tài)的可塑性 271. 短時程突觸可塑性短時程突觸可塑性 突觸前神經(jīng)末梢受到一連串有效電刺激后，突觸前神經(jīng)末梢受到一連串有效電刺激后，在短時間內(nèi)（數(shù)十毫秒到數(shù)十分鐘）突觸前或突在短時間內(nèi)（數(shù)十毫秒到數(shù)十分鐘）突觸前或突觸后反應的增強或減弱。觸后反應的增強或減弱。 三三種種形形式式 突觸易化（突觸易化（synaptic facilitation）強直后增強（強直后增強（posttetanic potentiation, PTP）突觸抑制（突觸抑制（synaptic depression） 282. 長時程突觸可塑性長時程突觸可塑性 可以持續(xù)數(shù)小時乃至數(shù)周的突觸活動的增強可以持續(xù)數(shù)小時乃至數(shù)周的突

15、觸活動的增強與抑制現(xiàn)象，分別被稱為與抑制現(xiàn)象，分別被稱為LTP和和LTD 。LTP(long term potentiation)：突觸前末梢受到強：突觸前末梢受到強直刺激后，突觸后神經(jīng)元出現(xiàn)的一種突觸后電位持直刺激后，突觸后神經(jīng)元出現(xiàn)的一種突觸后電位持續(xù)性增強的現(xiàn)象。續(xù)性增強的現(xiàn)象。29 long-term synaptic potentiation30LTD（long term depression ）突觸傳遞效應持續(xù)性突觸傳遞效應持續(xù)性下降的一種現(xiàn)象，下降的一種現(xiàn)象，小小腦皮層腦皮層是產(chǎn)生是產(chǎn)生LTD的的重要部位之一。重要部位之一。 Sti: PFRec: PC-EPSPSti: PF

16、and CF (14Hz) + PFRec: PC-EPSP PCCFPF315.2 5.2 神經(jīng)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導神經(jīng)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導指神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子或細胞因子指神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子或細胞因子等細胞間信號轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)生物化學信號并產(chǎn)生后續(xù)神經(jīng)細胞等細胞間信號轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)生物化學信號并產(chǎn)生后續(xù)神經(jīng)細胞功能改變的過程。功能改變的過程。 受體（受體（receptor）: 存在于細胞膜或細胞內(nèi)的生物大分子（糖存在于細胞膜或細胞內(nèi)的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白），能夠特異性地識別和結(jié)合有生物活性的化學蛋白或脂蛋白），能夠特異性地識別和結(jié)合有生物活性的化學信號物質(zhì)，啟動一系

17、列信號轉(zhuǎn)導，產(chǎn)生相應的生物效應。信號物質(zhì)，啟動一系列信號轉(zhuǎn)導，產(chǎn)生相應的生物效應。 32受體的分類、命名及分子結(jié)構(gòu)受體的分類、命名及分子結(jié)構(gòu) 細細胞膜胞膜受體受體環(huán)狀受體環(huán)狀受體七次跨膜七次跨膜螺旋受體螺旋受體 一次跨膜螺旋受體一次跨膜螺旋受體 細細胞內(nèi)胞內(nèi)受體受體 受體的基本特征受體的基本特征 1）飽和性）飽和性 2）特異性）特異性 3）可逆性）可逆性 4）親和性）親和性 5）區(qū)域分布性）區(qū)域分布性 331）環(huán)狀受體）環(huán)狀受體, 配體門控離子通道配體門控離子通道（ligand-gated ion channel） 特征特征 由由45個跨膜亞單位聚集，構(gòu)成個跨膜亞單位聚集，構(gòu)成中央水相孔洞中央

18、水相孔洞每個亞單位一般具有每個亞單位一般具有24個由疏個由疏水氨基酸組成的跨膜水氨基酸組成的跨膜螺旋區(qū)段螺旋區(qū)段每個亞單位都有一個較大的細胞每個亞單位都有一個較大的細胞外外N端，上面有特異性配體結(jié)合的部端，上面有特異性配體結(jié)合的部位。位。 342）七次跨膜）七次跨膜螺旋受體螺旋受體, 2）七次跨膜）七次跨膜螺旋受體螺旋受體G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor）蛇型受體（蛇型受體（serpentine receptor） 七次跨膜七次跨膜螺旋受體結(jié)構(gòu)螺旋受體結(jié)構(gòu) 一條肽鏈，一條肽鏈，7次跨膜；次跨膜；N端在膜外，糖修飾端在膜外，糖修飾, 親水性親水性

19、氨基酸組成氨基酸組成跨膜部分為跨膜部分為 螺旋結(jié)構(gòu)，螺旋結(jié)構(gòu)，疏水疏水 C端在胞內(nèi)，為與效應端在胞內(nèi)，為與效應器偶聯(lián)的部位或本身的效器偶聯(lián)的部位或本身的效應部位應部位特征特征35G蛋白蛋白: 能結(jié)合并水解三磷酸鳥苷，且其功能也受能結(jié)合并水解三磷酸鳥苷，且其功能也受GTP-GDP轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)受體和各種效應器受體和各種效應器（酶、通道）之間（酶、通道）之間的通過的通過G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)363）一次跨膜螺旋受體）一次跨膜螺旋受體催化型受體（催化型受體（catalytic receptor）酶偶聯(lián)受體（酶偶聯(lián)受體（enzyme coupled receptor） 一次跨膜螺旋受體結(jié)構(gòu)一次跨膜螺

20、旋受體結(jié)構(gòu) 全部為糖蛋白且只有一個跨膜螺全部為糖蛋白且只有一個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)旋結(jié)構(gòu) 配體與受體結(jié)合后改變酶的活性配體與受體結(jié)合后改變酶的活性由由4部分組成：部分組成： 識別部位、跨膜結(jié)構(gòu)識別部位、跨膜結(jié)構(gòu) 催化部位、調(diào)節(jié)部位催化部位、調(diào)節(jié)部位37細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體多為反式作用因子（多為反式作用因子（trans-acting factor） 特征特征 通常為通常為4001000個氨基酸殘基個氨基酸殘基 四個區(qū)域：四個區(qū)域： 高度可變區(qū)，含高度可變區(qū)，含25603個氨基酸殘基，具轉(zhuǎn)錄激活作用個氨基酸殘基，具轉(zhuǎn)錄激活作用 DNA結(jié)合區(qū)，有結(jié)合區(qū)，有6668個氨基酸殘基，富含半胱氨酸并有個氨基酸殘基，

21、富含半胱氨酸并有鋅指結(jié)構(gòu)鋅指結(jié)構(gòu) 激素結(jié)合區(qū)，由激素結(jié)合區(qū)，由220250個氨基酸殘基個氨基酸殘基 鉸鏈區(qū)，短序列鉸鏈區(qū)，短序列38受體活性調(diào)節(jié)受體活性調(diào)節(jié) 受體下調(diào)：受體下調(diào)：數(shù)目減少和數(shù)目減少和/或結(jié)合力降低與失敏或結(jié)合力降低與失敏 受體上調(diào)：受體上調(diào)：數(shù)目增多和數(shù)目增多和/或?qū)ε潴w的結(jié)合力增加或?qū)ε潴w的結(jié)合力增加 常見機制常見機制 磷酸化和脫磷酸化作用磷酸化和脫磷酸化作用 G蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié) 酶促水解作用酶促水解作用 39神經(jīng)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導方式神經(jīng)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導方式直接激活離直接激活離子通道受體子通道受體激活激活G蛋白蛋白偶聯(lián)受體偶聯(lián)受體激活酪氨酸激活酪氨酸激酶激酶作用于神經(jīng)作用于神經(jīng)元

22、胞質(zhì)或核內(nèi)元胞質(zhì)或核內(nèi)受體受體 405.2.3 G蛋白與跨膜信號轉(zhuǎn)導蛋白與跨膜信號轉(zhuǎn)導G蛋白蛋白: 能結(jié)合并水解能結(jié)合并水解三磷酸鳥苷三磷酸鳥苷，且其功能也受，且其功能也受GTP-GDP轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)411. G蛋白的特點及分類蛋白的特點及分類特點特點 都是膜蛋白（不跨膜）都是膜蛋白（不跨膜） 都由三個不同的亞單位組成，都由三個不同的亞單位組成， 亞單亞單位通常組成緊密的二聚體，共同發(fā)揮作位通常組成緊密的二聚體，共同發(fā)揮作用。用。 亞亞: 3946kDa，有特異的有特異的GTP結(jié)合結(jié)合位點，有位點，有GTP酶活性酶活性，不同，不同G蛋白的結(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)上的差別主要表現(xiàn)在構(gòu)上的差別主要表現(xiàn)在

23、 亞單位。亞單位。42（1）當外環(huán)境中不存在受體的激動劑時，）當外環(huán)境中不存在受體的激動劑時，G蛋白的三個亞單位呈聚合狀蛋白的三個亞單位呈聚合狀態(tài)，態(tài)，亞單位與亞單位與GDP結(jié)合結(jié)合,形成形成G蛋白蛋白GDP復合體。（復合體。（2）當外環(huán)境中存）當外環(huán)境中存在受體的激動劑時，受體與之結(jié)合，同時釋放在受體的激動劑時，受體與之結(jié)合，同時釋放GDP,形成配體受體形成配體受體G蛋蛋白復合體。（白復合體。（3）在鎂離子存在的條件下，）在鎂離子存在的條件下，GDP為為GTP所取代，使整個復所取代，使整個復合體解離為三部分合體解離為三部分;即受體，即受體， 復合體及被激活的復合體及被激活的亞單位與亞單位與G

24、TP復合體。復合體。激活的激活的亞單位與亞單位與GTP復合體可激活效應器，例如腺苷酸環(huán)化酶。由于激復合體可激活效應器，例如腺苷酸環(huán)化酶。由于激活的活的亞單位本身具有亞單位本身具有GTP酶活性，因而酶活性，因而GTP被水解為被水解為GDP,后者再和后者再和亞亞單位形成單位形成G蛋白三聚體，完成蛋白三聚體，完成G蛋白的循環(huán)。蛋白的循環(huán)。2.G蛋白的作用機制蛋白的作用機制43443. G蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 直接調(diào)節(jié)的直接調(diào)節(jié)的離子通道離子通道：鉀通道、鈣通道及內(nèi)向整流鉀通道：鉀通道、鈣通道及內(nèi)向整流鉀通道激活細胞內(nèi)的酶而產(chǎn)生激活細胞內(nèi)的酶而產(chǎn)生第二信使第二信使再影響離子

25、通道或其他再影響離子通道或其他 啟動慢，持續(xù)時間長啟動慢，持續(xù)時間長455.2.4 第二信使介導的信號轉(zhuǎn)導途徑第二信使介導的信號轉(zhuǎn)導途徑 通常以細胞膜為界，將胞外信號分子（神經(jīng)遞質(zhì)和通常以細胞膜為界，將胞外信號分子（神經(jīng)遞質(zhì)和激素等）第一信使，而膜內(nèi)的小分子化合物被稱為第二激素等）第一信使，而膜內(nèi)的小分子化合物被稱為第二信使（胞內(nèi)信使）。信使（胞內(nèi)信使）。1 第一信使：激素、遞質(zhì)等第一信使：激素、遞質(zhì)等2 效應器酶：腺苷酸環(huán)化酶、磷酯酶效應器酶：腺苷酸環(huán)化酶、磷酯酶C等等3 第二信使：環(huán)腺苷酸（第二信使：環(huán)腺苷酸（cAMP）,環(huán)鳥苷酸（環(huán)鳥苷酸（cGMP）, Ca2,一氧化氮（一氧化氮（NO）

26、, IP3,前列腺素前列腺素 等等 461.腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶/cAMP-依賴性蛋白激酶系統(tǒng)依賴性蛋白激酶系統(tǒng) 該系統(tǒng)含有質(zhì)該系統(tǒng)含有質(zhì)膜中的三種組分：膜中的三種組分：受體，受體，G蛋白蛋白, AC 胞外信號通過胞外信號通過控制控制AC來控制來控制cAMP濃度濃度47激活激活cAMP依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶A調(diào)節(jié)亞基，催化亞基調(diào)節(jié)亞基，催化亞基48CREB反應元件蛋白反應元件蛋白絲氨酸殘基磷酸化絲氨酸殘基磷酸化49神經(jīng)遞質(zhì)通過神經(jīng)遞質(zhì)通過G蛋白偶聯(lián)受體介導的蛋白偶聯(lián)受體介導的AC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導途徑信號轉(zhuǎn)導途徑 腎上腺素（腎上腺素（ 型）、促腎型）、促腎上腺皮質(zhì)激素等刺激上

27、腺皮質(zhì)激素等刺激AC, 激活激活cAMP阿片肽、腎上腺素（阿片肽、腎上腺素（型）型）等抑制等抑制AC,降低降低cAMP502. 鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶/cGMP-依賴性蛋白激酶系統(tǒng)依賴性蛋白激酶系統(tǒng) 鳥苷酸環(huán)化酶（鳥苷酸環(huán)化酶（GC)催化催化GTP生成生成cGMP,激活激活cGMP依賴的蛋白激酶（依賴的蛋白激酶（PKG）。）。 cGMP與與GC一起構(gòu)成細胞信一起構(gòu)成細胞信息傳遞中另一重要的第二信使系統(tǒng)。息傳遞中另一重要的第二信使系統(tǒng)。 雖然在細胞內(nèi)雖然在細胞內(nèi)cGMP的水平比的水平比cAMP低很多，但在某低很多，但在某些可興奮組織中起著某種特異的調(diào)節(jié)作用。如脊椎動物視些可興奮組織中起著某種特

28、異的調(diào)節(jié)作用。如脊椎動物視網(wǎng)膜光電轉(zhuǎn)換機制，小腦浦肯野細胞內(nèi)第二信使，還可以網(wǎng)膜光電轉(zhuǎn)換機制，小腦浦肯野細胞內(nèi)第二信使，還可以調(diào)節(jié)平滑肌的肌張力。調(diào)節(jié)平滑肌的肌張力。51 胞外信號分子與細胞表面胞外信號分子與細胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-），使質(zhì)膜上），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷二磷酸磷脂酰肌醇（脂酰肌醇（PIP2）水解成）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）和）和二?；视停ǘ；视停―G）兩個第二信使，胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)）兩個第二信使，胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號，這一信號系統(tǒng)又稱為信號，這一信號系統(tǒng)又稱為“雙信使

29、系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”。3. 膜磷脂代謝產(chǎn)物介導的不同的第二信使系統(tǒng)膜磷脂代謝產(chǎn)物介導的不同的第二信使系統(tǒng)52IP3-Ca2信號傳遞途徑信號傳遞途徑 IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。53DG-PKC信號傳遞途徑信號傳遞途徑 DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（PKC）。）。PKC以非活性形以非活性形式分布于細胞溶質(zhì)中，當細式分布于細胞溶質(zhì)中，當細胞接受刺激，產(chǎn)生胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使，使Ca

30、2+濃度升高，濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活活化，化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。蘇氨酸殘基磷酸化。 另一種另一種DG生成途徑，即由磷生成途徑，即由磷脂酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽脂酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生的堿斷裂產(chǎn)生的DG，用來維持，用來維持PKC的長期效應。的長期效應。54膜磷脂代謝產(chǎn)物介導的不同的第二信使系統(tǒng)膜磷脂代謝產(chǎn)物介導的不同的第二信使系統(tǒng)554. 胞內(nèi)鈣信號途徑胞內(nèi)鈣信號途徑 神經(jīng)細胞的功能大都與神經(jīng)細胞的功能大都與Ca2密切相關密切相關 胞漿內(nèi)游離胞漿內(nèi)游離Ca2濃度在濃度在0.011 mol/L，大多

31、數(shù)神經(jīng)元為，大多數(shù)神經(jīng)元為100 nmol/L 細胞外液中細胞外液中Ca2濃度約濃度約2.5 mmol/L 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca 2主要反應：主要反應： 激活鈣調(diào)蛋白（激活鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM） ，PKC56（1）引起神經(jīng)元）引起神經(jīng)元Ca2+升高的主要方式升高的主要方式 Ca 2內(nèi)流內(nèi)流 胞漿內(nèi)的鈣庫：胞漿內(nèi)的鈣庫：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核等 鈣通道鈣通道 電壓敏感性鈣通道：電壓敏感性鈣通道：（VSCCs）配體門控性鈣通道：配體門控性鈣通道：（LGCCs）L-型、型、N-型、型、P/Q-型、型、T-型型 NMDAR、nAChR 、5-HTR3、AMPAR、KAR （2）神經(jīng)元）神經(jīng)元

32、Ca2+外排外排 Ca2-ATP酶，即酶，即 Ca2泵泵 Na/Ca2交換體交換體57電壓敏感性電壓敏感性Ca2通道通道（1）引起神經(jīng)元）引起神經(jīng)元Ca2+升高的主要方式升高的主要方式58配體門控性配體門控性Ca2通道通道59（二）神經(jīng)元（二）神經(jīng)元Ca2外排外排Na2+/Ca2+交換體交換體 Ca2+-ATPase605.2.5 胞內(nèi)其它信號轉(zhuǎn)導途徑胞內(nèi)其它信號轉(zhuǎn)導途徑 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）在細胞的生長、增殖、分化等過程中發(fā)揮重）在細胞的生長、增殖、分化等過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。要的調(diào)節(jié)作用。細胞質(zhì)膜上的受體型細胞質(zhì)膜上的

33、受體型TPK，催化型受體，催化型受體胞漿中的非受體型胞漿中的非受體型TPK ，酶偶聯(lián)受體，酶偶聯(lián)受體 611. 酪氨酸激酶受體的信號轉(zhuǎn)導途徑酪氨酸激酶受體的信號轉(zhuǎn)導途徑 本身既是受體又具有酪氨酸激酶的活性本身既是受體又具有酪氨酸激酶的活性 對蛋白的磷酸化作用只限于酪氨酸殘基對蛋白的磷酸化作用只限于酪氨酸殘基 其活性不受細胞內(nèi)第二信使分子的調(diào)節(jié)其活性不受細胞內(nèi)第二信使分子的調(diào)節(jié) 酶的活性部分即為位于細胞內(nèi)的一個催化結(jié)構(gòu)域，酶的活性部分即為位于細胞內(nèi)的一個催化結(jié)構(gòu)域，是某些生長因子膜受體的一部分。是某些生長因子膜受體的一部分。 受體酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosin

34、e protein kinase, RTPK）62 受體型受體型TPK-RasTPK-Ras-MAPK-MAPK途徑途徑 催化型受體與配體催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子化并磷酸化中介分子Grb2Grb2和和SOSSOS，使其活，使其活化，進而激活化，進而激活RasRas蛋白，蛋白，開啟為多種生長因子信開啟為多種生長因子信息傳遞過程所共有的息傳遞過程所共有的RasRas通路通路。632. 酪氨酸激酶偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導途徑酪氨酸激酶偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導途徑 受體本身不具有酶催化活性，胞內(nèi)部分含非受體本身不具有酶催化活性，胞內(nèi)部分含非受體酪氨酸蛋白激酶的結(jié)合

35、位點受體酪氨酸蛋白激酶的結(jié)合位點 受體為多亞基的復合物受體為多亞基的復合物 有兩個家族：有兩個家族：JAK PKT家族家族 Src PKT家族家族64JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導途徑信號轉(zhuǎn)導途徑1、 配體與受體結(jié)合導配體與受體結(jié)合導致受體二聚化致受體二聚化2、 二聚化受體激活二聚化受體激活JAK3、 JAK將將STAT磷酸化磷酸化4、 STAT形成二聚體，形成二聚體，暴露出入核信號暴露出入核信號5、 STAT進入核內(nèi)，調(diào)進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達。節(jié)基因表達。655.2.6 信息傳導通路中的蛋白質(zhì)磷酸化信息傳導通路中的蛋白質(zhì)磷酸化磷酸化與脫磷酸化是生磷酸化與脫磷酸化是生物體物體最基本和最重要最基本和最

36、重要的的調(diào)節(jié)反應，依靠調(diào)節(jié)反應，依靠蛋白激蛋白激酶酶和和蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶完成。完成。磷酸化和脫磷酸化能夠磷酸化和脫磷酸化能夠以很以很快快的速度進行的速度進行信號轉(zhuǎn)導信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應級聯(lián)反應的終的終末幾乎都是蛋白質(zhì)的磷末幾乎都是蛋白質(zhì)的磷酸化酸化概念和意義概念和意義大量負電荷大量負電荷661. 神經(jīng)系統(tǒng)主要的第二信使依賴性神經(jīng)系統(tǒng)主要的第二信使依賴性蛋白激酶蛋白激酶（1）PKA 腦內(nèi)的蛋白激酶腦內(nèi)的蛋白激酶主要是主要是PKA 四聚體（四聚體（C2R2）組成的別構(gòu)酶組成的別構(gòu)酶67（2）PKG 神經(jīng)系統(tǒng)另一主要類型的蛋白激酶神經(jīng)系統(tǒng)另一主要類型的蛋白激酶 PKG與與PKA同源同源 cGMP與與

37、PKG的調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合的調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合 68（3）Ca2依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶CaMPK：被：被Ca2+結(jié)合鈣調(diào)蛋白所活化結(jié)合鈣調(diào)蛋白所活化 PKC ：在：在Ca2+結(jié)合結(jié)合DG或其它脂類所活化或其它脂類所活化 分分類類在神經(jīng)系統(tǒng)均存在在神經(jīng)系統(tǒng)均存在 CaM-kinasePKC691) CaMPKThe activation of CaM-kinase II. Ca2+CaMCa2+ -CaMCaM-PKIICaM-PKIIMAP2酪氨酸羥化梅酪氨酸羥化梅色氨酸羥化酶色氨酸羥化酶管蛋白管蛋白突觸蛋白突觸蛋白702）PKC712. 受磷酸化調(diào)控的神經(jīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)受磷酸化調(diào)控的神經(jīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)蛋白磷酸化蛋白磷酸化參與調(diào)控神經(jīng)元各種各樣的功能：參與調(diào)控神經(jīng)元